1、张博恒复旦大学循证医学中心10/15/20221w 寻求需要解决的临床问题w 科研设计w 如何收集临床资料w 临床资料的管理及统计处理w 论文的写作10/15/20222寻求需要解决的临床问题w 临床疗效的评价 10/15/20223临床治疗研究的发展 w 正反两方面的经验和教训w 发展了科学性的临床疗效考核方法w 大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践,循证医学的发展w 随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识10/15/20224w应该给病人经过验证确实有效的治疗10/15/20225评价的内容：w 药物w 手术w 预防措施w 治疗方案（如肿瘤化疗方案)w 特定形
2、式的治疗单元的评价（如净化病房、监护病房的作用)10/15/20226临床疗效评价设计的原则(1)明确的研究目的和检验假设 确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效明确入选标准和排除标准正确设立对照组和进行随机化分组由计算出需要研究的病例数 10/15/20227临床疗效评价设计的原则(2)制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则采用盲法原则选用正确的统计分析方法对结果作出正确的解释w 最重要的是对照组的设立和采用随机化最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则分组的原则10/15/20228w 寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/15/202
3、29临床疗效评价基本设计方案：w 临床试验:随机对照临床试验非随机同期对照研究历史对照研究自身前后对照研究交叉对照研究序贯试验 10/15/202210样本大小的确定 第I类误差（假阳性）的概率 第II类误差（假阴性）的概率1：把握度试验组与对照组的差值,SD标准差 P1 P2 分别为治疗组和对照组的疗效 10/15/202211设立对照随机分组 盲法评定10/15/202212设立对照组的重要性 w 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果，还可能包含：疾病的自行缓解霍桑效应：安慰剂效应:10/15/202213w 某些疾病的自然病程和预后十分明确，医学常识或临床经验表明不予
4、以治疗则不可能自行恢复，一般不必设立相应的对照组 w 在大多数情况下，临床疗效评价应设立明确的对照组 10/15/202214临床疗效评价的目的 w 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。w 确定新的治疗方法的不良反应或安全性 10/15/202215理想的对照组 w 除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即治疗组和对照组应均衡可比 10/15/202216对照组的设立方法(1)w 根据对照组患者所接受治疗内容 w 根据对
5、照组和治疗组的时间关系 w 根据对照组来源的不同10/15/202217对照组所接受的治疗w 空白对照：对照组不给任何处理w 安慰剂对照w 标准对照（“阳性对照”）10/15/202218安慰剂对照w 安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应适用于病情较轻 对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用（试验药常规治疗）与（安慰剂常规治疗）10/15/202219标准对照w“阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用
6、的有效药物 10/15/202220对照组和治疗组的时间关系w 平行对照研究w 前后对照研究w 交叉对照研究w 自身前后对照研究10/15/202221平行对照试验 w 各组同时分别接受不同的治疗w 同时进行随访观察，比较结果w 避免了与时间变化有关的许多偏倚w 强调与自身前后对照或历史对照的区别10/15/202222w 非随机分组w 随机分组的平行对照试验。10/15/202223研研究究对对象象疗效评定疗效评定无效随机对照研究设计（随机对照研究设计（RCT)有效对照组对照组试验组试验组无效有效随机分组随机分组试验组治疗方案试验组治疗方案对照组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果治疗结果
7、治疗结果结果结果变量变量测定测定10/15/202224非随机分组的平行对照试验w 分组由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗w 优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高w 缺点：难以保证各组间结果比较的合理性10/15/202225随机分组的平行对照试验(1)w 随机化分组：使治疗组和对照组均衡可比w 所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去w 各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。10/15/202226随机分组的平行对照试验(2)w 最高论证强度，最真实地反映所研究药物的
8、临床疗效 w 缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高 10/15/202227前后对照研究验和交叉对照试验(Crossover design)w 同一组病人先后接受两种不同的治疗w 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别10/15/202228洗脱期（Washout period）w 在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗w 目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段 10/15/202229同组病人的前后对照研究验同组病人的前后对照研究验6W6WA药药冲洗期冲洗期B药药V0V6V8V1410/15/202230交叉对
