1、原发性肝的癌规范诊疗流行病学 居全球恶性肿瘤发病率的第5位，我国肝癌发病率位全球之首，每年原发性肝癌的新发病例约占全球的2/3，男、女分别是37.9/10万和14.2/10万。肝癌是肝硬化患者的首要死亡原因，我国每年死于肝癌的患者约11万例，其死亡率已上升为农村和城市恶性肿瘤死亡率的第1位和第2位，是全球第3位癌症死因。中国主要癌症的死亡情况肝癌位居我国恶性肿瘤死亡原因的第肝癌位居我国恶性肿瘤死亡原因的第2新发病例：发展中国家占新发病例：发展中国家占83.7%死亡病例：发展中国家占死亡病例：发展中国家占83.4%发展中国家的肝癌发病率和死亡率高Ahmedin Jemal,DVM,PhDl,et
2、 al.Global Cancer Statistice.CA CANCER J CLIN.;61:69-90中国是肝癌发病率最高的国家 年的全球癌症统计资料年的全球癌症统计资料显示显示:东亚男、女患者的肝癌发东亚男、女患者的肝癌发病率均居全球首位。病率均居全球首位。(东亚包括：中国、东亚包括：中国、韩、韩国和蒙古国和蒙古)Ahmedin Jemal,DVM,PhD1，et al.Global Cancer Statistics.CA CANCER J CLIN ;61:6990病因与发病机理 肝炎病毒感染 肝硬化 黄曲霉毒素 饮用水污染 遗传因素 细胞免疫状态紊乱 其他 一、肝炎病毒感染 在
3、我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。原发性肝癌患者中约1/3有慢性乙肝史。HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一。二、肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化者占5090，病检发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。在欧美，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。三、黄曲霉毒素 被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产
4、物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用。流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素。AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌 AFB1与HBV感染有协同作用。四、饮水污染 肝癌发病率：饮池塘水的居民饮井水的居民 改用深井水肝癌发病率下降（上海宝山县横沙乡改善了饮用水后肝癌病死率由68.23/10万下降到34.75/10万）不同类型饮水中有机氯化合物、六六六、DDT含量不同，饮水致癌剂，虽然水中这些化学物质含量甚微，但长期摄入，可以在体内蓄积，以致达到致癌阈值。池塘中生长的蓝绿藻产
5、生的藻类毒素可污染水源，与肝癌有关。五、遗传因素 在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高；肝癌的发生是遗传和环境共同作用的结果；另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生肝癌的危险性增加；肝癌与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人六、细胞免疫状态紊乱 抗感染免疫和抗肿瘤免疫的失调会导致免疫紊乱及一系列免疫病理改变。患者外周血中T细胞亚群中CD8阳性细胞比例增加，CD4阳性细胞下降。晚期肝癌组织中NK活性明显下降。肝癌患者LAK细胞活性明显低于正常对照组 七、其他 可疑的致癌物质 如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯
6、农药等。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、吸烟、硒缺乏也是重要的危险因素。糖尿病、幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一肝癌的分型 结节型：最常见，多伴肝硬化，常为多个结节，大小不一，分布广泛，有半数以上病例波及全肝。巨块型：多为单个癌结节或多个癌结节融合而成，较少肝硬化，切除机会多。弥漫型：少见，为广泛分布的小结节癌灶，肉眼下难与结节性肝硬化区分。病理分型 肝细胞型：由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90%。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。胆管细胞型：由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维
7、组织较多，血窦较少。混合型由上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞，又不完全像胆管细胞，此型更少见。肝癌的转移 血行转移：为肝癌最常见的转移途径，以肺转移最为多见还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。淋巴转移：约占全部转移的298%，以肝门淋巴结转移最常见,也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。种植转移：比较少见,一般出现在肝癌的晚期，特别是生长在肝表面的癌肿，往往破坏肝包膜。偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液;女性可发生卵巢转移,形成较大的肿块。肝癌的分期TNM分期（UICC/AJCC，年）T-原发病灶原发病灶Tx：原发肿瘤不能测定：原发
