1、精神分裂症的药物治疗进展汤士林汤士林概 述精神分裂症是一组病因复杂的常见精神病精神分裂症是一组病因复杂的常见精神病抗精神病药物治疗是主要手段抗精神病药物治疗是主要手段药物治疗水平目前仍然处于药物治疗水平目前仍然处于 对症性对症性/治标治标 经验性经验性精神分裂症的症状及转归E.Bleuler(1911)的四A症状联想障碍联想障碍 情感淡漠情感淡漠 矛盾意向矛盾意向 或意志缺乏或意志缺乏内向性内向性 Schneider(1959)首级症状 11个首级症状个首级症状 思维鸣响、争论性幻听、评论性幻听、躯体影响妄想、思维鸣响、争论性幻听、评论性幻听、躯体影响妄想、思维被夺、思维被插入、思维被广播、被
2、强加的情感、思维被夺、思维被插入、思维被广播、被强加的情感、被强加的冲动、被强加的意志、妄想性知觉被强加的冲动、被强加的意志、妄想性知觉 首级症状的发生率在首级症状的发生率在70%左右左右 首级症状的一致性较高，是精神分裂症症状首级症状的一致性较高，是精神分裂症症状学标准的基本框架学标准的基本框架精神分裂症的阳性、阴性症状阳性症状阳性症状 精神功能的异常或亢进精神功能的异常或亢进 包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控反复的行为紊乱和失控阴性症状阴性症状 精神功能的减退或缺失精神功能的减退或缺失 包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、包括情感平
3、淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍无快感体验、注意障碍Crow(1985)的I型和II型I 型分裂症型分裂症 以阳性症状为特征以阳性症状为特征 药物疗效好药物疗效好 无认知改变无认知改变 预后良好预后良好 生物学基础是多巴胺功能亢进生物学基础是多巴胺功能亢进II 型分裂症型分裂症 以阴性症状为主以阴性症状为主 药物疗效差药物疗效差 伴认知损害伴认知损害 预后差预后差 有额叶脑萎缩有额叶脑萎缩 多巴胺功能没有特殊改变多巴胺功能没有特殊改变 精神分裂症精神分裂症阳性症状阳性症状阴性症状阴性症状焦虑焦虑/抑郁抑郁攻击攻击/敌意敌意认知缺陷认知缺陷症状概念的发展1911年年E.Bleuler
4、的四的四A症状症状1959年年Schneider的的11种首级症状种首级症状二十世纪二十世纪80年代的阳性、阴性症状年代的阳性、阴性症状二十世纪二十世纪90年代的年代的5轴症状轴症状症状的精神病理学解释 感觉过滤障碍感觉过滤障碍 难以判断声音和怀疑是否是外界信息摄取不足难以判断声音和怀疑是否是外界信息摄取不足 对人们通常忽略的内外刺激过度警觉对人们通常忽略的内外刺激过度警觉 信息处理障碍信息处理障碍 幻觉和妄想是大脑对信息的错误处理幻觉和妄想是大脑对信息的错误处理 短时记忆相关信息的处理困难短时记忆相关信息的处理困难 意志或决策障碍意志或决策障碍 多数时间与进退两难的现象抗争（矛盾意向）多数时
5、间与进退两难的现象抗争（矛盾意向）Kraepelin(1896)的早发性痴呆Kraepelin的分类概念基于病程和预后的分类概念基于病程和预后 内在病因内在病因 病程导致精神残疾病程导致精神残疾 预后以精神衰退为转归预后以精神衰退为转归可以说至今精神分裂症的分类概念仍处于可以说至今精神分裂症的分类概念仍处于Kraepelin时代时代精神分裂症的转归 4个1/4之说M.Bleuler(1941)对对500例例15年随访的结局年随访的结局 1/4病人病人痊愈，痊愈，社会功能良好社会功能良好 1/4病人病人少数症状残留，少数症状残留，社会功能较好社会功能较好 1/4病人病人多数症状残留，多数症状残留
6、，社会功能损害社会功能损害 1/4病人病人恶化、衰退恶化、衰退精神分裂症的转归 Hegarty等（等（1994）对）对18951992年的年的320篇有关篇有关精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在5.18 万万例患者中，只有例患者中，只有40.2%结局较好。结局较好。结局较好者的年代分布结局较好者的年代分布 18951925：27.6%19261958：34.9%19581985：48.5%精神分裂症的缓解和康复缓解缓解 精神症状的急性改善精神症状的急性改善,又称临床痊愈又称临床痊愈 核心症状评分轻度或更低核心症状评分轻度或更低,并且持续至少并且持续至少6个
7、月个月康复康复 多方面结局（如职业多方面结局（如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善受教育功能、人际关系、独立生活能力）的持续性改善 对于对于 全部全部8个症状项目个症状项目 P1 妄想妄想 P2 概念紊乱概念紊乱 P3 幻觉行为幻觉行为 G9 不寻常思维内容不寻常思维内容 G5 装相和作态装相和作态 N1 情感迟钝情感迟钝 N4 社交退缩社交退缩 N6 交谈缺乏自发性和流畅性交谈缺乏自发性和流畅性 无无很轻很轻轻度轻度中度中度偏重偏重重度重度 极重度极重度1234567PANSS 评分标准评分标准 中的中的 轻度或更轻轻度或更轻 时间标准：时间标准：至少至少6个月个月部分依
