1、精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗 概要结直肠癌肝转移的外科治疗精准治疗在转化治疗中的应用不可切患者的精准治疗左右半结直肠癌最新数据寡转移概念及综合治疗 概要结直肠癌肝转移的外科治疗精准治疗在转化治疗中的应用不可切患者的精准治疗左右半结直肠癌最新数据寡转移概念及综合治疗流行病学 癌症正在成为新世纪人类的第一杀手！年数据：全球新发恶性肿瘤患者超过万人，其中发达国家约万，发展中国家约万。估计当年死于这一疾病的人数为万 预期到年全球每年新发生的癌症病例将达万，死亡 万。在发展中国家癌症总数将增加，发达国家增加 ,全国癌症发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。排名前十病种的发病率占比。
2、全国癌症死亡率最高的也是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。排名前十病种的死亡率占比.我国排名前十肿瘤病种的发病率与死亡率总体情况 ：中国肿瘤登记年报()治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标组0、组1患者以手术切除根治为治疗目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度三药/双药+靶向治疗双药+靶向治疗持续治疗/诱导+维持手术低毒双药/单药+靶向治疗组 0 指南：目标导向的治疗策略 ,.;():.FOLFOX围术期化疗组 组 组 最新指南 ,.;:.从年到
3、年，年期间共例结直肠癌转移患者（例来自梅约诊所，例来自安德森癌症中心）在这两家机构接受治疗；.从年月日至年月日，共例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治疗，其中，例患者接受了次肝切除术。分析比较了手术切除患者和未手术的生存率总生存率（）手术完整切除是结直肠癌肝转移患者获得潜在治愈的唯一机会.,.().,.().总生存率时间（月）时间（年）近几十年来随着手术切除病例的增多结直肠癌肝转移患者的生存明显改善年年年手术切除患者比例（）中位生存期（月）,.().只有少部分肝转移患者初始可切除.,.,.:.初始不可切除初始可切除原因包括：转移灶太大侵犯多个结节全身一般状况差，不能耐受手术一线治
4、疗选择中最重要的问题n患者临床上是否适合接受标准治疗？n n患者的治疗目标是什么？n所有涉及临床适合患者的n治疗决策，必须由根n据相应的分子分析制定初始可切除：围手术期治疗策略可切除新辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗 关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 直接手术?围手术期治疗的方案选择:控制毒性初始可切除:,.预后信息差 好 极好 围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）围手术期化疗不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）容易 困难 技术标准转化治疗用最好的全身治疗方案注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物可切除的预后信息参考因素 多个转移灶 最大径 原发灶切除距离转移瘤出
5、现的时间（同时性转移为）原发瘤淋巴结阳性 肿瘤标记物（）升高 结直肠癌处理专家共识指南,.;:同时性结直肠癌肝转移的预后 结直肠癌同时性肝转移者预后不佳 结直肠癌同时性肝转移应定义为“同时发现的肝转移”原发灶诊断或切除后个月以内出现的肝转移称为早期异时性肝转移 原发灶诊断或切除后个月以上出现的肝转移成为晚期异时性肝转移 同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗同期还是分期？同期切除考量因素 近期安全性 围手术期死亡率和术后并发症 手术时间和术中出血量 住院天数安全性 年大学 ：例同时性肝转移（例同切例分切）选择性的病人中同期手术不增加手术死亡率和术后并发症 .().年意大利：较大范围肝切除的同时性
6、肝转移患者施行同步切除或分阶段切除的回顾性分析显示，两组患者的围手术期死亡率无显著差异，而同切并发症低于分切（，）,().安全性 等：直肠癌一期同步切除 手术时间更短（）术中失血量更少（）术后平均住院天数更短（，）不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率安全性同期切除的优点 费用低 住院时间短 不增加并发症和死亡率切原发灶化疗切转移灶优点：减轻单次手术创伤，患者易耐受；及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移灶，避免不必要的肝切除术；辅助化疗提高总体疗效；弊端：两次手术打击，麻醉和手术并发症机会增加；延长住院时间；增加住院费用；患者心理负担重。分期切除分期切除与同期切除的比较德国的等：例接受了一
