1、1肿瘤治疗相关呕吐肿瘤治疗相关呕吐 定义定义:伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐 化疗相关恶心呕吐（化疗相关恶心呕吐（CINVCINV）放疗相关恶心呕吐（放疗相关恶心呕吐（RINVRINV）阿片类止痛药相关恶心呕吐阿片类止痛药相关恶心呕吐 肿瘤切除手术所致恶心呕吐（肿瘤切除手术所致恶心呕吐（PONVPONV）2肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响v轻微轻微 ：不适感：不适感v严重严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血撕裂出血v治疗依从性降低治疗依从性降低v治疗贻误治疗贻误v中止
2、有效治疗中止有效治疗34 4化疗药物大脑皮层延髓小肠化学诱导区呕吐中枢神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经45神经递质与受体神经递质与受体5-HT组胺组胺大麻素大麻素P物质物质内啡肽内啡肽GABA乙酰胆碱乙酰胆碱呕吐中枢多巴胺多巴胺6影响化疗诱发的恶心和呕吐因素 化疗：化疗方案的致吐潜能剂量使用方式使用途径输注速度 患者因素：患者因素：年龄性别酒精摄入晕动病焦虑活动水平体力状况化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐720042004年意大利佩鲁贾会议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识确立确
3、立4 4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO MASCC/NCCN/ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%90%MODERATE (MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%30-90%LOW (LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10-30%10-30%MINIMAL (MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)10%250 mg/m 250 mg/m2 2阿霉素阿霉素 60mg/m60mg/m2 2表阿霉素表阿霉素 90mg/m90mg/m2
4、2氮烯咪胺（达卡巴嗪）氮烯咪胺（达卡巴嗪）异环磷酰胺异环磷酰胺 2 2g/mg/m2 2氮芥氮芥链脲霉素链脲霉素顺铂顺铂 50 mg/m 50 mg/m2 2卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂 阿霉素阿霉素60mg/m60mg/m2 2表阿霉素表阿霉素90mg/m90mg/m2 2环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m1500 mg/m2 2异环磷酰胺异环磷酰胺 200mg/m 200mg/m2 2氯法拉滨氯法拉滨白介素白介素-2 -2 1200-15001200-1500万万I IU/mU/m2 2干扰素干扰素10100000万万I IU/mU/m2 2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀放线菌素放线
5、菌素D D柔红霉素柔红霉素伊立替康伊立替康卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m250 mg/m2 2伊达比星伊达比星美法仑美法仑 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250mg/m250mg/m2 2氨磷汀氨磷汀 300 mg/m 300 mg/m2 29LOW LOW(轻度致吐风险轻度致吐风险 静脉用药静脉用药)MINIMAL MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险 静脉用药静脉用药)紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛 吉西他滨吉西他滨卡巴他塞卡巴他塞塞替派塞替派托泊替康托泊替康培美曲塞培美曲塞喷司他丁喷司他丁普拉曲沙普拉曲沙VP-16VP-165-Fu5-Fu阿糖胞苷阿糖胞苷 (低剂量低剂量)100-200 mg
6、/m)100-200 mg/m2 2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50505 5 10 百万百万U/mU/m2 2白介素白介素-2 12-15-2 12-15 百万百万U/m2U/m2RomidepsinRomidepsinIxabepiloneIxabepilone西妥昔单抗西妥昔单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗利妥昔单抗利妥昔单抗帕尼单抗帕尼单抗阿仑珠单抗阿仑珠单抗贝伐单抗贝伐单抗长春碱长春碱长春新碱长春新碱长春瑞滨长春瑞滨甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m50 mg/m2 2培门冬酶培门冬酶干扰素干扰素 5 5 百万百万U/mU/m2 2博来霉素博来霉素阿糖胞苷阿糖胞苷 100mg/m75mg/m75mg/m2
7、 2/d/d环磷酰胺环磷酰胺100mg/m100mg/m2 2/d/d贝沙罗汀贝沙罗汀白消安白消安 4 mg/m4 mg/m2 2卡培他滨卡培他滨苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥环磷酰胺环磷酰胺 24h or 24h or 更长时间更长时间 预期性呕吐预期性呕吐 曾有曾有CINVCINV经历、化疗前发生经历、化疗前发生 暴发性呕吐暴发性呕吐 预防处理后发生预防处理后发生 难治性呕吐难治性呕吐 CINVCINV预防解救失败预防解救失败12化疗所致恶心呕吐的治疗原则化疗所致恶心呕吐的治疗原则v目的是预防恶心呕吐的发生目的是预防恶心呕吐的发生 具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续具有高度催吐反应的化