8、从部分依从常见广泛难于评估可能与转归有关(症状、复发、自杀企图)依从性依从性-缓解之间的相互关系缓解之间的相互关系缓解和康复缓解和康复症状和转归小结 症状概念发展的症状概念发展的4个阶段个阶段 四四A症状、首级症状、阳性和阴性症状、症状、首级症状、阳性和阴性症状、5轴症状轴症状 阴性症状和认知缺陷是回归社会的主要障碍阴性症状和认知缺陷是回归社会的主要障碍 近半数患者结局不良近半数患者结局不良 药物明显改善患者结局药物明显改善患者结局 缓解的新概念缓解的新概念 PANSS的的8个核心症状评分个核心症状评分3分或更低分或更低,并且持续至少并且持续至少6个个月月 促进患者的功能和自主性恢复，达到康复
9、促进患者的功能和自主性恢复，达到康复抗精神病药的分类和机制抗精神病药：化学结构分类 吩噻嗪类吩噻嗪类 氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静等氯丙嗪、甲硫达嗪、奋乃静等 硫杂蒽类硫杂蒽类 泰尔登等泰尔登等 丁酰苯类丁酰苯类 氟哌啶醇、五氟利多等氟哌啶醇、五氟利多等 苯甲酰胺类苯甲酰胺类 舒必利等舒必利等 二苯二氮卓类二苯二氮卓类 氯氮平等氯氮平等 其他其他利培酮等利培酮等化学结构分类的意义新药开发新药开发 同一基本结构的衍生物同一基本结构的衍生物 活性化学基团的组合活性化学基团的组合临床应用临床应用 如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则可以通过换用不同化学结构的药如某个抗精神病药在足够疗程下效果不佳，则
10、可以通过换用不同化学结构的药物来寻求疗效物来寻求疗效抗精神病药：按效价的分类 低效价类：低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强临床应用的剂量高，镇静作用强(舒舒必利例外必利例外),对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反应较弱。如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、外系反应较弱。如氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登、氯氮平和舒必利等氯氮平和舒必利等 高效价类：高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反应较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟
11、奋乃静等乃静等效价分类的意义 有助于描述药物副作用与剂量的关系有助于描述药物副作用与剂量的关系 临床可以根据此特点选择药物临床可以根据此特点选择药物高、低效价类药物的临床应用比较药物临床作用药物临床作用 低效价低效价(高剂量高剂量)类类高效价高效价(低剂量低剂量)类类抗精神病作用抗精神病作用 较强较强 强强镇静作用镇静作用 强强 较弱较弱对心血管的副作用对心血管的副作用 较强较强 较弱较弱对肝脏的副作用对肝脏的副作用 较强较强 较弱较弱致致EPS的作用的作用 较弱较弱 较强较强有效量有效量 较大较大 较小较小怎样理解效价 效价是效价是产生同量效应所需剂量的大小产生同量效应所需剂量的大小，而不，
12、而不是判断相同剂量所产生效应的强弱是判断相同剂量所产生效应的强弱 抗精神病药的效价是相对于抗精神病药的效价是相对于氟哌啶醇氟哌啶醇而言，而言，是指达到是指达到D2受体相同阻滞程度所需剂量大小受体相同阻滞程度所需剂量大小 效价效价（potency）和效能和效能（efficacy）的区别的区别 效价可以用效价可以用等效剂量等效剂量来描述来描述精神分裂症的多巴胺功能亢进假说依据：依据：促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用 阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用 典型药的临床疗效与阻断典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正
