1、抗血管生成药物在抗血管生成药物在转移性乳腺癌中的应用转移性乳腺癌中的应用中国乳腺癌发病率概况u中国的乳腺癌病例约为全球的15每年新增约19万病例1u乳腺癌的发病率正在快速上升过去5年内上升了近40(2000-2005年)1在10几个大城市中，是女性发病率最高的癌症 2u乳腺癌的平均发病年龄远低于西方国家u预后因素与西方国家不同1.Estimates of Cancer Incidence in China for 2000 and Projections for 2005,Yang L,et al.2.An annual report:Cancer Incidence in 35 Cancer
2、 Registries in China,2003,Zhang SW,et.al.2009 RIBBON2009 RIBBONMBC MBC 一线一线联合紫杉醇联合紫杉醇PFSPFS提高一倍提高一倍ORRORR显著提高显著提高2008 AVADO2008 AVADO2007 E21002007 E2100贝伐珠单抗在晚期乳腺癌的研究历程MBC MBC 一线一线联合多西他赛联合多西他赛PFSPFS/ORR/ORR提高提高证实证实E2100E2100结果结果MBC MBC 一线一线&二线二线联合标准化疗方案联合标准化疗方案PFSPFS/ORR/ORR提高提高主要终点指标主要终点指标:PFS:PFS
3、其他终点指标其他终点指标:ORR:ORR、OSOS、生活质量、安全性、生活质量、安全性 未经系统性治疗的局部复发/转移性乳腺癌N=722分层因子:无病间期 (是否大于24个月)转移灶数目(是否大于3个)既往接受过辅助化疗ER状态(+/-/未知)紫杉醇a紫杉醇a+贝伐珠单抗10 mg/kg q2w治疗至疾病进展*治疗至疾病进展*不允许交叉a a 90 mg/m2 每周一次连续3周，4周为一个周期Miller et al.NEJM 2007E2100：贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗mBC的III期研究中位随访期试验组 41.6个月对照组 43.5个月11.411.4061218243036PFS估计
4、HR=0.483p0.0001紫杉醇(n=354)紫杉醇+贝伐珠单抗(n=368)PFS（研究者判断）5.85.811.311.3HR=0.421p0.0001PFS（独立审评）a5.85.8月1.00.80.60.40.20.0a a 基于90%患者的可获得的影像学档案Gray et al.JCO 2009E2100：贝伐珠单抗联合紫杉醇 PFS延长一倍患者比例，%22%50%研究者评估独立数据审查a a 基线状态时存在可测量疾病的患者Klencke et al.ASCO 2008患者比例，%23%紫杉醇紫杉醇+贝伐珠单抗48%p0.0001紫杉醇紫杉醇+贝伐珠单抗p0.0001E2100：
5、客观缓解率提高一倍0.80.60.40.20.01.0543630604842018241260.80.60.40.25436306048421824126*Post-hocHR=0.869(95%CI 0.7221.046)Log-rank p=0.1374紫杉醇+贝伐珠单抗组（n=368）中位生存期：26.5个月紫杉醇组（n=354）中位生存期：24.8个月OS estimateMonthsAvastin SmPC 2009;Cameron EJC Suppl 2008;Roche data on file 2007E2100：一年生存率提高p=0.017p=0.017*74.0%74.0
6、%81.4%81.4%E2100：不增加化疗副作用 安全性良好Miles 2008;Roche data on file 20073/4级副反应发生率*,%紫杉醇(n=348)贝伐珠单抗+紫杉醇(n=363)3级4级3级4级感觉神经病变17.00.623.70.6疲劳 4.90.310.50.2感染+3/4级中性粒细胞减少 1.10.3 2.8 0高血压 1.4 015.40.6动脉血栓0 0 1.11.9静脉血栓 2.32.0 2.80.3出血 0.30 1.70.6蛋白尿 00 1.91.1左心室功能衰竭 00 1.90.3*Includes NCI AdEERS mandatory co
7、llection in the Avastin plus paclitaxel arm only which does not allow a valid comparison between the two armsEvents were double counted where applicable Two additional patients died from myocardial infarction in the Avastin plus paclitaxel arm多西他赛多西他赛a a+安慰剂安慰剂 q3wq3w多西他赛多西他赛a a+BEVBEV 7.5 mg/kg q3w
