1、目目 录录非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知医学知识识目目 录录第一节第一节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用Biotransformation in the Liver2非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录一、一、体内非营养性物质有内源性和外体内非营养性物质有内源性和外源性两类源性两类（一）非营养性物质定义：（一）非营养性物质定义：既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中既不是构建组织细胞的成分，又不能氧化供能，而且其中一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用，需经过各种代谢后及时排出体外。后及时排出体外。（
2、二）非营养性物质分类：非营养性物质分类：内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及内源性物质：体内各种生物活性物质（如激素、神经递质）及 对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。对机体有毒的代谢产物（如氨、胺类、胆红素等）。外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中 细菌作用的产物等。细菌作用的产物等。3非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录二、肝是非营养物质进行生物转化的二、肝是非营养物质进行生物转化的主要器官主要器官（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性（一）不同部位肝细胞具有物质代谢的
3、异质性不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 区：肝小叶门周区区：肝小叶门周区III区：肝小叶中央周区区：肝小叶中央周区II区：介于区：介于I区与区与III区之间区之间以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：三条带：4非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管肝细胞分带示意图肝细胞分带示意图箭头表示血流方向箭头表示血流方向5非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录6非营养物质代谢非营养物质
4、代谢 医学知识医学知识目目 录录（二）（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之肝细胞是机体物质代谢最活跃的器官之一一肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。肝细胞含有肝细胞含有3个不同功能膜域（个不同功能膜域（membrane domain），即血窦域、胆小管域和与这两），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。个膜域相连接的侧域。7非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录三、肝的生物转化作用是机体的重要三、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制保护机制生物转化的定义生物
5、转化的定义一些非营养物质在体内的代谢转变过一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化程称为生物转化(biotransformation)。内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质生物转化的对象生物转化的对象8非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录生物转化的意义生物转化的意义对体内的非营养物质对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使进行转化，使其灭活其灭活(inactivate)，或解毒，或解毒(detoxicate)；更为重要的；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。是可使这
6、些物质的溶解度增加，易于排出体外。生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能和皮肤也有一定生物转化功能 。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification）9非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录（一）肝的生物转化反应可分为两相（一）肝的生物转化反应可分为两相v概概 述述第一相反应：第一相反应：氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利
7、排出体外。*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合大，必须与某些极性更强的物质结合,即第即第二相反应，才最终排出。二相反应，才最终排出。10非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录1.1.第第I I相反应包括氧化、还原和水解反应相反应包括氧化、还原和水解反应n存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)n组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶n 催化的基本反应：催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O1）细
8、胞色素）细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶11非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录能直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。n基本特点：基本特点：12非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录13非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录n 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物n 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚14非营养物质
9、代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录多 芳 香 烃加 单 氧 酶 系加 氧O 环 氧 化 物（致 癌 物）水 化 酶水 化谷 胱 甘 肽-S-环 氧 化 物 转 移 酶GSH非 酶 促 反 应 分 子 重 排OH酚 类葡 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合 物二 氢 二 醇 衍 生 物OHHOHH谷 胱 甘 肽 结 合 物OHSG多环芳烃的生多环芳烃的生物转化过程物转化过程15非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录 迄今已鉴定出迄今已鉴定出30余种人类编码余种人类编码CYP的基因。的基因。按氨基酸序列同源性在按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞以上分类，可将
10、人肝细胞P450分为分为5个家族：个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又，又可进一步分为可进一步分为A、B、C等亚族。等亚族。对异生素进行生物转化的主要对异生素进行生物转化的主要CYP是是CYP1、CYP2和和CYP3。其中又以微粒体。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和和CYP2E1的含量最多。的含量最多。16非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录17非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录OCH3OOOOONADPH+H+O2OO
