1、低级别胶质瘤的病理学亚型 毛细胞星型细胞瘤 弥漫星型细胞瘤 少突胶质细胞瘤 混合型少突星型细胞瘤 占原发颅内肿瘤10%-15%2低级别胶质瘤分子诊断进展低级别胶质瘤分子诊断进展3 基因测序就相当于科学算命 DNA先天因素是否健康 婚姻会否受DNA的影响 隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题 4精准医学（精准医学（precision medicineprecision medicine）时代）时代根据患者的个人特征，制定个体化治疗方案5精准医疗是大势所趋精准医疗是大势所趋 传统治疗模式：One-size-fits-all 精准医疗：Deliver the right treatment to th
2、e right patient at the right time 强调治疗个体化，如何做到精准医疗？Individual characteristics 临床特征和分子特征6 肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞的发生和发展过程，称为驱动突变的发生和发展过程，称为驱动突变“driver mutation”大部分突变是无功能的，称为伴随突变大部分突变是无功能的，称为伴随突变“passenger mutation”Nature 2007;44
3、67胶质瘤可出现的分子遗传学变异胶质瘤可出现的分子遗传学变异8低级别胶质瘤的分子标记物IDH 异柠檬酸脱氢酶1/2突变1p19q共缺失MGMT O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化BRAF突变9胶质瘤分子病理诊断标记物胶质瘤分子病理诊断标记物10MGMT启动子甲基化u烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤烷基化损伤（包括甲基化、乙（包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），产生基化、氯乙基化等），产生O6-MGu进而形成进而形成DNA交联，阻断交联，阻断DNA复制，复制，从而杀伤肿瘤细胞从而杀伤肿瘤细胞uO6-MG是致死性损伤是致死性损伤uMGMT：O6-甲基
4、鸟嘌呤甲基鸟嘌呤-DNA甲基甲基转移酶转移酶 MGMT去甲基化11MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少 MGMT基因启动子区基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白表达减少表达减少 低低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感12MGMTMGMT启动子甲基化有更长的生存期启动子甲基化有更长的生存期13MGMT检测方法 MGMT基因未发生甲基化时，其编码的基因未发生甲基化时，其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达和有毒试剂的诱导而异常表达 检测结果及
5、临床不相关，所以采用检测结果及临床不相关，所以采用IHC检检测测MGMT蛋白的活性并不可靠，及临床相蛋白的活性并不可靠，及临床相关性差关性差 现多采用现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反启动子甲基化聚合酶链反应应(methylation-specific PCR,MSPCR)141p19q 1p19q 共缺失及少突胶质细胞瘤高度相关共缺失及少突胶质细胞瘤高度相关 病理类型病理类型 发生率发生率 少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤 61%89%(级级)13%20%(级级)星形胶质细胞瘤星形胶质细胞瘤 7.5%25%胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤 2.9%3.7%检测检测1p/19q 共缺失有助于形态学表现