8、 7.5 mg/kg q3w 多西他赛多西他赛a a+BEVBEV 15 mg/kg q3w 15 mg/kg q3w主要终点指标:PFS其他终点指标:ORR、缓解持续事件、至治疗失败时间、OS、安全性、生活质量所有病人均所有病人均可使用可使用BEVBEV联合二线化联合二线化疗疗未经系统性治疗的未经系统性治疗的HER2-HER2-局部复发局部复发/转移性乳腺癌转移性乳腺癌N=736N=736分层因子分层因子:地区地区先前紫杉类治疗先前紫杉类治疗/辅助辅助治疗后复发的事件治疗后复发的事件可测量疾病可测量疾病激素受体状态激素受体状态治疗至治疗至进展进展揭盲后揭盲后可改用可改用BEVBEV治疗治疗
9、治疗至治疗至进展或进展或揭盲揭盲a 100 mg/m2，最多9个周期Miles et al.ASCO 2008AVADO：贝伐珠单抗联合多西他赛一线治疗mBC的III研究数据截止至2009年4月，中位随访期25个月8.110.0MonthsPFS estimate06121824303600.20.40.60.81.0AVADO:贝伐珠单抗+多西他赛可显著延长PFS贝伐珠单抗剂量为15mg/kg安慰剂(n=241)贝伐珠单抗(n=248)HR*(95%CI)0.80(0.651.00)p 值0.045贝伐珠单抗剂量为7.5mg/kg安慰剂(n=241)贝伐珠单抗(n=247)HR*(95%CI
10、)0.67(0.540.83)p 值0.0002ITT 人群,审查在疾病进展前的非设计方案治疗;*分层的HR;p值为探索性的Miles et al.SABCS 2009;Abstract 418.19.0MonthsPFS estimate06121824303600.20.40.60.81.0安慰剂+多西他赛贝伐珠单抗 7.5*+多西他赛贝伐珠单抗 15*+多西他赛基线时存在可测量疾病的患者n=207n=201n=206ORR，%46.455.264.1与安慰剂组相比的差异8.817.7与安慰剂组相比的P值0.07390.0003意向性治疗人群n=241n=248n=2471年生存率，%76
11、8184与安慰剂组相比的差异4.98.5与安慰剂组相比的P值0.1980.020.02 尚处于风险的患者，n178195201*mg/kg q3w 探索性p值AVADO:15 mg/kg组ORR与1年生存率优势显著Miles et al.SABCS 2009Bevacizumab 7.5mg/kg q3w+docetaxel(n=248)Bevacizumab 7.5mg/kg q3w+docetaxel(n=248)30.830.830.230.2Bevacizumab 15mg/kg q3w+docetaxel(n=247)Bevacizumab 15mg/kg q3w+docetaxel
12、(n=247)HR=1.03(0.791.33),p=0.8528HR=1.03(0.791.33),p=0.8528*AVADO OS:总生存无明显差异1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 0OS estimateOS estimate0 06 612121818242430303636MonthsMonthsPlacebo+docetaxel(n=241)Placebo+docetaxel(n=241)HR=1.05(0.811.36),p=0.7198*31.931.9Unstratified analysis;*p values are of explorat
13、ory nature多西他赛多西他赛 +贝伐珠单抗贝伐珠单抗7.5mg/kg q3w7.5mg/kg q3wn=248n=248多西他赛多西他赛 +贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg q3w15mg/kg q3wn=247n=247二线治疗二线治疗n=175n=175二线治疗二线治疗n=172n=172未使用贝伐珠单抗未使用贝伐珠单抗n=99n=99未使用贝伐珠单抗未使用贝伐珠单抗n=119n=119使用贝伐珠单抗使用贝伐珠单抗n=76n=76使用贝伐珠单抗使用贝伐珠单抗n=53n=53AVADO:后续使用Avastin治疗 影响总生存期结果未经治疗的局部复发或转移性乳腺癌未经治疗的局部复发或
