1、ACS伴发慢性肾脏病的风险及抗血小板治疗策略1医疗文件医疗文件主 要 内 容ACS合并CKD的风险特点ACS合并CKD的抗血小板治疗策略 如何有效平衡缺血和出血风险CKD:慢性肾病2医疗文件医疗文件肾功能衰竭eGFR降低蛋白尿CKDLVHCVD事件心功能衰竭CVDAJKD.2007,49(2);Suppl 2:S13-S154Kidney Int Suppl 2013;3:1150.CVD:心血管疾病eGFR：估算的肾小球滤过率；LVH：左心室肥厚CKD患者均应被认为是CVD的高风险人群同时CVD也是CKD患者的主要死因3医疗文件医疗文件全球约40%ACS患者合并CKD登记研究随机对照研究35
2、.541.7GRACE*(N=11774)GUSTO-IIb,GUSTO-III,PURSUIT,PARAGON-A#(N=37925)肾功能不全患者比例(%)*指中、重度肾功能不全患者（肌酐清除率60ml/min）#肾功能不全=肌酐清除率70ml/minHeart 2003;89:1003-1008.Circulation.2002;106:974-980.4医疗文件医疗文件风险美国国家心血管数据注册研究(NCDR ACTION)：CKD是心梗和死亡的风险因素，但CKD严重程度与ACS患者短期临床结果的关系尚不明确。通过对19029例STEMI和30462例NSTEMI患者(来自于2007.
3、1.1-2007.12.31期间的280家医院)分析表明，随着肾功能不全程度加重，各类心梗患者的院内死亡风险均显著增高。Fox CS,et al.Circulation.2010;121:357-365Adjusted OR 1.8 2.4 3.5 4.1 P0.00011.84.88.613.412.4P-value(interaction)0.0001Adjusted OR 2.5 3.7 4.8 8.0 院内死亡（%）P0.00012.38.817.927.331.8院内死亡（%）5医疗文件医疗文件MERLIN-TIMI 36研究旨在评估ACS合并CKD患者的最佳治疗方案，共6560例N
4、STEMI患者（未排除肾功不全患者）随机分为雷诺嗪组和安慰剂组。对其中进行了血清肌酐检测的6543例NSTEMI患者随访1年后分析表明，随着肾功不全程度加重，心血管死亡和心梗发生率均显著增高。Clin Cardiol.2014 Jan 30(in press).P=0.0021 1年事件发生率（年事件发生率（%）P0.001GFR（ml/min/1.73 m2)GFR（ml/min/1.73 m2)1 1年事件发生率（年事件发生率（%）6医疗文件医疗文件数据来源于WDHR登记研究旨在评估中重度肾功不全对行PCI的STEMI患者的短期和长期死亡率影响。2002.1.1-2010.12.31期间，
5、共4116例接受PCI治疗的STEMI患者【肾功能不全患者：898例(21.8%)；CrCl 60 mL/min患者：3,218例(78.2%)】；随访5年分析表明，随着肾功能不全程度加重，STEMI-PCI患者全因死亡率显著增高。WDHR:Western Denmark Heart RegistryBMC Cardiovascular Disorders 2014,14:15合并CKD的STEMI患者,死亡风险显著升高累积生存率（%）时间时间(年年)CrclCrcl60ml/min60ml/min30ml/min30ml/minCrclCrcl60ml/min60ml/minCrclCrcl
6、30ml/min30ml/min肾功能不全肾功能不全定义为定义为：中度中度：30 CrCl60 mL/min；重度：重度：CrCl30 mL/min校正HR（95%CI）：2.71（2.09-3.51）校正HR（95%CI）：7.09（4.82-10.44）1年死亡风险7医疗文件医疗文件European Heart Journal 2005;26:2285-2293北京大学学报（医学版）：2007，39（6）：624-629CKD与ACS患者院内出血显著相关0 1 2 3 4 51.322.5195%CI1.82-3.541.02-1.71预测因子肌酐清除率（ml/min）65岁)1.9071
