1、医学宣讲医学知识宣讲医学宣讲医学知识宣讲第一节第一节 药用药用溶剂溶剂的种类及性质（掌握）的种类及性质（掌握）第二节第二节 药物药物的溶解度与溶出速度（掌握）的溶解度与溶出速度（掌握）第三节第三节 药物溶液药物溶液的性质与测定方法（了解）的性质与测定方法（了解）医学宣讲医学知识宣讲2 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：液状态使用的制剂：注射剂（包括高分子溶液注射剂）注射剂（包括高分子溶液注射剂）内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；剂等；外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、外用
2、：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；滴鼻剂等；医学宣讲医学知识宣讲3（一）水（一）水 水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好，根据制剂的需要制成容性好，根据制剂的需要制成【纯化水、注射用纯化水、注射用水、无菌注射用水】水、无菌注射用水】（二）非水溶剂（二）非水溶剂 醇类与多元醇；醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；烃类；烃类；亚砜类亚砜类医学宣讲医学知识宣讲4 1.醇与多元醇类醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 200、聚、聚乙二醇乙二醇 400、聚乙二醇、
3、聚乙二醇 600、丁醇和苯甲醇等、丁醇和苯甲醇等,能与水混溶能与水混溶。2.醚类醚类 四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能与能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。乙醇、丙二醇和甘油混溶。3.酰胺类酰胺类 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇能与水和乙醇混溶。混溶。4.酯类酯类 三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。和肉豆寇酸异丙酯等。5.植物油类植物油类 花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。6.亚砜类亚砜类 二甲基亚砜二甲基亚
4、砜,能与水和乙醇混溶。能与水和乙醇混溶。常见的非水溶剂：常见的非水溶剂：医学宣讲医学知识宣讲5溶剂极性大小常以溶剂极性大小常以介电常数介电常数和和溶解度参数溶解度参数衡量。衡量。（一）介电常数（一）介电常数(dielectric constant)l溶剂的介电常数表示在溶液中将溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力相反电荷分开的能力，它它反映溶剂分子的极性大小反映溶剂分子的极性大小。l介电常数借助介电常数借助电容测定仪电容测定仪，通过测定溶剂的电容值，通过测定溶剂的电容值C求得求得（故又称（故又称“电容率电容率”）：=C/C =C/C0 0l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小
5、。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。医学宣讲医学知识宣讲6表表2-1 2-1 物质的溶解性与溶剂介电常数物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂溶剂溶剂的近似介电溶剂的近似介电常数常数适宜的溶质适宜的溶质水水8080无机盐无机盐,有机盐有机盐二醇类二醇类5050糖糖,鞣质鞣质甲醇、乙醇甲醇、乙醇3030蓖麻油蓖麻油,蜡蜡醛醛,酮酮,氧化物氧化物2020树脂树脂,挥发油挥发油己烷己烷,苯苯,乙醚乙醚,石油醚石油醚5 5脂肪脂肪,汽油汽油矿物油、植物油矿物油、植物油0 0石蜡石蜡,烃类烃类溶溶剂剂的的极极性性递递减减溶溶质质的的水水溶溶性性递递 减减 医学宣讲医学知识宣讲7l溶解度参数是表示同种
6、分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。l溶解度参数越大，极性越大。i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；i=(Hv-RT)/Vi 1/2 l两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。由于整个由于整个生物膜的生物膜的 i i平均值平均值(21.07(21.070.820.82）与）与正辛醇的正辛醇的 i i值值(21.07)(21.07)接近接近，因而，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。系数的一种溶剂。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)医学宣讲医学知识宣讲8（一）
