1、药物性肝损伤的诊治现状及研究进展文档pptn 全国全国13 13个地区个地区16 16个中心回顾性调查，个中心回顾性调查，20002000年年-2005-2005年年6 6月成年月成年住院病例。住院病例。n急性药物肝损伤：急性药物肝损伤：15411541例，例，13761376例可供分析，男女比例接近，例可供分析，男女比例接近，年龄平均年龄平均454516 16岁，重症药物性肝损伤岁，重症药物性肝损伤8080例（例（5.81%5.81%），死亡），死亡17 17例（例（1.24%1.24%）。）。n12041204例可供关联性研究：极可能例可供关联性研究：极可能14.3%14.3%，很可能，很
2、可能39.6%39.6%，可能，可能40.9%40.9%，可能无关，可能无关3.8%3.8%，无关，无关1.3%1.3%。n抗结核药物抗结核药物21.9%21.9%，中药制剂，中药制剂20.6%20.6%。许建明。医师报许建明。医师报 2007年年5月月24日。日。药物性肝损伤药物性肝损伤就在我们身边。就在我们身边。中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。R 现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cyto
3、chromeP450，CYPs)酶系家族催化完成 药物药物脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反应第一相反应 P450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反应第二相反应（结合反应）（结合反应）（氧化反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物胆汁排泄胆汁排泄原形原形肾脏排泄肾脏排泄原形原形分子量分子量300三相三相转运蛋白转运蛋白 现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素现在认为绝大多数
4、第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochrome P450，CYPs)酶系家族催化完成酶系家族催化完成 药物在肝内的代谢药物在肝内的代谢n 常见损伤肝脏的中草药常见损伤肝脏的中草药（部分）（部分）雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、艾雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝子、江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、大风子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、大风子、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶
5、、冬青叶、地榆、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、冬青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、鼠李糖、番泻小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。雷公藤雷公藤.jpg 何首乌何首乌.jpg n 对任何出现黄疸或肝生化指标异常对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质，是否服用过处方药或自触过化学物质，是否服用过处方药或自己购买的非处方药，是否服用过保健药己购买的非处方药，是否服用过保健药或中药，这些非常重要。在应用新药物或中药，这些非常重要。在应用新药物
6、期间如出现异常的期间如出现异常的ALTALT升高，应重点考升高，应重点考虑药物引起的反应并马上停药，特别应虑药物引起的反应并马上停药，特别应注意注意DILIDILI可在用药后可在用药后5 59090天出现首发天出现首发症状。症状。药物性肝损伤的临床类型药物性肝损伤的临床类型.急性药物性肝损伤急性药物性肝损伤:世界卫生组织所属医学科学国世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会认为际组织委员会认为:当丙氨酸氨基转移酶当丙氨酸氨基转移酶(ALT)(ALT)上升上升至正常上限至正常上限2 2倍以上时，倍以上时，ALT/ALT/碱性磷酸酶碱性磷酸酶(ALP)5(ALP)5，为为“肝细胞性肝损伤肝细胞性肝损
7、伤”（HCHC）；）；ALT/ALP ALT/ALP 2 2，为，为“胆汁淤积性肝损伤胆汁淤积性肝损伤”（CSCS）；ALT ALT和和ALPALP均升高，均升高，ALT/ALPALT/ALP在在2525之间，为混合性之间，为混合性肝损伤（肝损伤（MXIEDMXIED）。）。.慢性药物性肝损伤慢性药物性肝损伤:我国临床上一般以第一次发病，我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。n药物性自身免疫性肝炎的特征药物性自身免疫性肝炎的特征，n药物性
8、脂肪肝药物性脂肪肝n肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎n药物引起的肝肿瘤病变药物引起的肝肿瘤病变钍钍胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。n 药物性肝损害究竟有无特异性病理改变药物性肝损害究竟有无特异性病理改变?临床医师最感兴趣的问题是临床医师最感兴趣的问题是,DILI有没有特异性病理变化有没有特异性病理变化?回答是回答是:没有。没有。n 首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京佑安医院
9、年全年收治并确诊为药物性肝损伤的病例年全年收治并确诊为药物性肝损伤的病例121121例例,所有病例均做过肝穿刺组织病理学检查及相关血清学检查所有病例均做过肝穿刺组织病理学检查及相关血清学检查,进行回顾性研进行回顾性研究究.结果结果:引起引起DILIDILI的药物种类很多的药物种类很多,中成药最多见中成药最多见;乏力、黄疸、转氨酶升高是乏力、黄疸、转氨酶升高是最常见的临床表现最常见的临床表现;DILI;DILI的病理特点为中央静脉周围的病理特点为中央静脉周围,即小叶即小叶带出现肝细胞脱带出现肝细胞脱失、坏死失、坏死,同时常伴有同时常伴有kupfferkupffer细胞增生或淤胆细胞增生或淤胆,坏
