1、胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的症状多尿多尿多饮多饮皮肤搔痒皮肤搔痒体重减轻体重减轻多食多食疲乏疲乏胰岛素抵抗及药物治疗 定 义糖尿病糖尿病(Diabetes mellitus)一组由遗传和环境因一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征素相互作用引起的临床综合征以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱以高血糖为主要临床特征以高血糖为主要临床特征急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，
2、长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管尤其是眼、肾、神经、心脏和血管胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病的高危人群胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的危害 急性并发症：急性并发症：主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。慢性并发症：慢性并发症：-各种感染-血管病变 微血管病变大血管病变胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联视网膜病,青光眼或白内障肾病神经病变微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变脑血管疾病脑血管疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病外周血管疾病外周血管疾病World Health Organization/Internatio
3、nal Diabetes Federation,1999.Diabetes Care 2001;24(Suppl 1):S5S20.胰岛素抵抗及药物治疗慢性并发症的危害 2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较 心脑血管疾病心脑血管疾病 失明失明 尿毒症尿毒症 截肢截肢 3倍 25倍 17倍 5-7倍 胰岛素抵抗及药物治疗 是对糖尿病患者的生命和生是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁！活质量的最大威胁！胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病前期糖调节受损（IGR）胰岛素抵抗及药物治疗 糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐
4、量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在胰岛素抵抗及药物治疗IGRIGR（IFGIFG及及/或或IGTIGT）及糖尿病诊断标）及糖尿病诊断标准准（静脉血浆糖值）（静脉血浆糖值）7.8-11.16.1IGT7.86.1-7.0IFG 11.17.0糖尿病7.8-11.16.1-7.0IFG+IGTIGR7.86.1正常2小时血浆糖(mmol/l)空腹血浆糖(mmol/l)胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病诊断标准 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l
5、(200mg/dl)2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl)或1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl)或胰岛素抵抗及药物治疗诊断标准的解释 糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTTOGTT中中2 2小时血糖值小时血糖值 空腹指至少空腹指至少8 8小时内无任何热量摄入小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量餐时间及食物摄入量 OGTTOGTT是指以是指以7575克无水葡萄糖为负荷量，溶克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服于水内口
6、服(如用如用1 1分子结晶水葡萄糖，分子结晶水葡萄糖，则为则为82.582.5克克)胰岛素抵抗及药物治疗IFGIFG+IGTIGT7.06.17.8 11.1DM空腹血糖空腹血糖 mmol/l mmol/l负荷后负荷后2 2小时血糖小时血糖 mmol/l mmol/l糖调节受损（Impaired Glucose Regulation，IGR)胰岛素抵抗及药物治疗第二相第一相（急性）基础时间胰岛素抵抗及药物治疗正常人的胰岛素分泌特点Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分
7、泌泌pmol/min时间时间胰岛素抵抗及药物治疗Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120 150 180210 240时间时间(分钟分钟)2 2型糖尿病的病理生理学型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足nmol/L胰岛素抵抗及药物治疗血糖评价指标 空腹血糖FPG 餐后血糖PPG 糖基化血红蛋白 HbA1
8、c胰岛素抵抗及药物治疗血糖控制目标血糖控制目标（亚太地区（亚太地区 2002第三版）第三版）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)空空 腹：腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.48.0 10.0 10.0 7.5 理想理想 尚可尚可 差差（ADA 2003年）年）餐前：餐前：6.1 5.07.2 8.3睡前：睡前：6.7 6.18.3 10.0 6.0 8.0血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常正常 目标目标 调整治疗方案调整治疗方案胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和-细胞功能减退造成了细胞功能减退造成了2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗(机体对胰岛素
9、的反应减退机体对胰岛素的反应减退)2型糖尿病型糖尿病(高血糖高血糖)-细胞功能减退细胞功能减退(机体胰岛素生成不足机体胰岛素生成不足)过早死亡过早死亡,主要由心血管疾病引起主要由心血管疾病引起胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年“诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000显性糖尿病显性糖尿病2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程微血管微血管大血管大血管胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病的发展 2型糖尿病型糖尿病IGT糖代谢受损糖代谢受损正常血糖代谢正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素