8、肿瘤不能测定T0：无原发肿瘤的证据：无原发肿瘤的证据T1：孤立肿瘤没有血管受侵：孤立肿瘤没有血管受侵T2：孤立肿瘤：孤立肿瘤,有血管受侵或多发肿瘤直有血管受侵或多发肿瘤直径径5cm T3a：多发肿瘤直径：多发肿瘤直径5cm T3b：孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或：孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或肝静肝静脉主要分支脉主要分支 T4：肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊：肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊或脏或脏器穿孔器穿孔N-区域淋巴结区域淋巴结Nx：区域内淋巴结不能测定：区域内淋巴结不能测定N0：无淋巴结转移：无淋巴结转移N1：区域淋巴结转移：区域淋巴结转移M-远处转移远处转移Mx：远处转移不能测定：远处
9、转移不能测定M0：无远处转移：无远处转移M1：有远处转移：有远处转移 TNM分期：分期：I期：期：T1N0M0II期：期：T2N0M0IIIA期：期：T3aN0M0IIIB期：期：T3bN0M0IIIC期：期：T4，N0M0IVA期：期：任何任何T，N1M0IVB期：期：任何任何T，任何，任何N，M1一般健康状态（PS）评分p通常采用通常采用ECOG评分系统评分系统0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异 1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作
10、，但不能从事较重的体力活动体力活动 2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半日间时间可以起床活动活动 3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅 4分：卧床不起，生活不能自理分：卧床不起，生活不能自理 5分：分：死亡死亡肝脏储备功能评估通常采用Child-Pugh分级和吲哚氰绿(ICG)清除试验等综合评价肝实质功能评分评分1 12 23 3总胆红素总胆红素(molmolL)L)343434-5134-515151血清白蛋白血清白蛋白(g/L)
11、(g/L)353528-3528-352828凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长1-31-3秒秒4-64-6秒秒6 6秒秒腹水腹水无无轻度轻度中等量中等量肝性脑病（级）肝性脑病（级）无无1-21-23-43-4注：按积分法，注：按积分法，5-6分为分为A级，级，7-9分分B级，级，10-15分分C级级肝功能肝功能Child-Pugh分级分级*ICG清除试验清除试验主要是反映肝细胞摄取能力及肝血流量主要是反映肝细胞摄取能力及肝血流量*ICG-R15 的正常值的正常值12%，或通过清除曲线可测定肝血流量，或通过清除曲线可测定肝血流量p除上述两种肝脏储备功能的评估方法外，除上述两种肝脏储备功能的评估方
12、法外，肝脏体积可作为反映肝脏储备肝脏体积可作为反映肝脏储备功能的一项重要指标；功能的一项重要指标；p肝脏体积能够客观反映肝脏的大小和肝实质的容量，间接反映肝脏的血肝脏体积能够客观反映肝脏的大小和肝实质的容量，间接反映肝脏的血流灌注和代谢能力，客观评估患者肝脏对手术的承受能力，有助于指导选流灌注和代谢能力，客观评估患者肝脏对手术的承受能力，有助于指导选择合适的手术方式。择合适的手术方式。p对于肿瘤直径对于肿瘤直径3cm的肝癌，可以采用的肝癌，可以采用CT和和/或或MRI扫描，计算预期切除扫描，计算预期切除后剩余肝脏的体积。标准残肝体积则是评估肝切除术患者肝脏储备功能的后剩余肝脏的体积。标准残肝体
13、积则是评估肝切除术患者肝脏储备功能的有效且简便的方法。有效且简便的方法。肝脏储备功能评估主要致病因素肝炎病毒感染食物黄曲霉毒素污染长期酗酒饮水蓝绿藻类毒素污染等 其他因素 肝脏代谢疾病 自身免疫性疾病 隐原性肝病或肝硬化筛 查血清甲胎蛋白(AFP)肝脏超声检查（US）肝癌早期诊断对有效治疗和长期生存至关重要肝癌早期诊断对有效治疗和长期生存至关重要高危人群的监测筛查高危人群的监测筛查 高危人群指40岁的男性或50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史；高危人群一般每隔6个月进行一次检查。AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，AFP持续升高是发生HCC的危险因素；近年来
14、，有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高，版AASLD指南已不再将AFP作为筛查指标；我国的HCC大多与HBV感染相关，与西方国家HCC致病因素不同。结合国内随机研究(RCT)结果和实际情况，对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。肝癌的临床表现 肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前,患者没有临床症状与体征,临床上难以发现,通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期(早期),瘤体约3 5cm,大多数患者仍无典型症状,诊断仍较困难,多为血清AFP 普查发现,平均8个月左右。一旦出现典型症状,往往已达中、晚期肝癌,病情发展迅速,共约3 6 个月。临床表现 无症状与体征，无症状与体征
15、，临床上难以发现，通常临床上难以发现，通常约约10个月个月亚临床前亚临床前期期 瘤体约瘤体约35cm 大多没有症状，大多没有症状，多为多为AFP普查发现，平均约普查发现，平均约8个月，个月，少数可出现上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等少数可出现上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等亚临床期亚临床期（早期）（早期）出现典型症状出现典型症状 病情发展病情发展迅速迅速,共约共约36个月个月中、晚期中、晚期根据病变发展过程，肝癌可分为三阶段：根据病变发展过程，肝癌可分为三阶段：症状：(1)肝区疼痛(2)食欲减退、饭后上腹饱胀、消化不良、恶心、呕吐和腹泻等(3)消瘦、乏力、全身衰弱,少数晚期患者可呈现恶液质状况