13、比受体的效价成正比反证：反证：典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有典型药对精神分裂症的阴性症状不如阳性症状有效效 氯氮平疗效好，但对氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小受体阻断作用小多巴胺假说的修正 原发性前额叶原发性前额叶DA功能降低功能降低引起阴性症引起阴性症状状 继发性皮质下继发性皮质下DA系统脱抑制、系统脱抑制、DA功能亢进功能亢进引起阳性症状引起阳性症状典型抗精神病药D2受体阻断作用典型抗精神病药又称典型抗精神病药又称多巴胺受多巴胺受体阻滞剂体阻滞剂主要阻滞主要阻滞 D2、M1、H1 和和 1 受受体体多巴胺通路多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路黑质纹状体通路EPS中脑边
14、缘通路中脑边缘通路抗精神病作用抗精神病作用中脑皮质通路中脑皮质通路复杂的作用复杂的作用(阴性症状阴性症状)结节漏斗通路结节漏斗通路催乳素分泌催乳素分泌典型抗精神病药作用机制小结阻滞多巴胺受体阻滞多巴胺受体(D2)抗精神病作用抗精神病作用(中脑边缘投射中脑边缘投射)典型药的临床效价与典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关受体阻滞程度相关 主要改善精神分裂症的主要改善精神分裂症的阳性症状阳性症状 药源性阴性症状作用药源性阴性症状作用(中脑皮质投射中脑皮质投射)锥体外系副作用锥体外系副作用(黑质纹状体投射黑质纹状体投射)催乳素升高作用催乳素升高作用(结节漏斗投射结节漏斗投射)典型抗精神病药作用机制小
15、结阻滞乙酰胆碱受体阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用阻滞组胺受体阻滞组胺受体(H1)体重增加、嗜睡等副作用体重增加、嗜睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用头晕、体位性低血压等副作用典型抗精神病药与TCA 均具有均具有H1、M1和和 1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等精神分裂症的5-HT假说1954年提出：致幻剂年提出：致幻剂LSD等是等是5-HT2受体激动剂，
16、导致幻觉受体激动剂，导致幻觉1988年修正为：年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状阴性及缺损症状有关有关5-HT2A受体5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点 阴性症状与阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关 阻滞阻滞5-HT2A可以减少可以减少EPS 致幻剂致幻剂LSD与与5-HT2A有高度选择性结合有高度选择性结合 阻滞阻滞5-HT2A可以增高可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑兴奋性，改善抑郁及焦虑5-HT与DA的相互作用 5-HT抑制DA释放利培酮5-HT2A-D2受体阻断作
17、用(SDA)阻滞前额叶皮质阻滞前额叶皮质5-HT2A可以可以增加增加DA释放，改善阴性症释放，改善阴性症状状 阻滞基底节阻滞基底节5-HT2A可以增加可以增加DA释放，减少释放，减少EPS 中脑边缘中脑边缘DA通路缺乏通路缺乏5-HT投射，投射，SDA不抵消该部位的不抵消该部位的DA受体阻滞受体阻滞抗精神病药的神经解剖基础氯氮平多受体阻断作用氯氮平多受体阻断作用氯氮平氯氮平阻滞阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和和H1等等 9 种受体（种受体（1995年）年）目前研究显示氯氮平阻滞至少目前研究显示氯氮平阻滞至少 14 种受体，除上述种受体，除上述 9 种受体
18、外，种受体外，还有还有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、2（2000年）年）多巴胺受体与抗精神病药的临床效应D1受体阻滞受体阻滞对抗对抗EPS、抑制、抑制TDD2受体阻滞受体阻滞抗阳性症状、止吐，抗阳性症状、止吐，引起引起EPS、泌乳、泌乳D3受体阻滞受体阻滞抗阳性症状抗阳性症状D4受体阻滞受体阻滞抗阳性症状抗阳性症状与抗精神病药EPS有关的受体导致导致EPS 黑质纹状体通路黑质纹状体通路D2受体阻滞受体阻滞对抗对抗EPS M1、D1、5-HT2A 阻断作用阻断作用抗精神病药剂量与受体结合率的关系D2受体的阻滞受体的阻滞 达到达到70%起治疗作用起治疗作用 达到达到80-90%则出现
