1、国际基因治疗领域发国际基因治疗领域发展的历程和趋势展的历程和趋势世界基因治疗发展三大阶段q 1990-2002年，各种转导方式和适应症应用的研发和临床试验；q 2003-2012年，世界第一个基因治疗药上市到第二个药批准上市；q 2013年-将来，更为安全、有效、产业化发展；市场的接受度更深入广泛。2国际基因治疗领域发展的历程和趋势国际基因治疗领域的大事记q 1990年：美国FDA批准的ADA-SCID临床试验；q 1999年：美国Jesse Jelsinger AdOTC试验事故；q 2002年：重组逆转录病毒证实诱发白血病；q 20032003年：中国SFDASFDA批准Adp53Adp5
2、3（今又生）；q 20042004年：中国SFDASFDA批准H101H101（安科瑞）；q 2010年：重组AAV用于治疗视网膜病变；q 2011年：重组AAV用于表达血友病FIX因子；q 20122012年：欧洲EMAEMA批准Glybera AAV1Glybera AAV1脂蛋白酶；q 20152015年：美国FDAFDA批准ImlygicImlygic（T-VECT-VEC）融瘤病毒。3国际基因治疗领域发展的历程和趋势中国在基因治疗领域的特殊地位4国际基因治疗领域发展的历程和趋势基因治疗临床试验的全球分布中国1.5%5国际基因治疗领域发展的历程和趋势基因治疗新药研发的载体分布临床新药研
3、发注册IND基因载体类型*Measles,VSV,reovirus,polio,VEE(oncolytic viruses)6国际基因治疗领域发展的历程和趋势基因治疗临床试验类型的变化经过经过10年的发展：抗癌治疗的临床试验成主流年的发展：抗癌治疗的临床试验成主流7国际基因治疗领域发展的历程和趋势基因治疗国际区域性合作 JSGT 1995 KSGCT AGTS CGTS 2013-ESGCTASGCT亚太地区亚太地区基因治疗协会基因治疗协会Asia-Pacific area8国际基因治疗领域发展的历程和趋势中国基因治疗临床发展的主线q 1970年代吴旻教授：基因治疗遗传性疾病。q 1991年，
4、薛京伦教授：B型血友病临床试验。q 1998年，张维维偕彭朝晖：Adp53在中国临床试验。q 2003年，国家一类新药：“今又生”（深圳赛百诺）。q 2004年，胡放团队的上海三维的“H101”上市。q 2005年，吴祖泽团队的AdHGF临床试验。q 2006年，黄文林团队“重组人内皮抑素腺病毒E10A”。q 2013年，中国基因治疗协会成立。9国际基因治疗领域发展的历程和趋势删除早删除早1/早早3+早早2A ts删除早删除早1/早早3/早早4删除早删除早1 辅助腺病毒辅助腺病毒293 细胞细胞早早1/早早4 细胞细胞 293 细胞细胞早早1/早早2A/早早4 细胞细胞删除早删除早1/早早2A
5、/早早3/早早4删除早删除早1/早早3A549E1超级腺病毒载体超级腺病毒载体野生型（有复制力的腺病毒野生型（有复制力的腺病毒 RCA）重组腺病毒载体发展的基本类型10国际基因治疗领域发展的历程和趋势重组腺病毒载体发展的路线及应用Adp53 第一代产品第一代产品融瘤性融瘤性重组腺病毒重组腺病毒治疗性治疗性 疫苗疫苗辅助系统辅助系统其他疾病感染炎症其他疾病感染炎症实体瘤乳腺癌实体瘤乳腺癌超大容量超大容量载体载体其他类别的疾病其他类别的疾病遗传病感染性疾病遗传病感染性疾病其他肿瘤等其他肿瘤等实体瘤前列腺癌症实体瘤前列腺癌症11国际基因治疗领域发展的历程和趋势P53 P53 腺病毒感染细胞 重组人P
6、53P53腺病毒的创制和检验重组人重组人P53P53腺病毒腺病毒“今又生今又生”基因结构基因结构13国际基因治疗领域发展的历程和趋势重组腺病毒的抗癌机理和综合效果重组人重组人p53腺病毒感染肿瘤细胞腺病毒感染肿瘤细胞细胞生长抑制基因损伤修复基因损伤修复血管生长抑制细胞凋亡直接效果腺病毒的免疫刺激和诱导p53基因转导傍侧效应放、化、热疗的协同治疗效果间接效果14国际基因治疗领域发展的历程和趋势19941994年6 6月世界日报 华裔基因医药科学家张维维博士发明和研制重组人p53腺病毒，在美国率先取得肿瘤基因治疗临床试验许可。1010年后成为“世界第一个上市的肿瘤基因治疗药”美国临床研发 始于19
7、941994年15国际基因治疗领域发展的历程和趋势1996年国家科委生命技术发展中心成立海外生物小组张维维任组长张维维沈纯李毅郭亚军彭朝晖翟增全向中国引进“重组人P53P53腺病毒”16国际基因治疗领域发展的历程和趋势中国SFDA颁发新药证书：“重组人P53P53腺病毒注射液”。1998-2003 1998-2003“今又生”的研发17国际基因治疗领域发展的历程和趋势重组人p53p53腺病毒临床试验报告-1-1二期临床试验二期临床试验:p53+放疗仅用放疗P value 完全反应（完全反应（CR）64%19%0.01部分反应（部分反应（PR）29%60%0.01反应率（反应率（RR）93%79
