1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。定义临床分型临床表现相关危险因素发生机制诊断处理发生率目录本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题轻者 表现为一过性转氨酶升高重者 可致肝衰竭甚至危及生命概述
2、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。临床表现可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎生化学指标ALT2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN一、抗结核药所致DILI的定义本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不
3、当之处，请联系网站或本人删除。各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有关研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关二、抗结核药所致DILI的发生率本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。印度的抗结核药所致DILI发生率较高（8%10%）西方国家较低美国1%，英国为4%巴塞罗那为3.3%土耳其为0.8%18%二、抗结核药所致DILI的发生率本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。我国曾进行一项以人群为基础的前瞻性研究
4、观察4304例在现代结核病控制策略下治疗的肺结核患者，其中106例发生抗结核药所致DILI，累积发生率为2.55%，采用标准人群的年龄和性别矫正后，发生率分别为2.58%和2.42%。二、抗结核药所致DILI的发生率本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DILI 发生率二、抗结核药所致DILI的发生率本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DILI 发生率氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI的频率较低二、抗结核药所致DILI的发生率本文档
5、所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DILI 发生率氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道二、抗结核药所致DILI的发生率本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。明确危险因素可以预防和早期发现DILI世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同三、抗结核药所致DILI的相关危险因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一，可能与营养不良、药物代谢功能减退
6、有关大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高24倍三、抗结核药所致DILI的相关危险因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这类患者也是结核病易感人群。国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，HBV感染相关严重肝病的发病率也较高，这也可能是发生DILI最重要的危险因素。核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素，这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍三、抗结核药所致DILI的相关危险因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请
7、勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三、抗结核药所致DILI的相关危险因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。营养不良或低蛋白血症易导致DILIHIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%27%，黄疸发生率为0%7%三、抗结核药所致DILI的相关危险因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI 基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-
8、转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关三、抗结核药所致DILI的相关危险因素本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制直接毒性特异质性药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI特异质性肝损伤，即不可预见性DILI四、抗结核药所致DILI的发生机制本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。特异质性直接毒性01040302剂量依赖性，个体发生率高，以急性损伤为主DILI的主
9、要机制，属于超敏反应，大多无剂量依赖性,个体发生率较低，可致肝细胞损伤和（或）胆汁淤积肝动脉远端区域的代谢最丰富，抗氧化和解毒能力最弱所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域，形成带状肝细胞坏死肝实质内细胞坏死常均匀分布于各肝小叶，而非带状区域性分布四、抗结核药所致DILI的发生机制本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。OHROOROSONOO-NO由于是超敏反应药物或代谢产物可以是自由基，通过脂质过氧化的过程直接损害肝脏 与体内蛋白质共价结合形成全抗原（药物或代谢产物为半抗原）激发抗体依赖的细胞毒性反应和T细胞超敏反应特异质性D
10、ILI主要机制属于超敏反应四、抗结核药所致DILI的发生机制本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。先天性免疫捕捉消灭细菌、病毒、癌细胞获得性免疫病菌入侵后，产生对应抗体自然杀手细胞巨噬细胞T细胞B细胞 获得性特异质反 应常与药物生物 转化通路有关，伴有 肝毒性代谢产物的合成增加及解毒过程减缓产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性，也可以为获得性四、抗结核药所致DILI的发生机制本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DILI可分为急性和慢性，其中抗结核药所致DILI中绝大多数为急性
11、。根据用药后血清酶升高的特点，可将急性DILI分为3种类型010302五、抗结核药所致DILI的临床分型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。010302 该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高 患者主要表现为ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高 临床诊断标准为：血清ALT2倍ULN且ALP正常或ALT/ALP比值升高5 临床表现不典型，可伴有过敏症状。如合并胆红素升高，则预后不佳（病死率超过10%）或需要肝移植五、抗结核药所致DILI的临床分型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或
12、本人删除。010302 该类型的预后相对较好，很少发生肝硬化 患者主要表现为血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显 临床诊断标准：血清ALP2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP比值升高2五、抗结核药所致DILI的临床分型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。010302 患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高且ALT2倍ULNALT/ALP升高倍数比值为2503五、抗结核药所致DILI的临床分型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人
13、删除。ALT/ULN轻度23抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝酶增高，也可以有肝炎样表现甚至肝衰竭多发生在用药后1周至3个月内，分别在12周和2个月左右出现高峰期，其表现形式有以下几种加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无患者在接触某
14、些抗结核药物后触发了肝适应性应答反应，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应一过性转氨酶升高肝脏生化指标轻度异常ALT为23倍无临床症状六、抗结核药所致DILI的临床表现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无可有胆红素增高ALT增高2倍以上表现为皮肤巩膜黄染尿色加深等可出现肝区压痛肝脏增大等体征如有胆红素增高患者的肝细胞损伤进一步加重，并出现急性肝炎的临床表现，
15、轻者表现为上腹部不适、恶心和厌食等消化道症状，重者除消化道症状外还伴有全身症状，如发热、乏力等六、抗结核药所致DILI的临床表现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无血清ALT轻度增高结合胆红素明显增高轻者主要有腹胀、食欲不振和恶心等症状，重者的临床表现和实验室检查与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似主要有发热、黄疸、上腹部疼痛、皮肤瘙痒、尿色深黄，甚至出现脂肪泻。可出现右上腹压痛及肝脾肿大等体征六、抗结核