19、则出现EPS氟哌啶醇单次剂量氟哌啶醇单次剂量 5 mg时，时，D2受体的阻滞可达到受体的阻滞可达到70%，故目前，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/d抗精神病药受体阻滞作用与临床效应 受体受体 治疗作用治疗作用 副作用副作用 D1 抑制抑制TD D2 抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐 EPS、泌乳、泌乳 D4 抗阳性症状抗阳性症状 1 镇静镇静 低血压、性障碍低血压、性障碍 2 抗抑郁抗抑郁 性功能障碍性功能障碍 5HT1a 抗抑郁、抗焦虑抗抑郁、抗焦虑 5HT1b 镇静、抗躁狂镇静、抗躁狂 5HT2 抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗EPS 体重增加体重增加(
20、5HT2c)5HT3 改善认知、抑制呕吐改善认知、抑制呕吐 H1 镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑 镇静、体重增加镇静、体重增加 M1 抗抗EPS 自主神经系统症状自主神经系统症状抗精神病药的受体作用特点小结 典型抗精神病药典型抗精神病药 主要阻滞主要阻滞D2、M1、1和和H1受体受体（DA阻滞剂）阻滞剂）非典型抗精神病药非典型抗精神病药 氯氮平氯氮平阻滞阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和和H1等多个受体等多个受体（多受体阻滞剂）（多受体阻滞剂）利培酮利培酮主要阻滞主要阻滞D2 和和 5-HT2A(SDA)抗精神病药的药理作用分类典型抗精神病药物典型抗精神病药物
21、又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂 其主要药理作用为阻断中枢多巴胺其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体受体 治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高 代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等抗精神病药的药理作用分类非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物 又称非传统抗精神病药物又称非传统抗精神病药物 其主要药理作用其主要药理作用 多受体阻断作用多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平代表药氯氮平 5-HT2A-D2受体阻断作用受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮代表药利培酮
22、 治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳治疗剂量不产生或很少产生锥体外系症状和催乳素水平升高素水平升高非典型抗精神病药的特点 在传统药物在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用受体阻滞作用 与传统药物相比，有较高效能、对阴性症与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效状有效 能改善认知功能能改善认知功能 较低剂量下不产生较低剂量下不产生EPS，长期使用少有，长期使用少有TD 催乳素水平升高不明显或一过性催乳素水平升高不明显或一过性神经发育障碍假说遗传易患因素和母孕期或围产期损伤遗传易患因素和母孕期或围产期损伤胚胎的新皮质形成期，神经细胞从大脑深
23、部向皮层迁移中出现胚胎的新皮质形成期，神经细胞从大脑深部向皮层迁移中出现紊乱，导致心理整合功能异常紊乱，导致心理整合功能异常随着进入青春期或成年早期，在外界不良刺激下，出现精神分随着进入青春期或成年早期，在外界不良刺激下，出现精神分裂症的症状裂症的症状 精神分裂症灰质减少率Thompson PM,et al.Proc Natl Acad Sci USA.2001;98(20):11650-11655.男孩男孩女孩女孩年平均年平均减少减少0%-1%-2%-3%-4%-5%精神分裂症患者精神分裂症患者分类和机制小结 抗精神病药的分类抗精神病药的分类 传统的化学结构和效价分类传统的化学结构和效价分类
24、 典型典型/非典型和第一代非典型和第一代/第二代分类第二代分类 抗精神病药的机制抗精神病药的机制 多巴胺多巴胺D2受体阻断作用受体阻断作用 5-HT2A-D2受体阻断作用受体阻断作用 多受体阻断作用多受体阻断作用 多巴胺受体部分激动作用多巴胺受体部分激动作用 未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知功能功能精神分裂症的抗精神病药治疗抗精神病药的治疗作用 抗精神病作用抗精神病作用对急慢性分裂症的治疗作对急慢性分裂症的治疗作用用 抗幻觉妄想作用抗幻觉妄想作用(针对阳性症状针对阳性症状)激活作用激活作用(针对阴性症状针对阴性症状)改善认知功能改善认知功能?镇静作用