14、转移性乳腺癌 N=736N=736揭盲后开放标签的揭盲后开放标签的贝伐珠单抗治疗至疾病进展贝伐珠单抗治疗至疾病进展n=14 n=14 多西他赛多西他赛 +安慰剂安慰剂q3wq3wn=241n=241二线治疗二线治疗n=170n=170未使用贝伐珠单抗未使用贝伐珠单抗n=80n=80使用贝伐珠单抗使用贝伐珠单抗n=90n=90Miles et al.SABCS 20093/4级副反应发生率,%安慰剂+多烯紫杉醇(n=233)Bev 7.5+多烯紫杉醇(n=250)Bev 15+多烯紫杉醇(n=247)所有31.335.236.4中性粒细胞减少17.219.219.8中性粒细胞减少伴发热12.01
15、5.216.6VTE 3.4 1.2 1.2高血压 1.3 0.4 3.2出血 0.9 1.2 1.2伤口愈合并发症 0.9 0.4 0.4GI穿孔 0.9 0.4 0.4CHF 0 0.8 0 ATE 0.4 0 0蛋白尿 0 0 0.4RPLS 0 0 0*方案-定义;mg/kg q3w;RPLS=可逆性喉白脑病综合症ATE=动脉血栓栓塞事件;VTE=静脉血栓栓塞事件Miles,et al.ASCO 2008(Abstract LBA1011)AVADO：无明显特殊的副反应增加E2100&AVADO小结：贝伐珠单抗联合紫杉类是mBC一线治疗的新突破E2100/AVADO，两项III期临床研
16、究证实，贝伐珠单抗联合紫杉类：疗效超越传统化疗方案延长PFS，且各亚组一致获益显著提高缓解率改善一年生存率精确抑制VEGF，无明显副作用增加卡培他滨(1000 mg/m2 bid d114)紫杉类(多西他赛 75100 mg/m2 或 白蛋白结合型紫杉醇 260 mg/m2 q3w)以蒽环类为基础的化疗 AC(doxorubicin 5060 mg/m2,cyclophosphamide 500600 mg/m2)EC(epirubicin 90100 mg/m2,cyclophosphamide 500600 mg/m2)FAC(5-FU 500 mg/m2,doxorubicin 50 m
17、g/m2,cyclophosphamide 500 mg/m2)FEC(5-FU 500 mg/m2,epirubicin 90100 mg/m2,cyclophosphamide 500 mg/m2)贝伐珠单抗(15 mg/kg q3w)或安慰剂 由研究者选择由研究者选择化疗方案化疗方案卡培他滨卡培他滨或或紫杉类紫杉类/蒽环蒽环类类治疗至疾病进治疗至疾病进展展2:12:1随机化随机化分成两个队列组分成两个队列组卡培他滨卡培他滨 +贝伐珠单抗贝伐珠单抗卡培他滨卡培他滨 +安慰剂安慰剂紫杉类紫杉类/蒽环类蒽环类 +贝伐珠单抗贝伐珠单抗紫杉类紫杉类/蒽环类蒽环类 +安慰剂安慰剂Robert et
18、al.ASCO 2009RIBBON-1：贝伐珠单抗联合紫杉类/蒽环类或卡培他滨一线治疗mBC的III期研究未经系统性治未经系统性治的的局部复发局部复发/转移转移性乳腺癌性乳腺癌N=1237 N=1237 分层因子分层因子:无病间期无病间期 既往接受过辅助化既往接受过辅助化疗疗转移灶数目转移灶数目 卡培他滨、紫杉类、卡培他滨、紫杉类、蒽环类蒽环类两个队列分别具有独立的统两个队列分别具有独立的统计学效能计学效能可选择进行可选择进行二线化疗二线化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗治疗中位随访期卡培他滨 15.6个月紫杉类/蒽环类 19.2个月RIBBON-1:贝伐珠单抗联合紫杉类/非紫杉类方案均显著延长
19、PFS紫杉类或蒽环类安慰剂(n=241)贝伐珠单抗(n=248)HR*(95%CI)0.80(0.651.00)p 值0.0002卡培他滨 安慰剂(n=207)贝伐珠单抗(n=415)HR*(95%CI)0.64(0.520.80)p值0.0001Robert et al.J Clin Oncol.2009;27(15s):Abstract 1005061218 24 30PFS estimateMonths00.20.40.60.81.0Months061218 24 3000.20.40.60.81.0PFS estimate8.09.25.78.6ITT 人群人群,审查审查在疾病在疾病进
20、进展前的非展前的非设计设计方案治方案治疗疗;*分分层层的的HR;p 值为值为探索性的，研究者探索性的，研究者评评估估安慰剂+卡培他滨(n=161)贝伐珠单抗+卡培他滨(n=325)p=0.0097a a 基线状态时存在可测量疾病的患者Robert et al.ASCO 2009客观缓解率，%RIBBON-1：联合治疗ORR优势明显安慰剂+紫杉类/蒽环类(n=177)贝伐珠单抗+紫杉类/蒽环类(n=345)p=0.0054卡培他滨队列卡培他滨队列紫杉类紫杉类/蒽环类队列蒽环类队列客观缓解率，%紫杉类(紫杉醇 90 mg/m2/wk for 3 of 4 wk;紫杉醇 175 mg/m2,白蛋白结