11、CH3OOOOOH2NNHNNNO+OHOCH3OOOOOH2NNNHNNOP450黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 黄曲霉素黄曲霉素B B1 1经经CYPCYP作用生成的黄曲霉素作用生成的黄曲霉素2,3-2,3-环环氧化物可与氧化物可与DNADNA分子中鸟嘌呤结合，引起分子中鸟嘌呤结合，引起DNADNA突变。突变。黄曲霉素黄曲霉素B B1 12,3-2,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素DNA-DNA-鸟嘌呤鸟嘌呤环曲霉素与环曲霉素与DNADNA的的 结合产物结合产物18非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录2 2）黄素）黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、
12、磷和硒化加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶合物的重要的酶v黄素黄素-加单氧酶（加单氧酶（flavin containing monooxygenase，FMO）是依赖是依赖NADPH和和FAD的黄酶，可氧化内源性的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。其他异源物。v人肝微粒体含有三种人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是同工酶，分别是FMO3、FMO4和和FMO5。其中，。其中，FMO3的活性占肝微粒体的活性占肝微粒体FMO总活性的总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。仅见于新生儿。19非营养
13、物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录黄素黄素-加单氧酶催化机制加单氧酶催化机制20非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录目目 录录SHNNCH3SO2NNCH32NADPH+2O2_H2OHNNCH3+HSO3_CH3NNCH2CH2H2CCF3SNOHCH3NNCH2CH2H2CCF3SN+甲巯咪唑甲巯咪唑三氟吡啦嗪三氟吡啦嗪甲基咪唑甲基咪唑N-羟基三氟吡啦嗪羟基三氟吡啦嗪21非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录3）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类）单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类n 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内n 催化的反应：催化
14、的反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)胺类物质胺类物质相应的醛相应的醛22非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录目目 录录CH2CH2NH2OCH3OCH3H3COCH2CHOOCH3OCH3H3CONH3+H2O2MAOCH2COOHOCH3OCH3H3CO3,4,5-3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙酸基苯乙酸 麦斯卡林麦斯卡林3,4,5-三甲氧三甲氧基苯乙醛基苯乙醛23非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录4 4）醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸醇脱氢酶和醛脱氢酶
15、将乙醇氧化生成乙酸n 存在部位：存在部位：胞液中胞液中n 催化的反应：催化的反应：CH3CHO+NAD+H2O CH3COOH+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛催化醇类氧化成醛醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸催化醛类生成酸CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+24非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录ADH是乙醇代谢的调节酶。是乙醇代谢的调节酶。ALDH2活性低下，是活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮该人群饮酒后
16、乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。红、心动过速等反应的重要原因。长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其的活性和增加其mRNA的含量，的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时不但在氧化乙醇时消耗消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。自由基。后者可进一
17、步促进脂质过氧化和肝损伤。25非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录5）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第）硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应的相反应的主要还原酶主要还原酶NO2NONHOHNH2硝基还原酶硝基还原酶(nitroreductase):硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯氨基苯氨基苯羟氨苯羟氨苯还原产物：相应胺类还原产物：相应胺类26非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录CH3CH3NCOOHNNCH3CH3NH2NCOOHNH2+2NAD(P)H+H+偶氮还原酶偶氮还原酶(azoreductase):甲基红甲基红邻氨基邻氨基苯甲酸苯甲酸N-二甲基二甲
18、基氨基苯胺氨基苯胺27非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录6 6）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化）酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶的主要水解酶n 存在部位：存在部位：肝细胞内质网和胞液中肝细胞内质网和胞液中n 催化的反应催化的反应酯酶酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。产生水溶性较强的酸和醇。酰胺酶酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。可水解各种酰胺类。环氧化物水解酶环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有
19、环氧化物水解酶，但不重胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇要。该酶水解环氧化物产生邻二醇。28非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COHOHOHOOHOHO 苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥异丁酯苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥异烟肼异烟肼异烟酸异烟酸肼肼苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-7,8-二醇二醇DHEP-BP29非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录n结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、
20、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。毒物或激素均可发生结合反应。n结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。2.2.第第相反应是结合反应相反应是结合反应30非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录1 1）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应）葡萄糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)是葡萄是葡萄糖醛酸基的直接供体。糖醛酸基的直接供体。2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶31非营养物质代谢非营养物质代谢 医学