25、镇静作用非特异性抗精神运动性兴奋作非特异性抗精神运动性兴奋作用用 预防复发的作用预防复发的作用精神分裂症药物治疗原则早发现、早诊断、早治疗，降低未治率早发现、早诊断、早治疗，降低未治率足量足程，提高治疗依从性足量足程，提高治疗依从性尽量单一用药，提高用药安全性尽量单一用药，提高用药安全性以促进患者回归社会为治疗最终目标以促进患者回归社会为治疗最终目标既往病期与缓解时间治疗效应观察的 3 个环节患者的治疗依从性口服维持治疗患者高达口服维持治疗患者高达70%依从性差依从性差长效注射治疗患者仍有长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差依从性差不遵医嘱的有关因素不遵医嘱的有关因素 生活境况和社会支持生
26、活境况和社会支持 症状及药物副反应症状及药物副反应 治疗方法及医患关系治疗方法及医患关系医生在治疗中存在的问题追求疗效、忽视不良反应追求疗效、忽视不良反应追求疗效、忽视耐受性追求疗效、忽视耐受性频繁换药或重叠给药频繁换药或重叠给药治疗的失败诊断是否正确诊断是否正确症状是否是药物的不良反应症状是否是药物的不良反应治疗剂量和时间是否充分治疗剂量和时间是否充分合用药物的药代和药效相互作用合用药物的药代和药效相互作用是否遵从医嘱是否遵从医嘱治疗失败的对策 对不遵医嘱的病人对不遵医嘱的病人 使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式给使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式给药药 药物浓度监测（有条件
27、的地方）药物浓度监测（有条件的地方）了解依从性、浓度个体差异及药物相互作用了解依从性、浓度个体差异及药物相互作用 神经系统副作用是不依从和复发的主要原神经系统副作用是不依从和复发的主要原因因 提高用药水平或使用非经典药物提高用药水平或使用非经典药物 排除治疗失败的上述因素后排除治疗失败的上述因素后 换不同类药物或加用辅助药物，超大剂量无资料支换不同类药物或加用辅助药物，超大剂量无资料支持持抗精神病药：浓效关系氯氮平氯氮平的浓效关系研究较多的浓效关系研究较多 精神分裂症精神分裂症急性期治疗急性期治疗阈浓度为阈浓度为300ng/ml 精神分裂症精神分裂症维持治疗维持治疗的阈浓度为的阈浓度为200n
28、g/ml 难治性难治性精神分裂症的阈浓度为精神分裂症的阈浓度为420ng/ml氟哌啶醇、氯丙嗪等的浓效关系也有报道氟哌啶醇、氯丙嗪等的浓效关系也有报道疗效不佳时药物的加量或换药对于非典型药物和长效注射剂，建议换药前可先增加剂量对于非典型药物和长效注射剂，建议换药前可先增加剂量对于口服传统药物，不赞成依靠增加剂量来获取疗效，也许因对于口服传统药物，不赞成依靠增加剂量来获取疗效，也许因为较高剂量时副反应增加为较高剂量时副反应增加首发患者的药物选择复发患者的药物选择第二代抗精神病药的meta分析1953-2002年年124篇随机对照试验篇随机对照试验 10种第二代药物与第一代药物比较种第二代药物与第
29、一代药物比较 18个第二代药物之间比较的研究个第二代药物之间比较的研究十种第二代抗精神病药物的疗效-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平氨磺必利利培酮奥氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齐拉西酮瑞莫必利疗效疗效(d)p=2x10-8p=3x10-7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08第二代药物 传统药物四种更为有效第二代药物六种较低疗效的第二代药物抗精神病药的疗程 急性期：急性治疗，急性期：急性治疗，2周内达有效剂量周内达有效剂量,直到直到症状症状 控制控制,一般至少一般至少 6-8
30、周周 恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量3-6月月 稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低量低 停停 药：缓慢逐渐减量，直至停用药：缓慢逐渐减量，直至停用抗精神病药疗程示意图第二代抗精神病药第二代抗精神病药 （氯氮平（氯氮平 除外）除外）抗精神病药：急性治疗 控制症状一般至少需要控制症状一般至少需要 6-8周周 急性期最大剂量不一定是最佳有效剂量急性期最大剂量不一定是最佳有效剂量 在足量情况下，最短的治疗观察需在足量情况下，最短的治疗观察需4-6周周 如果疗效不佳，换用不同化学结构的药物如果疗效不佳，换用不同化学结