7、.107-3.280.02肾功能(eGFR每降低10mL/min)1.1331.011-1.270.032多中心回顾性注册研究，共纳入3589例ASC-PIC患者，根据血肌酐水平进行eGFR估算，旨在分析肾功能与院内死亡和出血的关系从GRACE登记中心中纳入11881例ACS患者，根据其肌酐清除率水平分为正常肾功能组（CrCl60mL/min）、中度肾功能不全组（3060(n=28,029)30-59(n=10,168)15-29(n=930)15(n=947)P值值院内主要出血院内主要出血(校正后）OR(95%CI)1.0(参照组参照组)1.5(1.41.6)2.8(2.43.3)1.8(1
8、.52.2)0.0001数据来源于ACTION登记研究旨在评估合并CKD的NSTEMI-PCI患者的特征,治疗和临床结果。40074例NSTEMI-PCI患者根据基线肾功分为4组（非CKD、CKD-3期、CKD-4期和CKD-5期组），对其分析表明，肾功能不全患者院内主要出血风险显著增加。JACC Cardiovasc Interv.2011 Sep;4(9):1002-8.合并CKD的NSTEMI患者院内主要出血风险显著增加9医疗文件医疗文件HORIZONS-AMI研究旨在明确CKD对接受不同抗栓治疗策略的STEMI-PCI患者的长期影响。对3337例STEMI-PCI患者随访3年后分析表明
9、，伴有CKD患者与不伴有CKD的相比，非CABG大出血显著增高。JACC Cardiovasc Interv.2011 Sep;4(9):1011-9.CKD定义为定义为：CrCl60ml/min合并CKD的STEMI患者长期非CABG大出血风险显著增加非CABG大出血（%）时间时间(月月)6.7%HR(95%CI)=3.012.36,3.84P0.00119.3%CrCl90160900.81(0.700.94)0.00645590.67(0.550.81)0.00130440.58(0.480.70)0.001300.36(0.290.43)0.001NSTE-ACS合并CKD患者未得到早
10、期充分治疗，继而增加1年死亡率本项队列研究旨在评估早期侵入性治疗（包括早期冠脉造影和血运重建）对ACS合并CKD患者1年生存率的影响。共包括35881例NSTE-ACS，其中eGFR90 60904559 3044 30 inpatient angiogram not performedinpatient angiogram performed1年死亡率（%）eGFR(ml/minute/1.73 m2)P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001未接受接受血管造影显著增加1年死亡率14医疗文件医疗文件ACS合并CKD患者院内治疗不规范，进一步增高临床风险GRACE研究：ACS
11、合并肾功能不全患者接受已证实有效的治疗方案（例如:血运重建、双联抗血小板治疗、降脂等）的比例显著低于肾功能正常者。J J Santopinto,K A A Fox,R J Goldberg,et al.Heart：2003，89：1003-1008治疗ACS严重肾功能不全（n=786）中度肾功能不全（n=3397）正常/轻度肾功能不全（n=7591）院内药物治疗 ASA 氯吡格雷 ACEI ARBs 阻断剂 利尿剂 他汀 溶栓药 GP IIb/IIIa91.1%23.9%55.7%6.4%69.3%61.6%33.4%7.2%11.3%92%29%61.6%3.8%74.3%47%42%13.