21、知识医学知识目目 录录 催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT)举例：举例：+UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷32非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录33非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录雌酮雌酮OOH2 2）硫酸结合也是常见的结合反应）硫酸结合也是常见的结合反应n硫酸供体硫酸供体:3-磷酸腺苷磷酸腺苷5-磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)n催化酶：催化酶：硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase
22、)举例举例:PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SOX-OH+PAPS X-OSO3H+PAP34非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录3）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应）谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应OOCH3OOOOO+GSHGSTOCH3OOOOOSGHO黄曲霉素黄曲霉素B1-8,9-谷谷胱甘肽胱甘肽谷胱甘肽结合产谷胱甘肽结合产物环氧化物物环氧化物 催化这类反应的酶称为催化这类反应的酶称为谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶（转移酶（glutathione S-transferase,GST）。35非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录
23、录4 4）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合）某些氨基酸可以与异源物的羧基结合 COOH+CoASH+ATPCOSCoA+AMP+PPiCOSCoA+COOHCH2HNCO+CoASH苯甲酸苯甲酸苯甲酰苯甲酰CoA甘氨酸甘氨酸苯甲酰苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸苯甲酰甘氨酸36非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录5）甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应）甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应NCONH2+S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+S-腺苷同型半胱氨酸甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺37非营养
24、物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录HOHORS A MH3COHOR儿茶酚儿茶酚O-甲基儿茶酚甲基儿茶酚38非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录 NOCNHNH2+CH3COCoANOCNHNHCOCH3+HS-CoANHSO2H2NR+SCoAOCH3CCH3CNHSO2NHRO+C oASH 6）酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径异烟肼异烟肼乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰异烟肼乙酰异烟肼辅酶辅酶A磺胺磺胺N-乙酰磺胺乙酰磺胺39非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录四、生物转化反应具有连续性、多样性
25、四、生物转化反应具有连续性、多样性 及双重性的特点及双重性的特点（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是（一）生物转化的第一相与第二相反应往往是连续进行的连续进行的（二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（二）非营养物质可经多种反应实现生物转化（多样性）（多样性）（三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性（三）生物转化反应具有解毒与致毒的双重性40非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录五、生物转化作用受许多因素的调五、生物转化作用受许多因素的调节和影响节和影响(一一)许多生物转化的酶类是诱导酶许多生物转化的酶类是诱导酶许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生许多异源物可以诱导一些生
26、物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。物的生物转化。41非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种各种CYP和和UGT的活性，还可引起肝肿大和的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。增加滑面内质网的数量。多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。）活性。个基本类型的诱导作用：个基本类型的诱导作用：巴比妥酸型诱导作用巴比妥酸型诱导作用：多环
27、芳香烃型诱导作用：多环芳香烃型诱导作用：42非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性（二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性 遗传变异可引起个体之间生物转化酶遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。类分子结构的差异或酶合成量的差异。变异产生的低活性酶可因影响药物代变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。的增多。43非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录（
28、三）年龄、营养、疾病等均可对生物转（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响化作用产生影响1人肝生物转化酶有一个发育的过程人肝生物转化酶有一个发育的过程 2许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力3老年人肝的生物转化能力仍属正常老年人肝的生物转化能力仍属正常4某些生物转化反应有性别差异某些生物转化反应有性别差异 5食品对肝生物转化活性也有影响食品对肝生物转化活性也有影响 6疾病可对肝生物转化作用产生影响疾病可对肝生物转化作用产生影响 44非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录第二节第二节胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢Metabolism of a
29、nd Bile Acids45非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录胆汁的成分：胆汁的成分：胆汁酸盐（胆汁酸盐（bile salts）、无机盐、黏蛋白、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆道系统胆道系统肝胆汁肝胆汁（hepatic bile）肝细胞分泌肝细胞分泌胆囊胆汁胆囊胆汁（gallbladder bile）肝胆汁经胆囊浓缩肝胆汁经胆囊浓缩46非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录肝胆汁肝胆汁胆囊胆汁胆囊胆汁比重比重1.009 1.0131.026 1.