31、构的药物 初次使用出现的不良反应与将来疗效差及依从性差有关初次使用出现的不良反应与将来疗效差及依从性差有关 不良体验包括：快感缺失、过度镇静、急性肌张力障碍不良体验包括：快感缺失、过度镇静、急性肌张力障碍 早期出现严重不良反应时，不足早期出现严重不良反应时，不足4周可换药周可换药抗精神病药：巩固治疗 巩固治疗巩固治疗(继续治疗继续治疗)用于急性症状控制后恢用于急性症状控制后恢复期复期 采用原有效剂量继续治疗采用原有效剂量继续治疗 复发多在急性期治疗后的复发多在急性期治疗后的6个月左右个月左右,巩固治巩固治疗时间疗时间应尽量跨过这一阶段应尽量跨过这一阶段 以往资料多提出以往资料多提出6-8周或周
32、或1-2月月 APA(1997,2004)至少至少6个月个月 国内治疗指南建议至少国内治疗指南建议至少3-6个月个月复发高峰有关有关6个月随访的汇萃分析表明个月随访的汇萃分析表明 药物维持治疗者药物维持治疗者20%复发复发 安慰剂维持治疗者安慰剂维持治疗者50%4-6月内复发月内复发 药物维持药物维持6个月可以减少复发个月可以减少复发2.5-5倍倍抗精神病药：维持治疗 维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期 维持剂量通常比有效剂量低维持剂量通常比有效剂量低 精神分裂症的精神分裂症的5年内复发率在年内复发率在75%以上以上 维持治疗时间维持治疗时间尚无公认标
33、准尚无公认标准 John Kane主张：主张：(2001)首发病人首发病人5年，复发病人终身年，复发病人终身 (2005)分裂症患者应分裂症患者应无限期无限期治疗治疗 Csernansky介绍，介绍，(2002)分裂症患者应终身治疗分裂症患者应终身治疗药物维持治疗时间 Ben等（等（1981）提出，维持治疗的时间因人而异）提出，维持治疗的时间因人而异 急性发病、症状持续时间短暂急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月不足三个月)、经及时系、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，统治疗后症状迅速缓解无波动者，6 12个月左右个月左右 首次发病后应维持首次发病后应维持 2 3 年年 第二次发病者应维
34、持第二次发病者应维持 5 年年 3 次或次或 3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑除者应考虑终身维持治疗终身维持治疗药物维持治疗时间 美国综合精神病学教科书第美国综合精神病学教科书第7版的提法版的提法 首次发作者药物维持首次发作者药物维持1-2年年 多次发作者药物维持多次发作者药物维持至少至少5年年 具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长 急性期后的头急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗月更易于复发，应充分巩固治疗 巩固治疗完成后的减量，应采用巩固治疗完成后的减量，应采用每每6个月减低大约个月
35、减低大约20%剂量剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量药物维持治疗的剂量 维持剂量通常比有效剂量低维持剂量通常比有效剂量低 传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2左右左右（最低有效剂量）（最低有效剂量）新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持剂量维持（最高耐受剂量）（最高耐受剂量）美国分裂症结局研究组建议美国分裂症结局研究组建议 维持剂量一般不低于维持剂量一般不低于300mg氯丙嗪及其等效剂量氯丙嗪及其等效剂量共识调查推荐的剂量（mg/d）新一代药物与复发 比
36、传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用 副作用少、服药方便、依从性好副作用少、服药方便、依从性好 氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、诱发糖尿病氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、诱发糖尿病 利培酮有利培酮有EPS和催乳素升高和催乳素升高 新一代药物长效制剂新一代药物长效制剂 利培酮长效制剂利培酮长效制剂巩固和维持治疗观念的发展急性期后更长时间的巩固治疗对多数患者是必要的，有可能大急性期后更长时间的巩固治疗对多数患者是必要的，有可能大大降低复发率大降低复发率 采用急性期最佳有效剂量采用急性期最佳有效剂量 1-2月月 至少至少6个月个月 至少至少1年？