21、合紫杉醇 260 mg/m2,或多西他赛 75100 mg/m2 q3w)吉西他滨(1250 mg/m2 on Days 1 and 8 q3w)卡培他滨(2000 mg/m2 Days 114 q3w)长春瑞滨(30 mg/m2/wk)贝伐珠单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w or 10 mg/kg q2w，根据化疗方案决定)研究者决定的研究者决定的化疗方案化疗方案紫杉类紫杉类或或吉西他滨吉西他滨或或卡培他滨卡培他滨或或长春瑞滨长春瑞滨既往接受过治疗的转移既往接受过治疗的转移性乳腺癌性乳腺癌 (n=684)(n=684)分层因素：分层因素：研究者决定的化疗药物研究者决定的化疗药物 转移性
22、乳腺癌确证到首次转移性乳腺癌确证到首次PDPD的间隔时间的间隔时间 ERER和和PRPR状态状态 化疗化疗 +贝伐珠单抗贝伐珠单抗化疗化疗 +安慰剂安慰剂持续治疗持续治疗直到直到PDPD2:12:1随机化随机化RIBBON-2：贝伐珠单抗联合标准化疗二线治疗mBC入组期2006年2月至2008年6月本次分析研究数据截止至2009年3月31日主要终点：研究者评价的PFS次要终点：OS、PFS（各化疗队列）、ORR、客观缓解持续时间、1年生存率、安全性Brufsky et al.SABCS 2009中位PFS,7.2个月 vs.5.1 个月HR=0.78,p=0.0072Brufsky A.SAB
23、CS 2009.RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组PFS显著延长亚组亚组(n)(n)HR(95%CI)HR(95%CI)全部患者(684)0.78(0.640.93)年龄，岁 65(145)0.58(0.380.88)从诊断mBC到一线治疗后进展的间期，月 6(492)0.81(0.661.01)转移灶的数量，个 3(310)0.74(0.560.98)内脏侵犯 是(500)0.77(0.620.96)否(184)0.74(0.501.07)仅存在骨转移灶 是(50)0.65(0.301.43)否(634)0.75(0.620.91)激素受体状态 阳性(494)0.89(0.711.10)
24、阴性(190)0.53(0.370.75)既往接受过蒽环类和紫杉类治疗 是(317)0.70(0.530.92)否(367)0.80(0.621.03)以往接受过激素治疗转移性疾病 是(375)0.87(0.681.12)否(309)0.63(0.470.84)Rivera RR et al.ASCO 2010 Abst 1021.RIBBON-2：各亚组PFS获益一致RIBBON-2：贝伐珠单抗联合化疗组缓解率*较高*仅包换在基线时存在可测量疾病的患者*根据事先定义的a=0.01水平无显著性差异；缓解持续时间：实验组7.3个月 vs.对照组7.5个月ORR=39.5%ORR=39.5%ORR
25、=29.6%ORR=29.6%p=0.0193p=0.0193*Brufsky et al.SABCS 2009RIBBON系列：安全性与既往研究保持一致患者比例，患者比例，%E2100:贝伐珠单抗+每周紫杉醇AVADO:贝伐珠单抗+多西他赛RIBBON-1:贝伐珠单抗+卡培他滨RIBBON-1:贝伐珠单抗+紫杉类RIBBON-1:贝伐珠单抗+蒽环类为基础的化疗NR1NR1NR1=RIBBON-1研究中未报告动脉血栓栓塞事件NR2=RIBBON-2研究中未报告静脉血栓栓塞事件Miles.EJC Suppl 2008;Miles,et al.SABCS 2009;Robert,et al.ASC
26、O 2009;Brufsky,et al.SABCS 2009.3级特定的不良事件RIBBON-2:贝伐珠单抗+二线化疗（紫杉类/卡培他滨/吉西他滨/长春瑞滨）NR2NR2RIBBON系列小结：贝伐珠单抗联合标准化疗是mBC治疗的新突破RIBBON系列研究证实：贝伐珠单抗与标准化疗方案（紫杉类/非紫杉类）联合，均能 延长PFS，且各亚组一致获益 显著提高缓解率 贝伐珠单抗精确抑制VEGF，与标准化疗联合，均有良好的安全性 贝伐珠单抗用于二线治疗，仍能取得临床获益ATHENA:全球安全性IV期研究紫杉类方案紫杉类方案随随机机化化Her2Her2阴性阴性未经治疗的未经治疗的晚期乳腺癌晚期乳腺癌 (