30、032pH7.1 8.55.5 7.7水水96 9780 86固体成分固体成分3 414 20无机盐无机盐0.2 0.90.5 1.1黏蛋白黏蛋白0.1 0.91 4胆汁酸盐胆汁酸盐0.5 21.5 10胆色素胆色素0.05 0.170.2 1.5总脂类总脂类0.1 0.51.8 4.7胆固醇胆固醇0.05 0.170.2 0.9磷脂磷脂0.05 0.080.2 0.5 两种胆汁的百分组成和部分性质两种胆汁的百分组成和部分性质 47非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收和排泄胆固醇消化与吸收和排
31、泄胆固醇 胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一类胆烷酸的总是存在于胆汁中一类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆汁酸盐简称胆汁酸盐(bile salts)。48非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录n促进脂类的消化与吸收（最重要功能）促进脂类的消化与吸收（最重要功能）疏水侧疏水侧131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH甘氨胆酸的甘氨胆酸的立体构型立体构型亲水侧亲水侧49非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录
32、n排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值比值 101。n胆汁酸还有许多其他生理作用胆汁酸还有许多其他生理作用 50非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸三、胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸和次级胆汁酸（一）初级胆汁酸在肝内生成（一）初级胆汁酸在肝内生成n胆固醇是合成胆汁酸的原料。胆固醇是合成胆汁酸的原料。n胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、胆汁酸的生物合成包括胆固醇核的羟化、侧链的缩短核胆汁酸的结合反应。侧链的缩短核胆汁酸的结合反
33、应。51非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录2.胆固醇胆固醇7-羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶羟化酶是调节胆汁酸合成的关键酶1.1.初级胆汁酸有两条合成途径初级胆汁酸有两条合成途径中性途径中性途径(neutral pathway)酸性途径酸性途径(acidic pathway)产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：胆酸、鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸产物：鹅脱氧胆酸52非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录 （二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物（二）次级胆汁酸是肠菌作用的产物熊脱氧酸熊脱氧酸脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸胆酸胆酸 脱脱7-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7
34、-羟基羟基 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 脱脱7-羟基转变为羟基转变为7-羟基羟基 53非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录n按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变（三）肝细胞将几乎所有的胆汁酸均转变成结合型胆汁酸成结合型胆汁酸54非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录初级胆汁酸：初级胆汁酸：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及
35、相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。55非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸56非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH312
36、757非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸58非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录7-羟基羟基脱氧脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸59非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆四、胆汁酸的肠肝循环利于机体对胆汁酸的再利用汁酸的再利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静胆汁酸随胆
37、汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。再次排入肠腔的过程。（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备（一）胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)胆汁酸池（胆汁酸池（bile acid pool）机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约3 3 5g5g。60非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录（二）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程（二
38、）肝细胞对胆汁酸盐的分泌是主动转运过程肝细胞的胆小管域存在众多的转运蛋白，可肝细胞的胆小管域存在众多的转运蛋白，可对抗对抗100倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转倍浓度梯度，将胆盐和其他有机化合物转运到胆小管。这些转运蛋白多属于运到胆小管。这些转运蛋白多属于ATP结合盒结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白超家族。转运蛋白超家族。61非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录1.1.胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐胆盐输出泵专一转运胆汁酸盐 2.2.多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2 2转运多价有机阴离子转运多价有机阴离子 胆盐输出泵（胆盐输出泵（bile s
39、alt export pump，BSEP，ABCB11）是依赖）是依赖ATP的胆盐转运蛋白。的胆盐转运蛋白。肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合肝细胞膜胆小管域还存在转运其他有机化合物的转运蛋白。物的转运蛋白。62非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收（三）胆汁酸主要在回肠被主动重吸收胆汁分泌入胆小管后，经胆总管排入十二指肠。胆胆汁分泌入胆小管后，经胆总管排入十二指肠。胆盐在小肠内发挥其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下盐在小肠内发挥其促进脂类消化、吸收的功能。在小肠下段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，段，初级胆汁酸在肠菌的作用下，生成次级胆汁
40、酸。生成次级胆汁酸。98%的胆汁酸在回肠被主动重吸收，经门静脉入肝。回肠黏膜的胆汁酸在回肠被主动重吸收，经门静脉入肝。回肠黏膜柱状上皮细胞的顶端柱状上皮细胞的顶端Na+依赖的胆盐转运蛋白（依赖的胆盐转运蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter,ASBT）介导此吸介导此吸收过程。收过程。少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。少量未结合的胆盐也可在小肠远端被动吸收。63非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录（四）肝细胞对胆汁酸的摄取也是主动转运过程（四）肝细胞对胆汁酸的摄取也是主动转运过程有机阴离子转运多肽（有机阴离子转运