16、(4)发热 (5)肝外转移灶症状(6)晚期患者常出现黄疸、出血倾向(牙龈、鼻出血及皮下瘀斑等)、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等(7)伴癌综合征 体征：(1)肝脏肿大(2)血管杂音(3)黄疸(4)门静脉高压征象 辅助检查：血生化检查：ALT、AST、AKP、LDH、TBil、ALB、乙型/丙型肝炎病毒标志物 肿瘤标志物检查：AFP 其他可用于肝癌辅助诊断的标志物（GGT、AFU、铁蛋白、CEA、CA19-9）腹部超声（US）CTMRIDSA肝癌的诊断 病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和(或)细胞学检查诊断为肝癌,此为金标准。但是在进行病理学
17、诊断时仍然必须重视与临床证据相结合,全面了解患者的HBV/HCV 感染情况、血清AFP 和其他肿瘤标志物的检测结果以及肝占位的影像学特征等情况。(1)具有肝硬化以及HBV 和/或HCV 感染(HBV和/或HCV 抗原阳性)的证据;肿瘤免疫治疗是 年十大科技突破全身性药物治疗、细胞免疫治疗嗜酒、吸烟、硒缺乏也是重要的危险因素。肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分 02分肿瘤远处广泛转移，估计生存期3个月者肝癌的诊断标准临床诊断标准在实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准HCC临床诊临床诊断断慢性肝慢性肝病背景病背景影像学影像学检查结检查结果果AFP水水平平 在同时满足以下条件
18、中的(1)+(2)a 两项或者(1)+(2)b+(3)三项时,可以确立临床诊断。(1)具有肝硬化以及HBV 和/或HCV 感染(HBV和/或HCV 抗原阳性)的证据;(2)典型的肝癌影像学特征:同期多排CT 扫描和(或)动态对比增强MRI 检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化,而静脉期或延迟期快速洗脱。a:如果肝脏占位直径=2cm,CT 和MRI 两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,即可诊断;b:如果肝脏占位直径为1 2cm,则需要CT 和MRI 两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征,方可诊断,以加强诊断的特异性。(3)血清AFP=400 g/L 持续1 个月
19、或=200g/L持续2 个月,并能排除其他原因引起的AFP升高,包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。原发性肝癌诊疗规范 年版慢性肝病和慢性肝病和/或肝硬化患者或肝硬化患者(AFP+US）/6m直径直径1cm每每3个月，复查个月，复查US等等 保持不变保持不变病灶增大病灶增大/影像影像学改变学改变进入其他按病灶进入其他按病灶大小诊断的流程大小诊断的流程必要时肝穿刺活检必要时肝穿刺活检动态增强影像学检查动态增强影像学检查(多排多排CT/MRI扫描扫描)肝穿刺活检和肝穿刺活检和/或或DSA检查检查影像学随访影像学随访发现结节发现结节无结节无结节AFP(+)AFP(-）动态增强动态
20、增强CT或或MR平扫平扫+动态增强动态增强2cm和和1种检查具有典型种检查具有典型表现表现1-2cm和和2种检查均无典型表现种检查均无典型表现AFP(-)AFP(+)明确诊断明确诊断不能明确不能明确排除肝癌排除肝癌诊断诊断HCC,进入治疗流程进入治疗流程典型表现典型表现无典型表现无典型表现(AFP+US）/6个月个月进入流程进入流程有结节有结节无结节无结节AFP+影像学随访影像学随访/2-3个月个月按病灶大小进入随访或其按病灶大小进入随访或其他诊断流程他诊断流程肝癌诊断流程图肝癌的治疗 手术治疗 局部治疗 放射治疗 化学抗肿瘤药物治疗 免疫细胞治疗 中药治疗 综合治疗HCC治疗现状p仅约仅约2
21、0%的患者在诊断时可以采取根治性治疗（手术切除、肝移植、局部消融）的患者在诊断时可以采取根治性治疗（手术切除、肝移植、局部消融）p肝动脉化疗栓塞治疗肝动脉化疗栓塞治疗HCC也有局限性也有局限性p我国我国HCC患者发现时多为中晚期，且多有慢性肝病背景。单一治疗难以解决全患者发现时多为中晚期，且多有慢性肝病背景。单一治疗难以解决全部问题，有必要采取多学科综合治疗，包括系统性药物治疗部问题，有必要采取多学科综合治疗，包括系统性药物治疗p近年来的研究显示局部治疗与系统治疗的结合使用可以提高近年来的研究显示局部治疗与系统治疗的结合使用可以提高HCC的疗效，也是的疗效，也是目前研究的热点目前研究的热点概
22、述HCC治疗棘手的重要原因：同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗肝癌肝癌数据来源于 -年中国肝癌特征和治疗现状调研结果有肝脏疾病有肝脏疾病78%无肝脏疾病无肝脏疾病22%手术治疗：肝切除术、肝移植术 局部治疗：肝动脉化疗栓塞术(TACE)、经皮无水酒精瘤内注射疗法（PEI）、射频消融术（RFA）、微波固化治疗、氩氦刀；分子靶向药物治疗分子靶向药物作用靶点Sorafenib（索拉非尼）VEGFR2,VEGFR