8、疗引起的恶心呕吐风险至少持续3 3天天 中度致吐则持续中度致吐则持续2 2天天需要采取措施使患者度过整个风险期需要采取措施使患者度过整个风险期予以防护予以防护v止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的因素因素v对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药v注意避免止吐药的不良反应注意避免止吐药的不良反应v良好的生活方式良好的生活方式v肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因13静脉化疗静脉化疗催吐风险急性延迟性证据推荐级别高5-HT
9、3RA+DXM+NK-1RA劳拉西泮H2拮抗剂或PPIDXM+NK-1RA劳拉西泮H2拮抗剂或PPI1中5-HT3RA+DXMNK-1RA劳拉西泮H2拮抗剂或PPI5-HT3RA+DXMNK-1RA劳拉西泮H2拮抗剂或PPI2A低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪劳拉西泮H2拮抗剂或PPI无常规预防2A轻微无常规预防无常规预防2A口服化疗高度-中度5-HT3RA劳拉西泮H2拮抗剂或PPI无常规预防2A低度-轻微无常规预防无常规预防2AH2拮抗剂或PPI选择性用于有胃部疾病的患者；NK-1 RA仅选择性用于中度催吐风险的患者，如卡铂300mg/m2，环磷酰胺600-1000mg/m2、阿霉素50mg/
10、m214解救性止吐治疗解救性止吐治疗v 预防比治疗更重要。v 基本原则：酌情给予不同类型止吐药。v 如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。v 考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。v 考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。v 确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。v 其它药物:劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪（2A）NCCN Clinical practice guidelines in oncology;v.2.2009:Antiemesis.NCCN,2009.15预期性恶心呕吐的治疗v预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较
11、为困难，最佳治疗为尽可能预防发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生（2A）v行为治疗（2A）v苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）16难治性恶心呕吐的治疗难治性恶心呕吐的治疗无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见解救性治疗参见解救性治疗17放疗相关呕吐（放疗相关呕吐（RINV）机制不明，与照射面积、分割剂量、照射部位相关照射部位照射部位催吐风险催吐风险防治方案防治方案证据证据/推荐级别推荐级别全身放疗、全淋巴系全身放疗、全淋巴系统照射统照射高高放疗前预防性放疗前预防性5-HT3RA5-HT3RA，可考虑加
12、，可考虑加DXMDXM2A2A（加（加DXMDXM：3 3）全腹照射、上腹部照全腹照射、上腹部照射射中中放疗前预防性放疗前预防性5-HT3RA5-HT3RA，可短期应，可短期应用用DXMDXM2A2A（加（加DXMDXM：3 3）下胸部、盆腔（下腹下胸部、盆腔（下腹部）、头颅，颅脊髓部）、头颅，颅脊髓（背部）、头颈（背部）、头颈低低5-HT3RA5-HT3RA作为预防性治疗或解救性作为预防性治疗或解救性治疗，一旦进行解救治疗后，建议治疗，一旦进行解救治疗后，建议预防性应用预防性应用5-HT3RA5-HT3RA直至放疗结束直至放疗结束3 3四肢、乳腺四肢、乳腺轻微轻微多巴胺受体拮抗剂或多巴胺受体
13、拮抗剂或5-HT3 RA5-HT3 RA解救解救治疗治疗3 318阿片类药物相关呕吐阿片类药物相关呕吐推荐：推荐：v以以5-HT3 RA5-HT3 RA、DXMDXM或氟哌啶醇的一种或两种作为或氟哌啶醇的一种或两种作为首选预防（首选预防（2A2A）；）；v如仍发生，叠加另一种药物（如仍发生，叠加另一种药物（2B2B）；）；v顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物，抗顽固性恶心呕吐加用小剂量吩噻嗪类药物，抗胆碱药，或阿瑞吡坦（胆碱药，或阿瑞吡坦（C C）。）。19止吐药物的机理和分类止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有
14、一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。Navari RM.Expert Opinion on Pharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT5-HT3 3RARA多巴多巴-5-HT-5-HT3 3RARANKNK-1 1RARA吩噻嗪类吩噻嗪类 丁酰苯类丁酰苯类 昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼多拉司琼多拉司琼雷莫司琼雷莫司琼阿扎司琼阿扎司琼帕洛诺司琼帕洛诺