27、n=2,300)(n=2,300)紫杉类方案紫杉类方案Avastin 10mg/kg Avastin 10mg/kg q2wq2w或或15mg/kg 15mg/kg q3wq3w 主要终点：AE发生率/与Avastin有关的SAE 次要终点：生存时间、TTP 选用的紫杉醇方案为：Taxol 80mg/m2 qw3，4周为一周期或Taxotere 75mg/m2 d1，Q3w,周期数不限AvastinAvastin持续治疗持续治疗至疾病进展至疾病进展ATHENA人群特征分 类全球数据N=2251中国数据N=202性别男性12(0.5%)-女性2239(99.5%)202(100%)种族高加索人1
28、845(82.0%)-Afro-caribbean 16(0.7%)-亚洲人272(12.1%)202(100%)西班牙人77(3.4%)-其他41(1.8%)-年龄中位年龄(岁)5348最小年龄最大年龄21-9322-74ATHENA-疗效（ORR）分 类全球数据N=2251中国数据N=202肿瘤评估未进行126(5.6%)8(4.0%)进行过一次肿瘤评估的患者中达到的最佳疗效（）进行评估的患者数2125(94.4%)194(96.0%)完全缓解179(8.4%)9(4.6%)部分缓解991(46.6%)127(65.5%)疾病稳定744(35.0%)50(25.8%)疾病进展206(9.7
29、%)8(4.1%)无法评估5(0.2%)-疾病进展的患者数1316(58.49%)67(33.17%)数据被截尾的患者数*934(41.51%)135(66.83%)*分析时疾病没有进展的患者（包括疾病进展前死亡的患者），以贝伐珠单抗末次治疗日期为截尾ORR:70.1%ORR:70.1%临床获益率临床获益率：95.9%95.9%ATHENA-疗效（TTP）分 类全球数据N=2251中国数据N=202ITT人群N=2251N=202中位TTP(95%CI)9.5(9.1-9.9)8.5(8.0-9.1)符合研究设计人群（PP）N=2218N=201中位TTP(95%CI)9.5(9.1-9.9)
30、8.5(8.0-9.1)中位随访时间（月）12.77.7ATHENA-安全性分 类全球数据N=2251中国数据N=202至少发生过一次特别关注的不良事件的患者数1488(66.1%)111(55.0%)其他出血960(42.6%)76(37.6%)高血压665(29.5%)33(16.3%)蛋白尿560(24.9%)33(16.3%)动/静脉血栓119(5.3%)3(1.5%)伤口愈合综合征56(2.5%)2(1.0%)充血性心力衰竭19(0.8%)2(1.0%)瘘管12(0.5%)-胃肠穿孔8(0.4%)-中枢神经系统出血2(0.1%)-ATHENA小结贝伐珠单抗中国注册临床贝伐珠单抗中国注
31、册临床ATHENAATHENA中期分析显示：中期分析显示：中国亚组入组患者特征与全球基本保持一致 中位年龄相对较低（53岁vs48岁）中国使用的化疗方案集中（88.6%多西他赛单药；9.4%紫杉醇单药）疗效 明显提高缓解率（95.9%)TTP:8.5个月，与既往数据一致 安全性 安全性与既往临床结果、全球总体人群结果一致 从数据上看特别关注的不良事件/严重不良事件发生率更低，耐受性更好u抗血管生成联合化疗是乳腺癌治疗的重要组成部分u抗血管生成药物-贝伐珠单抗已被多个III期研究证实：和紫杉类/非紫杉类等标准化疗结合，均可显著延长PFS安全性良好，对化疗副作用影响小u贝伐珠单抗在中国参与的研究证
32、实，同样能获得一致的疗效和相对更好的安全性u贝伐单抗及抗血管生成药物的研发将使之在乳腺癌治疗中发挥越来越重要的作用总总 结结最新进展2010年12月16日，FDA和EMEA于就Avastin治疗mBC的适应证做出如下决定：FDA提议撤销Avastin在mBC的适应症，但保留公司申请听证的机会；EMEA保留紫杉醇联合Avastin在mBC的适应症，但撤销联合多西他赛；FDA和EMEA均未批准增加卡培他滨的申请。2011年3月2日，欧盟（EC）就EMEA对Avastin治疗转移性乳腺癌适应证的建议做出如下的最终决定：同意Avastin联合紫杉醇紫杉醇治疗转移性乳腺癌的适应证继续有效 取消Avastin联合多西他赛多西他赛治疗转移性乳腺癌的适应证国内部分专家意见国内部分专家意见 与徐兵河、江泽飞、刘冬耕等国内知名乳腺癌专家沟通后，专家认为Avastin联合包括紫杉醇、多西他赛等在内的一线化疗药物可以显著的改善mBC患者的无进展生存期。且从国内参与的IV期全球临床试验ATHENA中所获得的经验看，Avastin联合多西他赛可以切实的为患者带来PFS的改善，超过了既往紫杉类药物所取得的疗效，特别是少数患者可以通过治疗长期保持疾病控制谢谢！谢谢！