12、3%16%94%36.3%55.7%2.5%83.8%25.2%53.3%19.5%22%院内介入治疗 PCI或CABG22.6%30.3%39.8%不同肾功能分级之间的用药比例P0.05 15医疗文件医疗文件2012 KDIGO 指南：合理的CVD管理将延缓CKD进展当出现缺血性心脏病（1A）或心力衰竭（2A）时，不要因并存CKD而处理力度不够;出现胸痛，应采取与非CKD患者一样的筛查和处理措施（1B）;存在动脉粥样硬化事件风险的CKD患者，除非出血风险大于心血管获益，否则应予以抗血小板药物治疗（2B）。Kidney Int Suppl 2013;3:1150.16医疗文件医疗文件ACS合并
13、CKD的抗血小板治疗策略有效平衡缺血和出血风险，挽救患者生命，关注临床结局对于ACS患者，我们应重视其肾功能状况，除控制高血压、糖尿病、脂代谢异常等危险因素外，更应充份对病人在不同治疗中的风险及获益进行评估，以早期开始积极的干预，改善患者长期预后。17医疗文件医疗文件Eur J Cardiovasc Pref Rehabil.2007,14:312-318NSTE-ACS合并CKD患者，氯吡格雷可降低心血管事件发生风险根据eGFR分层：低81.3ml/min（肾功能正常会接近正常）CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗
14、使肾功能不全患者有不同程度的获益：同时不显著增加肾功能受损患者(中或低eGFR组)危及生命出血和大出血风险来自CURE研究，纳入12562例非ST段抬高型ACS病人，根据入院时肾小球滤过率将病人(n=12253)分层，旨在评估氯吡格雷在肾功能不全患者中的安全性与有效性高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P0.05)低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)累积风险比时间(天)低eGFR 安慰剂低eGFR 氯吡格雷中eGFR 安慰剂高eGFR 安慰剂中eGFR 氯吡格雷高eGFR 氯
15、吡格雷18医疗文件医疗文件亚洲（台湾）临床数据ACS合并CKD患者,氯吡格雷可降低心血管事件发生风险PLoS One.2013 Aug 28;8(8):e71917.一项前瞻性非干预性观察性研究：目前氯吡格雷对ACS合并CKD患者的疗效尚存争议，因此本研究旨在评估氯吡格雷对这类患者死亡率，心血管事件和出血等临床结果的影响。共2819例ACS患者【CKD患者（949例，33.7%），定义为：eGFR60ml/min/1.73m2；接受氯吡格雷治疗患者（2660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月进行随访；主要终点：12月时CV死亡、非致死性MI和卒中的复合终点;次要终点：出院时TIMI
16、出血。Non-Clopidogrel*Clopidogrel*174 114 106 96 38 765 687 623 576 288 No.at risk 0 3 6 9 12Duration Time(Month)10.90.80.70.60.50.40.30.20.1 0P0.001Event:Death or Stroke or MI19医疗文件医疗文件Groups N(%)1 endpoint(+)(N=274)1 endpoint(-)(N=2545)OR(95%CI)p valueClopidogrel use(+)/CKD(-)82(4.96%)1570(95.04%)1-C
17、lopidogrel use(+)/CKD(+)106(13.71%)667(86.29%)3.04(2.25,4.12)0.01Clopidogrel use(-)/CKD(-)24(11.01%)194(88.99%)2.37(1.47,3.82)0.01Clopidogrel use(-)/CKD(+)62(35.23%)114(64.77%)10.41(7.12,15.24)0.0112个月时,不接受氯吡格雷治疗的CKD患者，心血管事件发生风险显著增加PLoS One 2013 Aug 28;8(8):e71917.亚洲（台湾）临床数据(续)一项前瞻性非干预性观察性研究：目前氯吡格雷对
18、ACS合并CKD患者的疗效尚存争议，因此本研究旨在评估氯吡格雷对这类患者死亡率，心血管事件和出血等临床结果的影响。共2819例ACS患者【CKD患者（949例，33.7%），定义为：eGFR0.05CKD1.66(0.1914.72)P0.05Non-CKD0.10(0.020.57)*P0.05PLoS One 2013 Aug 28;8(8):e71917.亚洲（台湾）临床数据(续)一项前瞻性非干预性观察性研究：目前氯吡格雷对ACS合并CKD患者的疗效尚存争议，因此本研究旨在评估氯吡格雷对这类患者死亡率，心血管事件和出血等临床结果的影响。共2819例ACS患者【CKD患者（949例，33.