15、司琼 第二代第二代甲氧氯普胺甲氧氯普胺阿瑞吡坦阿瑞吡坦 福沙吡坦福沙吡坦沃氟匹坦沃氟匹坦卡索匹坦卡索匹坦第一代第一代20止吐药根据作用部位的分类止吐药根据作用部位的分类Tortorice PV,et al.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.Navari RM.J Support Oncol.2003;1:89-103.大脑皮质层：大麻苯二氮类药物化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂2122常用止吐药物常用止吐药物 高治疗指数止吐药 低治疗指数止吐药 止吐辅助药23高治疗指
16、数止吐药24不减少5-HT的产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它5-HT受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用小，对M受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 （serotonin receptor antagonistsserotonin receptor antagonists）25恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼 雷莫司琼 阿扎司琼 多拉司琼Palonosetr
17、on帕洛诺司琼第一代第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：与与5-HT3受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期均半衰期均9小时小时 肝肾功能异常不必调整剂量肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大个体差异大,建议用最小有效剂量建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物:60%-85 对迟发性呕吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳:CR率率:28%对预期性恶心对预期性恶心/呕吐控制不佳呕吐控制不佳常见的副作用常见的副作用:头晕头晕/头痛头痛,腹部不适腹部不适,便秘便秘,嗜睡嗜睡,腹泻腹泻,偶有转氨酶升高偶有转氨酶
18、升高CR:无呕吐和没有明显的恶心无呕吐和没有明显的恶心26第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐27第一代短效第一代短效5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂帕洛诺司琼帕洛诺司琼结构结构吲哚为母核吲哚为母核异喹啉环为母核异喹啉环为母核作用机理作用机理竞争性抑制竞争
19、性抑制竞争性抑制，变构抑制竞争性抑制，变构抑制分类分类短效短效长效长效半衰期半衰期4-9h4-9h40h40h作用时间作用时间1 1天天2-32-3天天给药方式给药方式每天给药每天给药0.25mg0.25mg隔日给药隔日给药适用范围适用范围急性呕吐急性呕吐急性和迟发性呕吐急性和迟发性呕吐不良反应不良反应低低相似或更低相似或更低NCCNNCCN止吐指南止吐指南列入列入首选首选28药物药物受体作用受体作用受体亲和力受体亲和力量效反应曲线量效反应曲线代谢代谢半衰期半衰期达峰时达峰时间间注意事项注意事项昂丹司琼昂丹司琼可逆可逆主主3,13,1、2 2超一定剂量后，超一定剂量后，剂量与疗效无统剂量与疗效
20、无统计学意义计学意义肝肝CYP3ACYP3A，3h3h1.5h1.5h大剂量大剂量QTQT间期延间期延长长格拉司琼格拉司琼不可逆不可逆主主3 3肝肝CYP3ACYP3A9h9h（个体差异）（个体差异）-托烷司琼托烷司琼不可逆不可逆3 3线性量效线性量效-7-8h7-8h-高血压慎用高血压慎用帕洛诺司琼帕洛诺司琼-3 3增加剂量，疗效增加剂量，疗效不增加不增加CYP2D6CYP2D640h40h-尚无解毒剂尚无解毒剂多拉司琼多拉司琼-3 3-CYP2D6CYP2D6、CYP3ACYP3A8h8h-尖端扭转型室速，尖端扭转型室速，剂量依赖型剂量依赖型QTQT、PRPR及及QRSQRS间期延长间期延
21、长雷莫司琼雷莫司琼-3 3-5h5h-休克、过敏样症休克、过敏样症状、癫痫样发作状、癫痫样发作阿扎司琼阿扎司琼-3-4.3h4.3h-儿童禁用儿童禁用29药物药物途径途径剂量（剂量（d1d1）剂量（剂量（d2d2）解救性治疗解救性治疗昂丹司琼昂丹司琼ivgttivgtt8-16mg8-16mg8-16mg8-16mg16mg16mg8mg bid/16mg qd8mg bid/16mg qd16mg16mgpopo16-24mg16-24mg格拉司琼格拉司琼ivgttivgtt3mg3mg3mg3mg3mg3mgpopo2mg qd/1mg bid2mg qd/1mg bid2mg qd/1m
22、g bid2mg qd/1mg bid2mg qd/1mg bid2mg qd/1mg bid多拉司琼多拉司琼popo100mg100mg100mg100mg100mg100mg雷莫司琼雷莫司琼ivgttivgtt0.3mg0.3mg0.3mg0.3mg-popo0.1mg0.1mg0.1mg0.1mg-阿扎司琼阿扎司琼ivgttivgtt10mg10mg10mg10mg-托烷司琼托烷司琼ivgttivgtt5mg5mg-popo5mg5mg-帕洛诺司琼帕洛诺司琼ivgttivgtt0.25mg0.25mg-30皮质类固醇激素皮质类固醇激素（corticosteroidcorticostero