7、药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法l溶解度溶解度(solubility)(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定在一定量量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。溶剂中达饱和时溶解的最大药量。l三种表示方法：三种表示方法：1.1.溶解度常用溶解度常用一定温度下一定温度下100g100g溶剂中（或溶剂中（或100g100g溶液或溶液或100ml100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.2.溶解度也可用溶解度也可用物质的摩尔浓度物质的摩尔浓度mol/Lmol/L表示表示。3.3.中国药典药物溶解度有七
8、种提法：中国药典药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶（详见表（详见表2 2-4-4）。一、药物的溶解度一、药物的溶解度医学宣讲医学知识宣讲9各国药典中常以近似溶解度的术语表示：各国药典中常以近似溶解度的术语表示：药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The(The Merk Index)Merk Index)、专门性的溶解度手册等。、专门性的溶解度手册等。微溶以下微溶以下吸收就吸收就差差医学宣讲医学知识宣讲10（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定
9、方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的药物的特性特性溶解度溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。的重要物理参数之一。表示表示SS0 0，口服药物口服药物 1mg/ml 无水物无水物 水合物。水合物。如，琥珀酸磺胺嘧啶 医学宣讲医学知识宣讲19l可溶性药物：可溶性药物：粒子大小对溶解度影响不大。粒子大小对溶解度影响不大。l难溶性药物难溶性药物：粒
10、径粒径2m2m时，粒径对溶解度无影响；时，粒径对溶解度无影响；粒径粒径0.1100nm0.1100nm，溶解度随粒径减小而增加。，溶解度随粒径减小而增加。l用用Ostwald-Freundlich Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大方程描述难溶性药物与粒子大小的关系。小的关系。)1-1(2ln1212rrRTMSS医学宣讲医学知识宣讲20l温度对溶解度影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热取决于溶解过程是吸热Hs0，还是还是放热放热Hs0，溶解度随温度升高而升高，溶解度随温度升高而升高；Hs0，溶解度随温度升高而降低。，溶解度随温度升高而降低。l药物溶解过程中，
11、溶解度与温度关系式：药物溶解过程中，溶解度与温度关系式：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中：式中：S1、S2分别在温度分别在温度T1和和T2下的溶解度；下的溶解度；Hs溶溶解焓，解焓，J/mol；R摩尔气体常数。摩尔气体常数。医学宣讲医学知识宣讲21lpH影响：影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受度受pH影响很大。影响很大。弱酸：弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)l同离子效应：同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是
12、影响解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。该药物溶解度大小的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低子化合物时，其溶解度降低。医学宣讲医学知识宣讲22l混合溶剂：混合溶剂：指能与水任意比例混合、与水分子能以氢指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。l如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混合溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混合溶剂。l潜溶剂：潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶混合溶剂中
13、各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的溶剂解度出现极大值的溶剂(cosolvent)(cosolvent)。l潜溶剂机理潜溶剂机理：（1 1）两溶剂之间发生氢键缔合）两溶剂之间发生氢键缔合 （2 2）改变了溶剂的介电常数）改变了溶剂的介电常数医学宣讲医学知识宣讲23（1 1）助溶剂）助溶剂：加入加入第三种物质第三种物质时时,可增加难溶性药物在溶剂中可增加难溶性药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为的溶解度，这第三种物质称为助溶剂助溶剂。助溶剂可溶于水，多。助溶剂可溶于水，多为为低分子化合物低分子化合物。机理：机理：可溶性络合物、复盐或缔合可溶性络合物、复盐或缔合物（复杂，不确定）物（复杂