19、7%），定义为：eGFR60ml/min/1.73m2；接受氯吡格雷治疗患者（2660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月进行随访；主要终点：12月时CV死亡、非致死性MI和卒中的复合终点;次要终点：出院时TIMI出血。21医疗文件医疗文件0.00%0.02%0.04%0.06%0.08%0.10%0.12%012345氯吡格雷替格瑞洛PLATO研究：替格瑞洛的总体疗效与安全性Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-57.疗效：疗效：替格瑞洛显著降低显著降低12个月血管源性死亡/MI/卒中风险(主要
20、缺血终点)达16%16%；预防卒中无明显获益。RRR=16%MI:血管源性死亡:全因死亡:卒中:随机化时间(天)P=0.03非CABG相关PLATO大出血非CABG相关TIMI大出血P=0.03出血率()出血：出血：PLATO大出血(主要安全终点)两组无显著差异；但替格瑞洛显著增加显著增加非CABG相关大出血风险，并增加致死性颅内出血风险。研究纳入了18624例I拟行直接PCI的STEM或NSTE-ACS患者。以双盲双安慰剂形式给予负荷剂量的替格瑞洛180mg或氯吡格雷300mg后，患者将在阿司匹林基础上接受替格瑞洛90mg b.i.d或氯吡格雷75mgq.d治疗612个月。致死性颅内出血P=
21、0.0222医疗文件医疗文件2012 FDA Review*：对eGFR30mL/min患者，氯吡格雷发生不良事件风险低于替格瑞洛NNH=35NNH=12NNH=15Dinicolantonio JJ,Serebruany VL.Clin Cardiol.2012;35(11):647-8.NNH（number needed to harm）：增加1例不良事件所需干预的患者数*2012 FDA Review来自于PLATO研究 23医疗文件医疗文件PLATO研究及研究及CKD亚组表明：替格瑞洛亚组表明：替格瑞洛发生肾脏不良反应的风险显著高于氯吡格雷发生肾脏不良反应的风险显著高于氯吡格雷P=0.
22、0225P0.001P0.001PLATO总体研究PLATO-CKD亚组：CrCL60mL/min患者James S,et al.Circulation.2010;122:1056-1067Wallentin L,et al.N Engl J Med 2009;361:1045-5724医疗文件医疗文件PLATO研究及CKD亚组表明：替格瑞洛增加非CABG大出血P=0.77P=0.03PLATOPLATO总体研究总体研究PLATO-CKDPLATO-CKD亚组：亚组：CrCL60mL/minCrCL300 mg）不推荐倍林达联用超过40 mg的辛伐他汀BRILINTA:Summary of P
23、roduct Characteristics.December 2010.26医疗文件医疗文件2012 ESC STEMI指南：替格瑞洛和普拉格雷无终末期肾病/血透患者使用经验CKD（肌酐清除率60 mL/min）患者的抗栓药物剂量调整：四种抗血小板药均无需调整剂量，但替格瑞洛和普拉格雷均无终末期肾病/血透患者中使用经验Steg PG,et al.European Heart Journal,2012;doi:10.1093/eurheartj/ehs21527医疗文件医疗文件基于出血与缺血平衡的有力证据，氯吡格雷获权威指南推荐 I IIa I IIa IIb IIIIIb IIIB B201
24、22012年年ACCF/AHA UA/NSTEMIACCF/AHA UA/NSTEMI指南推荐指南推荐2 2早期保守治疗者：应给予氯吡格雷氯吡格雷75mg/75mg/日日维持治疗至至1212个月个月支架术后者：给予氯吡格雷氯吡格雷75mg/75mg/日日维持剂量，置入DES者维持至少至少1212个个月月，置入BMS者维持至至1212个月个月B BI IIa I IIa IIb IIIIIb IIIC C20122012年年ESC STEMIESC STEMI指南推荐指南推荐1 1阿司匹林不能耐受者，可用氯吡格雷氯吡格雷替代B BSTEMI患者，无论何种治疗策略，应给予阿司匹林+ADP受体拮抗剂
25、(如氯氯吡格雷吡格雷75mg/75mg/日日)双联抗血小板治疗至至1212个月个月1.Steg PG,James SK,Atar D,et al.Eur Heart J.2012;33(20):2569-619.2.Jneid H,Anderson JL,Wright RS,et al.J Am Coll Cardiol.2012;60(7):645-81.3.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2012;40(5):353-67.I IIa I IIa IIb IIIIIb IIIA A20122012年中国年中国 UA/NSTEMI UA/NSTEMI指南推荐指南推荐3 3早期保守治疗者：给予氯吡格雷氯吡格雷75mg/75mg/日日维持至少1个月 如能延长到1 1年年则更好接受PCI治疗者(尤其置入DES)，术后给予氯吡格雷氯吡格雷75mg/75mg/日日，并维持治疗至少至少1212个月个月A AB B28医疗文件医疗文件 ACS合并CKD患者面临高缺血和高出血风险 ACS合并CKD患者的抗血小板治疗需平衡缺血和出血风险氯吡格雷降低CKD患者缺血风险，且不增加出血风险；总 结29医疗文件医疗文件30医疗文件医疗文件