23、id）止吐机制不明。最常用的为地塞米松。在等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性，可互相替代。推荐每天单次给药。阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积)。31地塞米松地塞米松剂量及方案剂量及方案高风险高风险急性急性12mg12mg，po/ivgttpo/ivgtt，qd(qd(联合联合NK1RANK1RA，6mg6mg，po/ivgtt,qd)po/ivgtt,qd)延迟性延迟性8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，3-4d3-4d（联合（联合NK1RANK1RA，3.75mg3.75mg，po/ivgttpo/ivgtt，bidbid，3-4d3-4d）中风险中风
24、险急性急性12mg12mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd延迟性延迟性8mg8mg，po/ivgttpo/ivgtt，qdqd，或，或4mg4mg，bidbid，2-3d2-3d低风险低风险急性急性4-8mg4-8mg，po/ivgtt/po/ivgtt/，qdqd32NK-1受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonists）v 与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质。P物质为位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽，通过NK-1受体介导发挥作用。v 阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受体拮抗剂的止吐作用，并且增强皮质类固醇激素地
25、塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用。v 阿瑞吡坦还是CYP3A4的中度抑制剂,停药后产生暂时的轻度诱导作用33NK-1NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂第一天第一天第第2-32-3天天阿瑞吡坦阿瑞吡坦125mg125mg，popo80mg80mg，popo，qdqd福沙吡坦福沙吡坦150mg150mg，iviv-NK-1 RA为CYP3A4抑制剂，地塞米松为CYP3A4底物，与NK-1RA联用时，地塞米松需要减量。34低治疗指数止吐药低治疗指数止吐药v 甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯 v 对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选对接受
26、高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选药物。药物。v 作用于多巴胺受体作用于多巴胺受体v 引起锥体外系不良反应引起锥体外系不良反应35多巴胺受体阻滞剂多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZCTZ）的多巴胺受）的多巴胺受体二提高体二提高CTZCTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有5-HT5-HT3 3RARA特性。特性。具有拟副交感神经药的活性。具有拟副交感神经药的活性。推荐：推荐：10-40mg10-40mg，po/ivpo/iv或必要时每或必
27、要时每4-64-6小时小时1 1次，次，3-4d3-4d36锥体外系症状急救处理：锥体外系症状急救处理：1 1、立即停药；、立即停药；2 2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；苯海拉明或地西泮；3 3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。甲氧氯普胺主要不良反应：急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多4848小时内发作小时内发作 静坐不宁腿综合征：用药后即刻静坐不宁腿综合征：用药后即刻 Parki
28、nson Parkinson综合征：用药数天后出现综合征：用药数天后出现 迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者v其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见v 锥体外系反应锥体外系反应：37精神类药物精神类药物氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作用用奥氮平：多受体亲和力：奥氮平：多受体亲和力：5-HT25-HT2受体、受体、5-HT35-HT3受体、受体、5-HT65-HT6受体、多巴胺受体、多巴胺D1D1、D2
29、D2、D3D3、D4D4、D5D5、D6D6受体，肾上腺素受体，肾上腺素 和组胺和组胺H1H1受体。受体。劳拉西泮、阿普唑仑劳拉西泮、阿普唑仑38吩噻嗪类吩噻嗪类氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。兼有镇静作用。苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用，建有镇静作用。用，建有镇静作用。异丙嗪：抗组胺药，通过抑制芫荽的催吐化学感受体出发异丙嗪：抗组胺药，通过抑制芫荽的催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。39止吐药物并发症处理1.便秘：饮食、按摩、针灸、缓泻剂、低压灌肠2.腹胀：禁食、胃肠减压、针灸、全肠外营养3.头痛：物理治疗、按摩、针灸、解热镇痛药4.锥体外系症状：停药，对症处理（莨菪碱、苯海拉敏、地西潘等）40谢谢 谢谢汕头大学医学院第一附属医院汕头大学医学院第一附属医院 临床药学科临床药学科 2014.05.16 2014.05.16 41