14、，不确定）l 分类：分类：A.A.有机酸及其盐类：苯甲酸有机酸及其盐类：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。B.B.酰胺类酰胺类：如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。l举例：举例：医学宣讲医学知识宣讲24（2）加入增溶剂：）加入增溶剂：增溶增溶(solubilization)(solubilization)是指某些难溶性药物在是指某些难溶性药物在表面表面活性剂活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄形成澄清溶液的过程清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂增溶剂
15、，被增溶，被增溶的物质称为增溶质。的物质称为增溶质。对于对于以水为溶剂的药物以水为溶剂的药物，增溶剂的，增溶剂的最适最适HLBHLB值为值为15181518。常用的增溶剂为常用的增溶剂为聚山梨酯类（吐温）聚山梨酯类（吐温）和和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽）聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽）。医学宣讲医学知识宣讲25n 增溶的方式增溶的方式 a 内部溶解型内部溶解型 b 交错插入型交错插入型 c 表面吸附型表面吸附型 d 外壳溶解型外壳溶解型苯、甲苯苯、甲苯水杨酸水杨酸 对羟基苯甲酸对羟基苯甲酸 医学宣讲医学知识宣讲26l每每1g增溶剂增溶剂 能能 增溶药物的克数增溶药物的克数称称增溶量增溶量。l增溶剂使增
16、溶制剂具有较好的稳定性：增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：可可防止药物被氧化防止药物被氧化，药物由于嵌入到，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护；胶束中与空气隔绝而受到了保护；可可防止药物的水解防止药物的水解，可能是因为胶束上，可能是因为胶束上 的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或或OH-接近药物的缘故。接近药物的缘故。医学宣讲医学知识宣讲27 药物的性质药物的性质 增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。量愈大，增溶量愈小。加入顺序加入顺序 一般先将一般先将药物与增溶剂混合药物与增溶剂
17、混合，再加水稀释。，再加水稀释。增溶剂的量增溶剂的量 若若配比不当配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊混浊。（甲酚皂溶液的制备是常见的现象）（甲酚皂溶液的制备是常见的现象）医学宣讲医学知识宣讲29 药物的溶药物的溶出出速度：指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。速度：指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶出过溶出过程包括程包括溶解溶解-扩散扩散两个连续过程，固体药物的溶出速两个连续过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制度主要受扩散控制。溶出速度可用溶出速度可用Noyes-Whitney方程方程表示：表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=(D/Vh)S(Cs
18、-C)（一）药物溶（一）药物溶出出速度速度医学宣讲医学知识宣讲30 dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)式中，式中，K K为溶出速率常数；为溶出速率常数；C Cs s固体表面饱和层浓度；固体表面饱和层浓度；C Ctt时刻主时刻主体中药物浓度；体中药物浓度；DD溶质在溶出介质中的扩散系数；溶质在溶出介质中的扩散系数；溶出介质的体积；溶出介质的体积；hh扩散扩散层的厚度。当层的厚度。当CsCsC C（即（即C C低于低于0.1Cs0.1Cs）时，）时，认为是漏槽条件。认为是漏槽条件。溶液主体溶液主体扩散层扩散层饱和层饱和层固体固体医学宣讲医学知识宣讲31l用用Noye
19、s-WhitneyNoyes-Whitney方程分析主要影响因素：方程分析主要影响因素：dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)1.1.固体的固体的粒径与粒径与表面积表面积2.2.温度温度3.3.溶出介质的性质溶出介质的性质 4.4.溶出介质的体积溶出介质的体积5.5.扩散系数扩散系数（与溶剂的黏度及药物分子的大小有关）与溶剂的黏度及药物分子的大小有关）6.6.扩散层厚度扩散层厚度（搅拌）搅拌）l片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。溶出速度的测定方法有关。（二）影响药物溶解速度的因素和（二）影响药物溶解速度的
20、因素和 增加溶解速度的方法增加溶解速度的方法医学宣讲医学知识宣讲32l半透膜溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平半透膜溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透渗透压压(osmotic pressure)。其大小反映的是溶液中各种溶质对渗透压贡献的总和。其大小反映的是溶液中各种溶质对渗透压贡献的总和。l渗透压的单位以渗量渗透压的单位以渗量Osm表示，表示，1Osm是是6.0221023个粒子个粒子在在1L水中存在的浓度。通常用水中存在的浓度。通常用每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔来表