9、照试验交叉对照试验(Crossover design)A药药A药药B药药B药药6W6W冲洗期冲洗期V0V6V8V1410/15/202231交叉对照试验w 两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。w 消除顺序对疗效可能产生的影响w 随机交叉对照试验:随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施w 两阶段之间应有一个洗脱期10/15/202232优点w 可比性较好每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异w 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等w 研究对象的人数可减少一半10/15/202233缺点 w 应用病种范围受限w 需要有一个洗脱期w 每一病例的研
10、究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制w 中途退出治疗者结果不能分析10/15/202234交叉试验例子w 目的：评价中药生脉口服液对心肌病患者左心室功能和运动耐量的影响w 方法：随机、双盲、交叉对照试验w 研究对象：52例患者：随机分为甲、乙两组各26例10/15/202235自身前后对照研究：w 比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。w 前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变w 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。10/15/202236根据对照组来源的不同w
11、 以文献资料为对照的疗效评价w 以不同地区或医院病例为对照的疗效评价w 历史性对照研究:以既往曾治疗的病例为对照10/15/202237以文献资料对照的疗效评价w 对照：已发表文献中相同疾病的患者w 缺点：两组病例的许多特点可比性较差年龄、性别地区、就诊医院、治疗水平病期、辅助治疗具体干预方法、疗效评价方法10/15/202238以不同地区或医院病例为对照的疗效评价w 治疗组和对照组可比性较差不同的医院有不同的病人收治标准医院的条件和医护人员的水平不相同10/15/202239不同病例组的前后对照(历史对照)w 现时所研究的治疗方法的病人与既往治疗的患同种疾病但未给予该治疗比较 医师收治病人的
12、标准治疗常规和水平随时间而变化w 目前所治疗病例结果的改善可能是由于其它因素随时间而变化的结果10/15/202240w 通过校正可减少偏倚但在历史性对照中，有关病情程度的临床资料往往不全，很难以进行可靠的校正w 对照组和治疗组的时间间隔越短，则研究的结果越可靠。10/15/202241序贯试验（Sequential trial)w 事先不固定样本数，每试验一对研究对象后，马上分析，然后再决定下一步试验，直到可以判断出结果，可以下结论时立即停止试验10/15/202242优缺点w 优点：可以避免盲目加大样本而造成浪费，又不至于样本过小而而得不到应有的结论。比较适合临床工作的特点同时计算也比较简
13、便w 缺点：仅适用于单指标的试验，如观察疗效系多指标者，应将其综合成单指标。10/15/202243单病例随机对照试验应用范围：w 慢性疾病需要长期治疗者,例如哮喘、类风湿性关节炎、冠心病心绞痛。w 患者服用多种药物，其疗效和不良反应不能识别w 目的：筛选出确实对该病例有效的药物10/15/202244方法：w 将需验证的药物各自与相应的安慰剂配对，组成N对制剂w 以每对药物为一个单位，作随机分配，决定它的应用时间顺序w 每对药物用随机方法,决定一对制剂内的试验药物和安慰剂给药的顺序10/15/202245方法：w 依药物效应发生和达到疗效稳定所需的时间，决定试验药物的观察期w 双盲w 受试者
14、必须合作w 衡量效应的指标，可用症状缓解、体征改善或有关实验室指标，并依治疗前后的动态变化值，作为衡量效果的依据。10/15/202246w 局限性：不能作为治疗该病的可靠证据，仅提供有效治疗该病例的依据10/15/20224710/15/202248随机化分组w 使每一对象都有同等的机会被分配到各组w 使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的。10/15/202249随机化应符合下列原则：w 医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗w 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组 根据日期、病房等分组不是
15、真正的随机化分组方法10/15/202250方法：w 简单随机化w 区组随机化w 分层随机化10/15/202251简单随机化w 研究对象直接进行随机化分组w 实施过程中不作任何限制或调整w 随机数字表、掷硬币等10/15/202252例w 将24名病人随机分配至两组w 随机数表中左起第一列上头五行的随机数字w 并任意规定：双数A组 单数B组10/15/202253进入研究顺进入研究顺序序随机数字随机数字分组分组进入研究顺序进入研究顺序随机数字随机数字分组分组15B130A23B142A34A153B47B169B59B179B69B187B77B197B83B206A94A213B104A2
16、20A116A231B126A247B10/15/202254缺点：w 如果受试病例数较少,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡10/15/202255病人分配累计病人分配累计顺序编号顺序编号A组累计数组累计数B组累计数组累计数A/B4130.338170.1412570.7116790.78208120.67249140.6410/15/202256区组随机化w 优点：各组研究对象数量相等事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半 方法：10/15/202257区组随机化:例w 24例