37、年？稳定期患者的维持治疗有可能提高缓解率稳定期患者的维持治疗有可能提高缓解率,促进功能康复促进功能康复 维持剂量通常比有效剂量低，并且剂量充分维持剂量通常比有效剂量低，并且剂量充分 多数患者需要无限期或终身治疗多数患者需要无限期或终身治疗精神病人的联合用药治疗并发的其他精神疾病治疗并发的其他精神疾病控制药物副反应控制药物副反应增强另一药物的治疗效应增强另一药物的治疗效应(尤其尤其难治性患者难治性患者)治疗伴发的躯体疾病治疗伴发的躯体疾病(老年病人中更常见老年病人中更常见)难治性精神分裂症的药物治疗 原有抗精神病药、原有剂量的原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗延长治疗 现用抗精神病药的现用抗精神
38、病药的剂量增加剂量增加 经典抗精神病药内经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用吩噻嗪类如丁酰苯类换用吩噻嗪类 在原抗精神病药基础上加用在原抗精神病药基础上加用辅助药物辅助药物，如碳酸，如碳酸锂、卡马西平、丙戊酸、苯二氮卓类等锂、卡马西平、丙戊酸、苯二氮卓类等 换用第二代抗精神病药换用第二代抗精神病药，如氯氮平、利培酮、，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等抗精神病药+碳酸锂适用于具有情感色彩、病情易于波动患者适用于具有情感色彩、病情易于波动患者有报道可以导致有报道可以导致30-50%的改善的改善增加神经毒性的可能，如恶
39、性征候群增加神经毒性的可能，如恶性征候群抗精神病药+抗癫痫药 适用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、适用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、伴有情感色彩、颞叶或非特异性伴有情感色彩、颞叶或非特异性EEG异常者异常者 卡马西平卡马西平 可以通过诱导酶活性，降低抗精神病药的血药浓度可以通过诱导酶活性，降低抗精神病药的血药浓度大约大约50%，如氯氮平、氟哌啶醇，如氯氮平、氟哌啶醇 有增加氯氮平发生粒细胞缺乏的可能有增加氯氮平发生粒细胞缺乏的可能 丙戊酸丙戊酸目前更受推崇，但肝功能损害较常见目前更受推崇，但肝功能损害较常见抗精神病药+苯二氮卓类适用于疾病急性期的精神症状、惊恐或显著焦虑、激越或迟滞适用于
40、疾病急性期的精神症状、惊恐或显著焦虑、激越或迟滞性运动紊乱性运动紊乱用法：地西泮用法：地西泮20-50mg/d或等效剂量的其他药使用或等效剂量的其他药使用2-3周，周，减量减量应逐步进行应逐步进行抗精神病药+利血平适用于经典药物无效、过度兴奋、激越、暴行的患者适用于经典药物无效、过度兴奋、激越、暴行的患者初始剂量初始剂量0.25mg/d，根据镇静、低血压等副作用情况，每周增，根据镇静、低血压等副作用情况，每周增加加0.25mg bid。剂量范围。剂量范围0.5-6.0mg/d。安全性差，应。安全性差，应避免采用避免采用用药早期由于用药早期由于DA释放增加，症状可能恶化，随后可有改善释放增加，症
41、状可能恶化，随后可有改善不同抗精神病药的合用没有证据表明联用比单用没有证据表明联用比单用一种等效剂量药物的疗效一种等效剂量药物的疗效更好更好可能的联用如下可能的联用如下 氯氮平氯氮平+舒必利舒必利 氯氮平氯氮平+利培酮利培酮 氯氮平氯氮平+氯丙嗪氯丙嗪 氯丙嗪等氯丙嗪等+三氟拉嗪三氟拉嗪 急性期合用氟哌啶醇等肌注急性期合用氟哌啶醇等肌注 短效短效+长效长效抗精神病药治疗小结 药物治疗原则应落实药物治疗原则应落实“三早三早”和和“足量足足量足程程”，减少未治率，提高依从性，保证用药，减少未治率，提高依从性，保证用药安全，促进患者回归社会安全，促进患者回归社会 药物选择因人而异、因药而异药物选择因
42、人而异、因药而异 抗精神病药疗程抗精神病药疗程 急性治疗应合理选择药物、探索最佳剂量急性治疗应合理选择药物、探索最佳剂量 巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分抗精神病药的安全性没有安全的药物只有安全的医生抗精神病药的主要副作用EPS/TD抗精神病药抗精神病药副作用副作用1脂代谢改变脂代谢改变抗精神病药的常见副作用 第一代抗精神病药第一代抗精神病药 运动障碍运动障碍(EPS/TD)快感缺乏快感缺乏 镇静镇静 体重增加体重增加 体温调节障碍体温调节障碍 高催乳素血症高催乳素血症 体位性低血压体位性低血压 晒斑晒斑 QT间期延长间期延长,致命性心律失致命性心律