23、3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,and rafSunitinib（舒尼替尼）VEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,and retErlotinib（厄洛替尼）EGFRGefitinib（吉非替尼）EGFRBrivanib（布立尼布）VEGFR1 to VEGFR3,FGFR1 to FGFR3Lapatinib（拉帕替尼）EGFR,HER-2/neuBevacizumab（贝伐单抗）VEGFCetuximab（西妥昔单抗）EGFR 各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节，达到抗肿瘤 索拉非尼（商品名：多吉美）同时抗肝癌细胞增殖和肿瘤血管生成，是目前唯一一个获
24、得批准用于肝癌系统性治疗的药物。分子靶向治疗索拉非尼治疗HCC的作用机制 索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:p抑制VEGFR和PDGFR 阻断肿瘤血管生成p阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用系统化疗亚砷酸注射液亚砷酸注射液p 三氧化二砷（三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分p 2004年年,国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用p
25、 亚砷酸注射液已经获得亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物 肝动脉介入治疗的适应证p主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍，包括：巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例70%多发结节型肝癌门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成手术失败或术后复发者肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分 02分肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血肝动脉介入治
26、疗的适应证（2）p肿瘤切除术前应用，可缩小肿瘤，有利于二期切除，同时明确病灶数目p小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者p控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘p肝癌切除术后，预防复发肝动脉介入治疗的禁忌证p肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）p凝血功能严重减退，且无法纠正p门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少p合并活动性感染且不能同时治疗者p肿瘤远处广泛转移，估计生存期3个月者p恶液质或多器官功能衰竭者p肿瘤占全肝比例70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞p白细胞3.0109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同）
27、，血小板饮井水的居民 改用深井水肝癌发病率下降（上海宝山县横沙乡改善了饮用水后肝癌病死率由68.23/10万下降到34.75/10万）不同类型饮水中有机氯化合物、六六六、DDT含量不同，饮水致癌剂，虽然水中这些化学物质含量甚微，但长期摄入，可以在体内蓄积，以致达到致癌阈值。池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，与肝癌有关。肝癌的诊断 病理学诊断标准：肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本,经病理组织学和(或)细胞学检查诊断为肝癌,此为金标准。但是在进行病理学诊断时仍然必须重视与临床证据相结合,全面了解患者的HBV/HCV 感染情况、血清AFP 和其他肿瘤标志物的检测结果以及肝占
28、位的影像学特征等情况。肿瘤免疫治疗是 年十大科技突破Sciences Top 10 Breakthroughs of Top1:Immunotherapy for Cancer:1)CTLA-4 2)PDL-1 3)Cell therapy:CART-CD19adoptive cell therapy(ACT)肿瘤免疫细胞治疗史 LAK,TIL-第一代细胞治疗(80-90):仅有效应细胞 DC,CIK-第二代细胞治疗(2000-):肿瘤抗原提呈+效应细胞 DC/Complex T cell第三代肝癌细胞治疗(-)高效DC+复合T细胞(CTL,NKT,T cells)+NK cell Engin
29、eered T cells第四代细胞治疗(-):artificial T cells肝癌肝癌免疫细胞治疗现状免疫细胞治疗现状 机体针对自体肿瘤存在免疫耐受，常规细胞治疗无法突破；无肿瘤特异性抗原（TSA）；所使用的肿瘤相关抗原（TAAs）特异性低、抗原种类少、特异抗原摄取提呈能力弱；免疫效应细胞特异性不足、杀伤活力低。中医药治疗p中医药有助于中医药有助于减少放、化疗的毒性减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量改善癌症相关症状和生活质量，可能延，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段重要辅助手段p我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验积累了许多经验,具有一定的疗效具有一定的疗效p但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持持中药治疗 中医认为肝癌的病因及病机为外受寒邪、损伤脾胃、肝气郁滞、气滞血瘀、结而成积（“淤、毒、虚”的集中反映）。中医治疗应以清热解毒和活血化瘀为主，同时配合益气健脾和疏肝理气。