10、死区炎症反应轻坏死区炎症反应轻,汇管区混合性汇管区混合性炎细胞浸润炎细胞浸润,嗜酸性粒细胞多见嗜酸性粒细胞多见;有肝病史的患者更易发生药物性肝损伤有肝病史的患者更易发生药物性肝损伤.结论结论:熟悉药物毒副作用熟悉药物毒副作用,详细询问用药史详细询问用药史,以及条件允许的情况下尽早行肝穿刺组织以及条件允许的情况下尽早行肝穿刺组织病理学检查是明确诊断、及时治疗的最好办法病理学检查是明确诊断、及时治疗的最好办法.作者祖可佳；张立洁；常静；孟欣作者祖可佳；张立洁；常静；孟欣 首都医科大学附属北京佑安医院病理科首都医科大学附属北京佑安医院病理科,刊名航空航天医药年卷期刊名航空航天医药年卷期 /20/10
11、 论著论著2.药物性肝损伤诊断方法药物性肝损害诊治研究近况.pdfDanan等于1993年修订的“药物性肝损害因果关系评价表”(又称RUCAM简化评分系统)1997年Maria等制定的“药物性肝损害评分系统”(Clinical Diagnostic Scale，CDS)药物性肝病临床特征分析及诊断方法探讨.pdf（DLST）2.药物性肝损伤诊断方法n药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的诊断如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等n 药物性肝损伤的诊断仍以排除法为主。同时，应注意可引起生化异常药物性肝损伤的诊断仍以排除法为主。同时，应注意可引起生化异常的非药物因素和非肝脏
12、因素。要注意戊型肝炎可能会被误诊为药物性肝的非药物因素和非肝脏因素。要注意戊型肝炎可能会被误诊为药物性肝损伤。损伤。n 附件（参考文献）药物性肝损害诊断标准的演变和评价：附件（参考文献）药物性肝损害诊断标准的演变和评价：n 表表2 2DILIDILI诊断标准（诊断标准（20042004，DDW JapanDDW Japan）n 表表3 3可引起生化异常的部分非药物性因素可引起生化异常的部分非药物性因素n 表表4 4可引起生化异常的非肝脏因素可引起生化异常的非肝脏因素药物性肝损害诊断标准的演变和评价.pdf中华医学会消化病学分会肝胆疾病学协作组中华医学会消化病学分会肝胆疾病学协作组2007年提出
13、年提出一个一个急性药物性肝损伤诊治建议急性药物性肝损伤诊治建议(草案草案).pdf该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。陈成伟（南京军区上海临床肝病研究中心）：肝细胞性（）肝损伤，胆汁淤积性（）肝损伤，混合性（）肝损伤 肝细胞型（）肝损伤，胆汁淤积型（）肝损伤，混合型（）肝损伤 急性药物性肝损伤诊治建议急性药物性肝损伤诊治建议(草案草案).pdf肝细胞性（）肝损伤，胆汁淤积性（）肝损伤，混合性（）肝损伤表4可引起生化异常的非肝脏因素常见损伤肝脏的中草药（部分）雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望江南子、野百合
14、、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、大风子、常山、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、冬青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。NASH非酒精性脂肪性肝炎该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。药物性肝损害诊治研究近况.药物性肝损害究竟有无特异性病理改变?临床医师最感兴趣的问题是,DILI有没有特异性病理变化?回答是:没有。现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochrome P450，该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。NASH
15、非酒精性脂肪性肝炎现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochrome P450，加入-OH、-COOH、-NH2、-SH1204例可供关联性研究：极可能14.胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。急性药物肝损伤：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年龄平均4516岁，重症药物性肝损伤80例（5.肝细胞性（）肝损伤，胆汁淤积性（）肝损伤，混合性（）肝损伤药物引起的肝肿瘤病变同时，应注意可引起生化异常的非药物因素和非肝脏因素。CYPs)酶系家族催化完成表4可引起生化异常的非肝脏因素
16、中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。现在认为绝大多数第一相代谢由庞大的细胞色素P450(cytochrome P450，加入-OH、-COOH、-NH2、-SH药物性肝损伤的诊治现状及研究进展文档ppt该简化评分系统仅选择了Danan表中的肝细胞损伤型部分，因此有其局限性。药物性自身免疫性肝炎的特征常见损伤肝脏的中草药（部分）雷公藤、千里光、苍耳子、何首乌、菊三七、艾叶、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望江南子、野百合、鱼藤、合欢皮、猪屎豆、苦楝子、苦楝皮、贯众、钩吻、及己、黄药子、藤黄、大风子、常山、薄荷
17、、棉花子、喜树、马桑叶、冬青叶、地榆、小柴胡汤、麻黄、大白屈菜、金不换、鼠李糖、番泻叶、芫花、萱草根、丁香、天花粉。胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。急性药物性肝损伤:世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会认为:当丙氨酸氨基转移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上时，ALT/碱性磷酸酶(ALP)5，为“肝细胞性肝损伤”（HC）；药物性肝损害诊治研究近况.NASH非酒精性脂肪性肝炎附件（参考文献）药物性肝损害诊断标准的演变和评价：药物性肝损伤可能药物性肝损伤可能职业或职业或环境毒物环境毒物NASH非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎n 治疗原则治疗原则也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或或)药物作用属于同一类的药物。药物作用属于同一类的药物。对乙酰氨基酚 解毒剂：解毒剂：.