8、%0.055年总成活率（平均值）年总成活率（平均值）66.7%59.2%0.055年无疾病进展（平均值）年无疾病进展（平均值）58.7%47.0%0.05多中心、随机对照、开放标签试验135位晚期（III/IV期）头颈部肿瘤、其中85%是鼻咽癌重组人p53腺病毒+放疗与仅用放疗的比较18国际基因治疗领域发展的历程和趋势重组人p53p53腺病毒临床试验报告-2-2三期临床试验三期临床试验:多中心、随机对照、开放标签试验；400位晚期（III/IV期）鼻咽癌剂量组：p53重组腺病毒+放疗300人；仅用放疗100人p53+放疗仅用放疗P value 完全反应（完全反应（CR）38%25%0.01部分
9、反应（部分反应（PR）55%54%-稳定（稳定（SD）6%9%-进展（进展（PD）1%12%0.05反应率（反应率（RR=CR+PR）93%79%0.05获益率（获益率（BR=CR+PR+SD）99%88%0.0519国际基因治疗领域发展的历程和趋势重组腺病毒的安全性和副作用q 腺病毒是DNA病毒、自然状态引起自限性的感冒；q 腺病毒的感染不侵犯细胞的基因组系统，无三致毒性；q 重组腺病毒的复制启动基因E1区被p53基因置换，只能在体外的生产细胞（293细胞）内繁殖放大，在人体细胞不会复制繁殖；q 临床应用重组腺病毒的常见副作用是一过性发热；q 超大量的重组腺病毒静脉内注射，可以引起肝损伤，导
10、致转氨酶升高、血小板下降等副作用；q 总体上看，重组腺病毒临床应用超过5万例，没有严重副作用报道。因此，重组腺病毒的临床应用是安全的。20国际基因治疗领域发展的历程和趋势今又生治疗乳腺癌（典型病例）q 马来西亚患者Chen Kim Len，女性，46岁,主因“发现右侧乳腺肿物1年余。”2009年7月发现右侧外下象限内乳腺肿物，质硬，活动度差，就诊于当地医院查乳腺超声示右侧乳腺占位，大小为1.8X3.0X3.2cm，后行针吸活检术示浸润性导管癌II级，诊断为右侧乳腺癌。q 患者拒绝手术及化疗，仅行中医治疗。于2010年3月患者复查乳腺超声示右侧乳腺占位，大小为4X5cm，较前明显增大，伴右侧腋窝
11、淋巴结肿大，大小为1.3X0.7cm，考虑为淋巴结转移。此后未行任何治疗。q 2010.12.10开始瘤体注射“今又生”（重组人p53腺病毒注射液）1X1012 vp/次X10次，每三天一次。q 联合化疗、局部热疗、中药、免疫等综合抗肿瘤治疗。21国际基因治疗领域发展的历程和趋势今又生治疗乳腺癌（典型病例）治疗2周期后治疗前治疗4周期后治疗6周期后总共治疗了6个周期22国际基因治疗领域发展的历程和趋势今又生的临床应用结论q“今又生”入市10年来，在研发与临床应用领域已获得了有益的科技示范和医用价值。大量的临床应用及数据显示，与化疗、放疗等传统治疗方法相比，具有相对毒副作用小、疗效显著等优势。q
12、“今又生”迄今已有超过300多家医疗机构的应用，累计治疗的肿瘤患者数已达5万多例，其中包括5000多名来自全世界50多个国家的肿瘤患者，创造了全世界最大的基因治疗人群。q“今又生”治疗肿瘤的6年生存率数据，已在国际肿瘤专业权威杂志Journal of Clinical Oncology（IF 15.9）发表。q前全国人大常委会副委员长、中国工程院院士桑国卫说：“今又生创造了两个世界第一，世界上第一个基因治疗药；以及世界上第一个基因治疗的5年随访结果问世”。23国际基因治疗领域发展的历程和趋势我国2003年率先批准重组人p53 p53 腺病毒“今又生”上市。2004年又批准融瘤型重组腺病毒H10
13、1H101上市。2014年“重组人内皮抑素腺病毒注射液E10AE10A”正在IIIIII期临床试验。世界正在兴起新一轮的基因治疗浪潮q 2012年，欧洲EMA批准脂蛋白酶缺失遗传病基因治疗药（Glybera）。q 2015年，美国FDA批准重组人GM-CSF单纯疱疹病毒治疗黑色素瘤（Imlygic）。保持我国基因治疗临床应用的领先24国际基因治疗领域发展的历程和趋势基因治疗的发展前沿和前景q CAR-T细胞q 诱导性多功能干细胞iPSq 基因编辑系统CRISPR/Cpf1q 重组病毒载体 腺病毒 AAV HSP Lentiq 基因分子 质粒 RNAi Antisense25国际基因治疗领域发展的历程和趋势Dr.Xiangming Fang（方向明 博士)Dr.Ramon AlemanyDr.Jack A.RothDr.Robert E.SobolDr.Chu-Tse Wu（吴祖泽 院士）美国安德森癌症中心美国百特医疗公司美国基因治疗之星公司中国军事医学科学院深圳赛百诺基因技术公司鸣谢：26国际基因治疗领域发展的历程和趋势