7、期同步切除，另外例患者采用了分期切除的手术，结果显示两组患者的术后年、年和年生存率无明显差别,.().分期切除与同期切除的比较并发症共篇文献：并发症上，个研究结果两组无明显差异，个有差异者均为分期切除并发症发生率更高。分期切除与同期切除的比较年共篇文献：年无差异。.().同期切除并不适用于所有患者.同期切除需要严格筛选患者.同期切除风险更高.建议术前化疗.直肠患者，不建议同期切除.结肠癌患者，复杂肝切除不建议同期切除 概要结直肠癌肝转移的外科治疗精准治疗在转化治疗中的应用不可切患者的精准治疗左右半结直肠癌最新数据寡转移概念及综合治疗 最新指南 ,.;:.转化治疗目标：提高切除率 延长生存 追求
8、治愈 临床风险评分 化疗的效果 肿瘤生物学 基因状态 年龄 体力状态 合并症 预期 社会经济因素 生活质量如何筛选转化病人？患者特征 治疗目标肿瘤特征 患者偏好 初始强力转化治疗方案的评估指标与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗显著提高患者40%34%57%39%29%57%57%64%66%58%0%10%20%30%40%50%60%70%CRYSTALOPUSCOINCRYSTALOPUS单独化疗化疗+西妥昔单抗有效率研究值：化疗方案：.,.().,.().,.().,.,.野生型野生型野生型野生型野生型头对头研究显示：化疗联合西妥昔单抗的显著高于化疗联合贝伐珠单抗*为独立影像学评估人群贝
9、伐珠单抗组还包括突变型患者56%56%57%54%47%67%72%66%69%66%30%40%50%60%70%80%FIRE-3FIRE-3CALGB80405CALGB804052014 Yang YH化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗.,(.).,.(.).,.().*值：有效率 头对头研究：西妥昔单抗联合化疗亦可显著提高()野生型患者57%68%76%71%84%29%30%39%44%37%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%2013 Ye LC 2013 Zhu FOPUSCRYSTALCRYSTAL西妥昔单抗+化疗单独化疗有效率野生型野生型野生型野生型野生
10、型研究中所用化疗方案为：或：仅肝转移的.,.().,.().():.,.().,.(.).,.:(;).|目前尚无有关贝伐珠单抗（或帕尼单抗）化疗 单独化疗治疗患者的研究与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗能使更多患者达到早期肿瘤缩小（）49.1%45.6%40.6%61.5%69.2%66.2%0%20%40%60%80%CRYSTAlOPUS2015 Ye LC单独化疗化疗+西妥昔单抗研究：值：未统计 未统计 化疗方案：野生型野生型野生型患者比例 目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的研究中尚无数据。.,.().,.().与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗可使患者达到更深的肿瘤退缩程度（）-
11、30.7-33.3-57.9-50.9-60-50-40-30-20-100OPUSCRYSTAL单独化疗化疗+西妥昔单抗中位（）研究：化疗方案：野生型野生型患者的荟萃分析 在预测抗单抗对野生型患者更有效方面，扩展分析（包括基因外显子和基因外显子的突变状态检测）优于（外显子）分析。因此，在（抗单抗）治疗前必须进行扩展状态检测。所有患者都应接受突变(与)检测。.,.().,.从到 目前临床确认的分子标志物检测位点头对头临床试验比较一线靶向药物.,.;.,.(.),:();.,.(.),:();.,.(.);:();.,.;.未经治疗的(外显子)野生型西妥昔单抗 贝伐珠单抗 终点CALGB/SWO