21、示豪渗透压摩尔浓度（即，尔来表示豪渗透压摩尔浓度（即，mOsmoL/kg）l渗透压对注射液、滴眼液渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义、输液等剂型具有重要的意义。一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压医学宣讲医学知识宣讲33l用用冰点降低法冰点降低法间接求得渗透压间接求得渗透压l毫渗透压摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比：指供试品与：指供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液毫溶液毫渗透压摩尔浓度比率。其测定：渗透压摩尔浓度比率。其测定：毫渗透压摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS 式中：式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS
22、测得标准液测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。溶液的渗摩尔浓度。l渗透压比渗透压比1为等渗溶液为等渗溶液,1时时为高渗溶液为高渗溶液,1时时低渗溶液。低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法医学宣讲医学知识宣讲34（一）药物溶液的（一）药物溶液的pH1.生物体内的不同部位的生物体内的不同部位的pHl血清和泪液的血清和泪液的pHpH约为约为7.47.4，l胰液的胰液的pHpH约为约为7.58.07.58.0，l胃液的胃液的pHpH约为约为0.91.20.91.2，l胆汁的胆汁的pHpH约为约为5.46.95.46.9，l血浆的血浆的pHpH为为7.47.4，一般血液的，一般
23、血液的pHpH低于低于7.07.0或超过或超过7.87.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pHpH或或过低过低pHpH的液体输入体内。的液体输入体内。二、药物溶液二、药物溶液pH 与与pKa值测定值测定医学宣讲医学知识宣讲352.药物溶液的药物溶液的pH 药物溶液的药物溶液的pH偏离体液正常偏离体液正常pH太远时，容易对太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的于伤口的溶液时，必须注意药液的pH。一般注射液的一般注射液的pH应在应在4.09.0范围内范围内，否则将引起，否则
24、将引起疼痛和组织坏死；疼痛和组织坏死；滴眼液的滴眼液的pH应为应为6.08.0。采用的采用的pH应考虑应考虑pH对药物稳定性与药物溶解性对药物稳定性与药物溶解性的影响。的影响。医学宣讲医学知识宣讲363.药物溶液药物溶液pH的测定的测定 一般采用一般采用精密精密pH计计:用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。参比电极组成电池进行测定。医学宣讲医学知识宣讲37解离常数解离常数:lpKapKa值是值是表示药物酸碱性表示药物酸碱性的重要指示，的重要指示，pKapKa值越大，碱性值越大，碱性越越强强；l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKa值可分为四
25、级：值可分为四级：（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 pKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度12极弱酸极弱酸强碱强碱例如，磺胺嘧啶钠例如，磺胺嘧啶钠 注射液注射液 pH 9.511.0 医学宣讲医学知识宣讲38l粘膜给药粘膜给药：药物溶液的表面张力，直接影响药：药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。l测定方法测定方法：最大气泡法最大气泡法 吊片法吊片法 滴重法滴重法三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力医学宣讲医学知识宣讲39l黏度：指
26、流体对流动的阻抗能力。黏度：指流体对流动的阻抗能力。l涉及剂型：涉及剂型：注射液、滴眼液、高分子溶液、注射液、滴眼液、高分子溶液、乳剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等乳剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等。l粘度有粘度有动力黏度动力黏度 (mPaS)(mPaS)、运动黏度、运动黏度、相对黏度、特性黏度相对黏度、特性黏度等。等。（详见流变学）详见流变学）l用用黏度计黏度计（毛细管式和（毛细管式和旋转式旋转式）测定黏度。）测定黏度。四、药物溶液的黏度四、药物溶液的黏度医学宣讲医学知识宣讲40 溶解度的表示溶解度的表示/含义含义；特性溶解度与表观溶解特性溶解度与表观溶解度的区别度的区别 影响药物溶解度的因素影响药物溶解度的因素 溶解速度的表达式溶解速度的表达式 影响药物溶解速度的因素及提高的方法影响药物溶解速度的因素及提高的方法医学宣讲医学知识宣讲41 1)检索三篇关于测定物质溶解度方法的文献，比较特性溶解度与表观溶解度的意义及不同测定方法。2)增加药物溶解度和提高药物溶解速度的方法分别有哪些？医学宣讲医学知识宣讲42