16、药所致DILI的临床表现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无嗜酸粒细胞增多可检测到抗药物抗体患者除有肝损伤的临床表现外，还可出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大关节炎和心肌炎等过敏症状，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等六、抗结核药所致DILI的临床表现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ALT/ULN轻度
17、23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无黄疸、腹水、出血肝性脑病、肾功能不全患者的病情进展迅速，且与使用抗结核药物的数量和剂量无关，尤其是用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现肝功能衰竭，因多器官受累，病死率较高六、抗结核药所致DILI的临床表现本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。234512345了解相关危
18、险因素七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。掌握肝脏血清学指标改变的时序特征13452 七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。熟悉肝损伤的临床表现13452 七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。熟悉肝损伤的临床表现13452七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系
19、网站或本人删除。辅助检查指标13452七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。辅助检查指标13452七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。辅助检查指标13452七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。辅助检查指标13452七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本
20、人删除。诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。01020403七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。01020403七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。01020403
21、七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。01020403七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0102七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0102七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息
22、仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。七、抗结核药所致DILI的诊断本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。本共识仅介绍原则性问题的处理，提供5点参考八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。030405八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能
23、作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。治疗前应综合评估患者的 结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等 仅ALT3倍ULN，无明显症状、无黄疸 可在密切观察下保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物 ALT3倍ULN，或总胆红素2ULN应停用有关抗结核药物，保肝治疗，密切观察 ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素3倍ULN 应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗 严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。No.1No.2No.3No.4八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息
24、仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。030405八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。1抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药
25、所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。2有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。3在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化：（1）有高危因素：前2个月每12周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测12次（2）无高危因素：每月监测肝功能1次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生抗结核药所致D
26、ILI后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能12次八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。4应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。5对合并慢性乙型肝炎的患者如:具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗，
27、同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能状况，决定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功能状况良好，建议先进行抗结核治疗，再进行抗丙型肝炎病毒治疗八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。6建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗；但对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗，目前的证据较少，且存在争议八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请
28、联系网站或本人删除。030405八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。01 0102 0203 0304 0405 0506 0607 0708 08八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。030405八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准 对于这个问题本专家组认为，应根
29、据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并参考ATS建议、英国胸科学会指南提出以下几点建议八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理的专家建议对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者 待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者 待机体过敏反应全部消退后再逐个
30、试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者 待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。030405八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。010302 大
31、部分抗结核药所致DILI患者经过正确、及时的治疗可以治愈，仅有少数患者发展成肝功能衰竭，严重者可致死亡，病死率报道不一 对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎，病死率可达21%。溶血进行性加重者的病死率更高 年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响抗结核药所致DILI的预后，而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与DILI预后有关，伴有黄疸、肝性脑病和腹水的患者病死率较高八、抗结核药所致DILI的处理本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删
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