12、G 804053,4未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=1137 (经过试验改良后)西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRIROSN=526 野生型西妥昔单抗获准用于野生型患者的治疗；西妥昔单抗不允许用于携带突变或情况未知患者的治疗 研究未达到其主要终点，即在（外显子）野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率()研究未达到其主要终点，即在（外显子）野生型 患者中，与贝伐珠单抗 组相比，西妥昔单抗 能显著延长患者期PEAK5R帕尼单抗+mFOLFOX6贝伐珠单抗+mFOLFOX6未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=285PFS
13、N=1701 终点RAS 野生型II期,()1.,.,.,.(.)对于野生型患者，研究的结果似乎与与研究不一致，如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？野生型抗单抗贝伐单抗 比较：头对头研究之间结果不一致与 抗 方案比较，抗一线治疗 野生型 显著获益,.野生型分析*:接受抗治疗的患者中,例患者接受了西妥昔单抗()治疗，例患者()接受了帕尼单抗的治疗*回顾性分析项随机研究的野生型*患者的荟萃分析:例患者支持 抗支持 抗()()()()研究()权重权重:个月个月:个月个月:个月个月大会主席教授：连续三个头对头研究，的值均小于，倾向于单抗，这其中一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的差异不同
14、。也许，将这种差异放大，而则对这种差异呈现不足，真实差异应该两者之间。概要结直肠癌肝转移的外科治疗精准治疗在转化治疗中的应用不可切患者的精准治疗左右半结直肠癌最新数据寡转移概念及综合治疗 右半结肠癌 左半结直肠癌胚胎起源中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性突变较多见，锯齿状通路突变较少见，染色体不稳定，或扩增，更频繁地表达表皮调节素（，配体）分子通路信号传导通路突变频率较高信号传导通路突变频率较低左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病？.,.().().,.().,.().：微卫星不稳定部位是表象，分子分型的区别
15、才是内因,：左半,状态是西妥昔单抗的预测因子野生型右 中位（月）左 中位（月）（校正*）西妥昔单抗贝伐珠单抗突变型右中位（月）左中位（月）（校正*）西妥昔单抗 贝伐珠单抗 野生型右 中位（月）左 中位（月）（校正*）西妥昔单抗 贝伐珠单抗 *已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正4.6mP=0.04*10.3mP=0.002*.28.0 31.4 25.0 32.9 38.3 36.0 35.8 41.1 051015202530354045FIRE-3研究CALGB 80405病例对照研究真实世界研究贝伐珠单抗+化疗西妥昔单抗+化疗在左半()野生型患者中，与贝伐珠
16、单抗联合化疗相比，西妥昔单抗联合化疗能显著延长.,.:.,.,(;).中位（月）组间比较，*值，*值其他研究中未进行统计分析*概要结直肠癌肝转移的外科治疗精准治疗在转化治疗中的应用不可切患者的精准治疗左右半结直肠癌最新数据寡转移概念及综合治疗“寡转移”概念提出：年 芝加哥大学：生物科学系前主任 和医学中心放射和分子治疗科主任 提出 定义：寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常个。代表潜在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远
17、处转移。概念延伸：寡复发：同时性寡转移：寡转移的重要性 寡转移的治疗终点：（无瘤状态）寡转移的治疗原则：全身治疗局部治疗（包括手术）寡转移的治疗核心：最佳的围手术期治疗方案 对于所有的患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用；如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。总结结直肠癌肝转移的外科治疗，需要经过团队讨论；对于同时性肝转移，需要谨慎地选择同期切除还是分期切除；结直肠癌肝转移的转化治疗需要精准治疗，西妥昔单抗不论在，的优势都奠定了其是转化治疗的首选；对于不可切的患者，应在确诊时进行基因检测，基因野生型患者选用西妥昔单抗，基因突变型患者选用贝伐珠单抗；上研究左右半数据的更新证实了左半结直肠癌是西妥昔单抗的疗效预测因子，应当一线首选西妥昔单抗；寡转移是肿瘤转移过程中较为温和的阶段，应当采取较为积极的局部治疗手段。谢 谢！