17、患者w 随机分配至A、B两组w 区组含量为4w 进入每一区组的研究对象2名至A组，2名至B组10/15/202258可有以下六种方案(1-6):方案方案123456ABABABABBABABAABBABABAAB10/15/202259随机排列这六个方案号，例如得到随机排列这六个方案号，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下区组随机化分配结果，得出以下区组随机化分配结果 方案号方案号264研究对象分组结果研究对象分组结果BBAABAABBABA研究对象进入研究的顺序研究对象进入研究的顺序123456789101112方案号方案号315研究对象分组结果研究对象分组结果ABABAABBBABA研
18、究对象进入研究的顺序研究对象进入研究的顺序13141516171819202122232410/15/202260分层随机化w 根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。w 目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡,从而识别出治疗的真实作用。w 如：肝癌大小、有无门静脉癌栓 10/15/20226110/15/202262临床试验可以在四个水平上设盲w 研究者w 病人w 负责病人治疗的医师w 负责结果评定的研究人员10/15/202263非盲(开放的)临床试验w 患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容w 外科手术、评定某些生活方式的改变w 缺
19、点容易产生观察性偏倚分配在对照组的患者依从性不佳10/15/202264单盲临床试验(1)w 研究对象（病人）被盲w 优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性10/15/202265单盲临床试验(2)w 缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。w 疗效考核尽可能采用盲法或客观指标10/15/202266双盲临床试验w 研究者、临床医师、考核疗效的医师w 受试的病人 w 目的：减少观察性偏倚10/15/202267方法：w 对照药必须和被试新药相似外w 编盲 allocation concealmentw 应急信封等保证安全的措施10/15/202268多中心临床试验：w 多
20、个研究单位合作、按同一研究方案进行w 优点：规模大、收集病例多且快、时间短结论的适用面广质量较高，设计较完善，水平较高10/15/202269多中心试验的要求w 充分协作、严密组织、分工明确w 费用较高w 按统一的方案进行，步调一致w 质量控制：检测、病例报告表、观察记录。配备监查员w CRF统一，统一的剔除标准和统计分析10/15/202270w 寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/15/202271疗效考核指标（结果变量、终点）的确定w 首先要考虑临床重要性w 具有明确的标准，能够准确易行地进行判断。10/15/202272常用的疗效指标(
21、1)w 死亡和生存疗效的硬指标，其临床意义很大往往不够敏感，同时受到其它死亡原因的影响10/15/202273常用的疗效指标(2)w 实验室检查指标易于标准化，有良好的质量控制实验室指标的改善是否真正代表了研究对象的得益10/15/202274常用的疗效指标(3)w”间接指标”例：肿瘤手术切除率、肿瘤缩小率。临床试验样本量大、时间长，耗费资金大，常用间接指标来代替。10/15/202275常用的疗效指标(3)w 临床症状和体征症状和体征的改善也十分重要，如生活质量 适用与慢性病的研究肿瘤康复 10/15/202276研究对象的来源和入选w 根据研究的目的来确定病例的来源,包括来自哪一地区，哪一
22、级医院，门诊还是住院病人。w 疾病的诊断依据(或标准)，病情程度或病期都要有明确的规定w 入选标准和除外标准w 征得其本人的同意：知情同意10/15/202277结果评定方法w 理想的结果评定应采用盲法即由不知道研究对象具体治疗内容的研究人员，采用统一的标准进行。w 非盲法评定者偏倚：人为增大所考核的疗效 10/15/202278数据的计算机管理w ACCESSw EPIDATAw FOXProw etc10/15/202279w 寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/15/202280 因变量取值自变量取值统计分析方法 定 量 定 量 相关、线
23、性回归、T-检验、广义线性模型主成份分析、因素分析、聚类分析验证性因素分析、路径分析等定 量定 性T-检验、方差分析、多元方差分析等定 性定 性卡方检验、聚类分析、对数线性模型定 性定 量Logistic 回归、判别分析多个变量多个变量(指标指标)间的统计分析方法指南间的统计分析方法指南 10/15/202281对有失访及不依从治疗的处理和分析对有失访及不依从治疗的处理和分析随机分组随机分组A治疗治疗B治疗治疗实际情况实际情况未完成未完成A治疗治疗或改为或改为B治疗治疗完成完成A治疗治疗完成完成B治疗治疗未完成未完成B治疗治疗或改为或改为A治疗治疗 10/15/202282意向治疗分析 ITT
24、 intention-to-treat analysis 与 比较 w“实行该治疗方案的效果？”w 优点：回答的问题符合临床实际 保持分组随机性w 缺点：增加治疗效果的假阴性（低估疗效）10/15/202283效力分析符合方案分析 PP（Per protocol)与 比较w“所考核的治疗方法本身是否优与对照方法”w 缺点：高估疗效：退出病例往往与疗效或不良反应有关，剔除该部分病人后往往留下了疗效较好者随机化破坏10/15/202284实际治疗分析 w 按实际接受的治疗进行分组分析，与比较 w 缺点：不是随机化分组高估疗效10/15/20228510/15/202286重要性：病人执行医嘱的程度
25、w 研究质量w 治疗效果 10/15/202287不依从的原因w 病人本身：心理、随访困难w 医疗方面：试验的复杂程度、时间、医患关系、病情变化、疗效、不良反应10/15/202288不依从的表现w 退出或少服w 自行更换治疗方法或增加方案中禁止的治疗w 服用过多 80%-120%知情同意良好的服务10/15/202289衡量方法 w 直接法：准确性高w 面询法（病人自报）w 计数法10/15/202290w 寻求需要解决的临床问题科研设计如何收集临床资料临床资料的管理及统计处理论文的写作10/15/202291论文的要求w 格式：题目、摘要、（前言）、材料与方法、结果、讨论、（结论）10/15/202292注意事项：w 杂志的要求w 做多少事，说多少话10/15/202293