6、不典型少突共缺失有助于形态学表现不典型少突胶质细胞瘤的诊断及鉴别诊断胶质细胞瘤的诊断及鉴别诊断15FISHFISH检测胶质瘤检测胶质瘤1p/19q 1p/19q 联合缺失联合缺失 A：1p 无缺失；B：19q 无缺失；A 及C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。B 及D：红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。A AB BChin J Nerv Ment Dis Vol37，No8 August 201116C：1p 缺失；D：19q 缺失。A 及C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。B 及D：红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。C CD DChin J
7、 Nerv Ment Dis Vol37，No8 August 2011FISHFISH检测胶质瘤检测胶质瘤1p/19q 1p/19q 联合缺失联合缺失 171p/19q1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤联合缺失是少突胶质细胞瘤化疗敏感性和预后相关化疗敏感性和预后相关病理类型病理类型无无1p/19q联合缺失联合缺失有有1p/19q联合缺失联合缺失少突胶质刘化疗敏感性少突胶质刘化疗敏感性（PCV）25%100%低级别胶质瘤低级别胶质瘤 中位生存期中位生存期5-8年年12-15年年间变性少突胶质瘤间变性少突胶质瘤中位生存期中位生存期2-3年年6-7年年18IDH1/2突变u异柠檬酸脱氢酶（异柠檬
8、酸脱氢酶（IDHIDH）是三羧酸循）是三羧酸循环关键酶之一环关键酶之一,将异柠檬酸转化为将异柠檬酸转化为-酮戊二酸（酮戊二酸（-KG-KG）u然而，及癌症相关的然而，及癌症相关的IDHIDH突变产生了突变产生了一种酶，能够将一种酶，能够将-KG-KG转化为转化为2-2-羟戊羟戊二酸（二酸（2HG2HG）。后者具有）。后者具有DNADNA和组蛋白和组蛋白脱甲基酶活性脱甲基酶活性,具有癌基因的作用具有癌基因的作用u突变通常先于突变通常先于p53 p53 基因突变和基因突变和lp/19q lp/19q 联合缺失联合缺失19IDH1/2IDH1/2突变突变 是重要的预后指标是重要的预后指标IDH(+)
9、8.4 yIDH(-)3.3 yIDH(+)16.3 yIDH(-)4.5 y20BRAFBRAF基因基因 BRAFBRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的例的BRAFBRAF突变突变 BRAFBRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%-60%-80%80%21基因表型基因表型诊断诊断BRAF(+)IDH(-)毛细胞型星形细胞瘤（WHO I级
10、）BRAF(-)IDH(+)低级别弥漫性星形细胞瘤（WHO II级）BRAF(-)IDH(-)儿童低级别星形细胞瘤（WHO II级）BRAFBRAF基因基因2229%29%5%5%45%45%7%7%10%10%5%5%级和级胶质瘤级和级胶质瘤23分子分型及II级和III胶质瘤预后密切相关24低级别胶质瘤放射治疗进展低级别胶质瘤放射治疗进展25低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问 放疗时机：早放疗还是晚放疗 放疗剂量：低剂量还是高剂量 是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做26放疗时机:EORTC 22845 开展时间：开展时间：1986.3-1997.9 24家欧洲中心家欧洲中心,共入组共入组3
11、11位患者位患者 分层因素：分层因素：组织学：组织学：切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除 治疗大小治疗大小 肿瘤是否过中线肿瘤是否过中线 常规放疗技术，常规放疗技术，54Gy（45Gy,boost 9 Gy）27EORTC 2284528早放疗早放疗VSVS晚放疗：延长晚放疗：延长PFSPFS5.45.4年年3.73.7年年29早期放疗延长早期放疗延长PFSPFS，但是没有提高，但是没有提高OSOS可以推迟放疗可以推迟放疗30 1985.4-1991.9 10个国家，27个中心 II级胶质瘤，379个病人 45 Gy/25F/5w vs 59.