43、失常风险常风险(硫利达嗪硫利达嗪)第二代抗精神病药第二代抗精神病药 体重增加体重增加(奥氮平、氯氮平奥氮平、氯氮平)糖尿病糖尿病 高胆固醇血症高胆固醇血症 镇静镇静 运动障碍运动障碍(EPS/TD)低血压低血压 高催乳素血症高催乳素血症(利培酮利培酮)癫痫发作癫痫发作(氯氮平氯氮平)夜间流涎夜间流涎(氯氮平氯氮平)粒细胞缺乏粒细胞缺乏(氯氮平氯氮平)心肌炎心肌炎(氯氮平氯氮平)晶体混浊晶体混浊(氯氮平氯氮平)抗精神病药开发所关注的安全性运动障碍（运动障碍（EPS/TD）和催乳素水平升高）和催乳素水平升高QT/QTc间期延长间期延长体重增加和糖尿病（代谢综合征）体重增加和糖尿病（代谢综合征）分裂
44、症状群、抑郁和副作用之间的交织帕金森症和静坐不能帕金森症和静坐不能损害患者生活质量，并且直接或通过降低帕金森症和静坐不能损害患者生活质量，并且直接或通过降低依从性导致复发依从性导致复发帕金森症的出现与剂量相关帕金森症的出现与剂量相关 70%D2受体占据率产生疗效受体占据率产生疗效 80%D2受体占据率产生帕金森症受体占据率产生帕金森症静坐不能也与高剂量、高浓度有关静坐不能也与高剂量、高浓度有关选择较低剂量可以减轻副作用、增强疗效选择较低剂量可以减轻副作用、增强疗效成人患者TD发生率 典型和非典型药物的比较 传统药物传统药物 每年每年5.3%10年后年后60%新型药物新型药物 每年每年0.5%1
45、0年后年后5%FDA于于2005年年4月月11日公告，要求企业对日公告，要求企业对7种非典型抗精种非典型抗精神病药的说明书，添加黑框警告和修改，即神病药的说明书，添加黑框警告和修改，即“不得用不得用于老年痴呆症的行为异常综合征于老年痴呆症的行为异常综合征”根据根据17个个RCT、三类、三类、4种药的临床研究与分析，发现种药的临床研究与分析，发现与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加与安慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.61.7倍，倍，主要是心脏病主要是心脏病(心力衰竭与猝死心力衰竭与猝死)以及肺部感染以及肺部感染 FDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作 七种药物
46、是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯七种药物是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药氮平、齐拉西酮以及双相作用药Symbyax 第二代抗精神病药与心脏毒性抗精神病药H1受体亲和力比较第二代抗精神病药与糖尿病Koller等报告等报告1990.12000.2期间期间 氯氮平致糖尿病氯氮平致糖尿病323例例,其中其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡例死亡 奥氮平致糖尿病奥氮平致糖尿病188例，共中例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡例死亡发病特点发病特点 一般在用药后一
47、般在用药后13月发病月发病 平均剂量与发病无关平均剂量与发病无关 约约1/2患者停药可恢复患者停药可恢复第二代抗精神病药与糖尿病FDA新近通知新近通知(2004)在在6种非典型抗精神药的瓶签上加以警告：种非典型抗精神药的瓶签上加以警告：引起高血糖和糖尿病引起高血糖和糖尿病六种药为奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立六种药为奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑在使用中应监测血糖哌唑在使用中应监测血糖安全性小结传统药物较快出现传统药物较快出现EPS会影响依从性，最可怕的也只是会影响依从性，最可怕的也只是TD新型药物较少新型药物较少EPS，但有严重的体重增加，常伴，但有严重的
48、体重增加，常伴II型糖尿病和高型糖尿病和高胆固醇血症，这类代谢问题因可能危及生命而备受关注胆固醇血症，这类代谢问题因可能危及生命而备受关注医生的用药需依据临床判断，并且做到患者或家属知情选择医生的用药需依据临床判断，并且做到患者或家属知情选择结语和展望 药物治疗应落实药物治疗应落实“三早三早”和和“足量足程足量足程”，提高依从性，减少未治率，促进患者回归社提高依从性，减少未治率，促进患者回归社会会 急性治疗应合理选择药物、探索最佳剂量急性治疗应合理选择药物、探索最佳剂量 巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分 未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知未来药物的开发立足于改善阴性症状和认知功能功能 没有安全的药物，只有安全的医生没有安全的药物，只有安全的医生