41、多肽（OATP）Na+-牛磺胆酸共转运多肽（牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）可将可将80%以上的牛磺胆酸和以上的牛磺胆酸和40%的胆酸转运的胆酸转运入肝细胞，入肝细胞，NTCP的底物不限于胆盐，还包括类的底物不限于胆盐，还包括类固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲状腺激素等。其中以其中以OATP-C和和OATP-A为主，其次是为主，其次是OATP8，OATP-C还有从肝血窦摄取未结合胆红还有从肝血窦摄取未结合胆红素的功能。素的功能。64非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录胆胆汁汁酸酸肠肠肝肝循循环环的的过过程程65非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识
42、医学知识目目 录录n胆汁酸肠肝循环的生理意义胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。体对胆汁酸的生理需要。66非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇五、很多胆结石的组成部分中含有胆固醇（一）胆固醇主要随胆汁排泄（一）胆固醇主要随胆汁排泄（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐（二）胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成比例失衡导致胆固醇胆石生成67非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录胆结石（胆结石（gallstone）胆固醇结石（胆固醇结
43、石（cholesterol stone）黑色素结石（黑色素结石（black pigment stone）棕色素结石（棕色素结石（brown pigment stone）68非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录第三节第三节 血红素的生物合成血红素的生物合成Biosynthesis of Heme69非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录 血红素血红素(heme)为体内一类含血红素蛋白（为体内一类含血红素蛋白（hemoprotein）的辅基，此类蛋白几乎都与细胞氧的）的辅基，此类蛋白几乎都与细胞氧的运 输 和 利 用 有 着 密 切 关 系，如 血 红 蛋 白
44、（运 输 和 利 用 有 着 密 切 关 系，如 血 红 蛋 白（hemoglobin，Hb）、肌红蛋白（）、肌红蛋白（myoglobin）、细）、细胞色素（胞色素（cytochrome）、过氧化氢酶（）、过氧化氢酶（catalase）及）及过氧化物酶过氧化物酶(peroxidase)等。等。70非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录一、血红素的化学结构一、血红素的化学结构v血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与血红素属铁卟啉化合物，由卟啉环与Fe2+螯合而成。螯合而成。v卟啉环为四吡咯环结构卟啉环为四吡咯环结构,其还原型为卟啉原类化合物（其还原型为卟啉原类化合物（porphyri
45、nogens），氧化型为卟啉（），氧化型为卟啉（porphyrin）类化合物。）类化合物。v卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟卟啉原类化合物无色，对光敏感，极易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。啉原、尿卟啉原和粪卟啉原。v卟啉类化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和粪卟啉原。卟啉类化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和粪卟啉原。v若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积若血红素合成障碍，导致卟啉类化合物或其前体在体内蓄积，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（，导致排泄增多，所引起的疾病称为卟啉症（porphyria）。71非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识
46、医学知识目目 录录72非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录二、血红素的生物合成及调节二、血红素的生物合成及调节*合成的组织和亚细胞定位合成的组织和亚细胞定位参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成幼红细胞和网织红细胞中合成*合成原料合成原料甘氨酸、琥珀酰甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+（一）血红素合成过程分为（一）血红素合成过程分为4个阶段个阶段 73非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录*合成过程合成过程血红素合成首先在线粒体生成血红素合成首先在线粒体生成-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(-aminolev
47、ulinic acid,ALA)：由由ALA合酶合酶(ALA synthase)催化，是血红素合成的关键酶催化，是血红素合成的关键酶+HSCoA+CO2 ALA合酶合酶（磷酸吡哆醛）（磷酸吡哆醛）COOHH2CCH2CSCoAOCH2NH2COOHCOOHH2CCH2CCH2NH2O74非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录 ALA在细胞质内生成胆色素原：在细胞质内生成胆色素原：ALA生成后从线生成后从线粒体进入胞质粒体进入胞质ALA脱水酶脱水酶2H2ONHOHOOHONH2COOHCH2CH2CCNOHHHH75非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录胆色素
48、原在胞质生成尿卟啉原胆色素原在胞质生成尿卟啉原及粪卟啉原及粪卟啉原 4x 胆色素原胆色素原线状四吡咯线状四吡咯尿卟啉原尿卟啉原粪卟啉原粪卟啉原尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原同合酶同合酶尿卟啉原尿卟啉原脱羧酶脱羧酶76非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录粪卟啉原粪卟啉原在线粒体生成血红素：在线粒体生成血红素：胞液中的粪胞液中的粪卟啉原卟啉原再进入线粒体再进入线粒体粪卟啉原粪卟啉原原卟啉原原卟啉原原卟啉原卟啉血红素血红素粪卟啉原粪卟啉原氧化脱羧酶氧化脱羧酶亚铁螯合酶亚铁螯合酶原卟啉原原卟啉原氧化酶氧化酶77非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录7
49、8非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录 合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不能合成；细胞不能合成；合成的原料简单：琥珀酰合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸、甘氨酸Fe2+等小分子物质；等小分子物质；合成过程的起始与最终过程在线粒体，中合成过程的起始与最终过程在线粒体，中间过程在胞液。间过程在胞液。*血红素合成的特点血红素合成的特点79非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录1ALA合酶是血红素合成途径的调节酶，合酶是血红素合成途径的调节酶，是血是血红素合成的限速酶红素合成的限速酶受血红素反馈抑制受血红素反馈抑制高铁
50、血红素强烈抑制高铁血红素强烈抑制某些固醇类激素可诱导其生成某些固醇类激素可诱导其生成(二二)血红素的合成受多种因素的调节血红素的合成受多种因素的调节80非营养物质代谢非营养物质代谢 医学知识医学知识目目 录录3EPO是红细胞生成的主要调节剂是红细胞生成的主要调节剂 与膜受体结合，加速有核红细胞的成与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。繁殖和分化。2ALA脱水酶与亚铁螯合酶对重金属的抑脱水酶与亚铁螯合酶对重金属的抑制敏感制敏感 可被血红素可被血红素 、重金属等抑制，亚铁螯、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂合酶还需要