12、4Gy/33F/6.6w 常规2维放疗为主3145 Gy和59.4 Gy：疗效无差异OSSPFS32肿瘤切除范围跟疗效显著相关OSSPFS33低级别胶质瘤高剂量及低剂量疗效相似 The EORTC trial 22844 has not revealed the presence of radiotherapeutic dose-response for patients with LGG for the two dose levels investigated with this conventional setup.34是否需要辅助化疗：SWOG研究 1980.2-1985.3，23家中心
13、 活检或部分切除术后，低级别胶质瘤 CCNU 100mg/m2,在化疗前两天开始，Q6w，CR或PR患者，化疗持续不超过两年 RT 55Gy/32FEyre HJ,et al.J Neurosurgery 1993;78:90935CCNU未能够提高近期及远期疗效Eyre HJ,et al.J Neurosurgery 1993;78:90936A randomized trial of radiotherapyversus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas:a Southwest Oncolo
14、gy Group study This study demonstrates that CCNU does not improve the result of radiation therapy in the treatment of incompletely excised low grade gliomas.在未完全切除的患者中，没有提高放疗疗效在未完全切除的患者中，没有提高放疗疗效37低级别胶质瘤治疗的传统观点 早放疗及延迟放疗相比，提高PFS，没有提高OS 术后放疗Gy 及.Gy相比，高剂量未提高疗效 术后CCNU治疗，未提高放疗疗效38Pignatti F,et al.JCO,200
15、2;20:2076 EORTC 22844数据库建立风险模型 患者特征 年龄、性别、合并症、失语、颅神经国内异常、症状持续时间 肿瘤特征 肿瘤位置、左右侧、侵犯脑叶数目、侵犯脑室、跨过中线、侵犯幕下结构、囊性变、肿瘤累计脑膜、最大径超过、切除范围、组织学类型 EORTC 22845数据库进行验证EORTC低级别胶质瘤高危因素研究39EORTC低级别胶质瘤5个风险因子实验集实验集验证集验证集40危险因子越多预后越差实验集实验集验证集验证集01241低危组个危险因子预后显著优于个的患者.年.年.年.年OSOS42RTOG风险因子低危组：低危组：4040岁，而且肿岁，而且肿瘤全切瘤全切高危组：高危组
16、：4040岁，或肿瘤岁，或肿瘤部分切除部分切除43RTOG 9802：高危患者是否化疗 1998-2002,251名患者 高危因素:年龄40岁或手术未能全切的患者 有一条即为高危患者 处理方案:单纯放疗 放疗后给予六周期”PCV”方案化疗(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱，8周为1周期)Shaw EG,et al.JCO,2012;30:3065449802入组情况45总生存3y OS 84%,5yOS 74%3y OS 84%,5yOS 74%3y OS 72%,5yOS 59%3y OS 72%,5yOS 59%P=0.02P=0.025y-OS 72%5y-OS 72%5y-OS 63%5y
17、-OS 63%P=0.13P=0.1346无进展生存3y PFS 74%,5yPFS 66%3y PFS 74%,5yPFS 66%3y PFS 52%,5yPFS 37%3y PFS 52%,5yPFS 37%2y PFS 74%,5yPFS 63%2y PFS 74%,5yPFS 63%2y PFS 75%,5yPFS 46%2y PFS 75%,5yPFS 46%47治疗相关毒性 3级和4级治疗相关毒性（骨髓毒性）RT组:3级8%、4级3%RT+PCV：3级51%、4级15%48 高危险人群定义依据不足高危险人群定义依据不足 高危因素界定过宽，绝大多数新诊高危因素界定过宽，绝大多数新诊断
18、的断的LGG患者属于高危患者属于高危 40岁岁 是否完全切除是否完全切除 研究预期主要终点指标是研究组具研究预期主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅有生存获益，然而该组仅30%的患的患者出现病情进展者出现病情进展 premature 主要终点指标是研究组具有生存获主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅益，然而该组仅35%的患者出现终的患者出现终点事件点事件 immatureJ Clin Oncol.2013 Feb 10;31(5):652-3J Clin Oncol.2013 Feb 10;31(5):653-449 中位随访时间：从5.9年延长到11.9年 67%出现肿瘤进展 55%的患者死亡Buckner JC,et al.N Eng J M,2016;374:134450RT联合PCV化疗延长PFS和OSmPFS 10.4年vs4.0年mOS 13.3年vs7.8年51RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者PFS52RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者OS53RT联合PCV显著延长IDH突变患者生存54 分子标记物在低级别胶质瘤的诊断和治疗中具有重要意义分子标记物在低级别胶质瘤的诊断和治疗中具有重要意义 化疗能够显著延长高危低级别胶质瘤患者的生存化疗能够显著延长高危低级别胶质瘤患者的生存总 结55感 谢 聆 听！56谢谢！