10、敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌 大血管疾病大血管疾病 30%50-100%50%50%70-100%40%70%150%10%100%100%Adapted from:Groop.Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus.Hormone Res.1997;22:131-156胰岛素抵抗及药物治疗总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。胰岛素抵抗及药物治疗什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1 胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2 胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加
11、了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 1.American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21(2):3103142.Beck-Nielsen H,Groop LC.J Clin Invest 1994;94:171417213.Bloomgarden ZT.Clin Ther 1998;20(2):216231胰岛素抵抗及药物治疗如何测胰岛素抵抗 钳夹试验 HOMA-IR胰岛素抵抗及药物治疗Euglycemic-Hyperglycemic ClampMinutesPlasmaGlucose(mmol/L)Plasma Insulin
12、(U/mL)0306090120Glucose infusion rate(Mg/kg/min)Insulin action=steady state glucose infusion rate胰岛素抵抗及药物治疗Homeostasis Optimal Model Assessment for Insulin ActionHOMAIR insulin(U/ml)x glucose(mmol/L)Insulin resistance=-22.5胰岛素抵抗及药物治疗磺酰脲类与苯甲磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰岛素脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝脏
13、脏胰岛素胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑二甲双胍抑制制肝糖分解肝糖分解-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂延缓胃肠道剂延缓胃肠道碳水化合物的碳水化合物的消化和吸收消化和吸收胰岛素抵抗及药物治疗目前治疗不能维持血糖的长期控制UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837853.传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗高于正常基线高于正常基线6.2%6.2%观察年份观察年份0 3 6 9 12 1598760HbAHbA1c 1c(%)(%)胰岛素抵抗及药物治疗 大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗 任何
14、形式的治疗均只能使之部分逆转 胰岛素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期 胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子胰岛素抵抗是胰岛素抵抗是2 2型糖尿病型糖尿病发病的关键发病的关键胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅 全新的胰岛素增敏剂全新的胰岛素增敏剂胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药20002000年年4 4月获得国家专利局批准的化合物及合月获得国家专利局批准的化合物及合 成方法两项专利成方法两项专利,保护期均为保护期均为2020年年 胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅作用机理示意图在非糖尿病患者，胰岛素与受在非糖尿病患
15、者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内细胞内存在胰岛素抵抗时，存在胰岛素抵抗时，由于由于GLUT-4GLUT-4（葡萄糖（葡萄糖转运子）数量的减少，转运子）数量的减少，细胞细胞对葡萄糖摄取对葡萄糖摄取减少减少水平降低文迪雅在细胞核中结合水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活并激活PPARPPAR受体，增强了胰岛受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使素在细胞内的信号传导，使GLUT-GLUT-4 4的数量增加导致葡萄糖摄取的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素增加，循环中的血糖和胰岛素胰岛素抵抗及药物治疗00.050.10.150.20.250.30.
16、350.4较基值的平均变化较基值的平均变化(umol 葡萄糖葡萄糖/分钟分钟/kg FFM/mU/L)安慰剂安慰剂n=17RSG 4mg bdn=14误差柱误差柱=SEp=0.002p=0.988+91%文迪雅提高胰岛素敏感性文迪雅提高胰岛素敏感性(正常血糖钳夹正常血糖钳夹)治疗治疗:16 周周Carey D.Diab Res Clin Pract 2000;50(suppl 1):P311 胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅增加胰岛素敏感性-HOMA分析Patel J,Weston W&Hemyari P.Endocrine Society 81st Annual Meeting 1999;470:
17、Abstract P3153.-10-5051015202530胰岛素敏感性的变化胰岛素敏感性的变化(%)(%)25%-8%文迪雅文迪雅 8mg/8mg/天天安慰剂安慰剂胰岛素抵抗及药物治疗 文迪雅文迪雅 单药单药治疗治疗胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5*与安慰剂相比与安慰剂相比HbAHbA1c1c的的平均变化平均变化 -100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Patel et al.Diabetes 1998;47(Supplement 1):A17(Abstract 0067).*P P=0.0001=
18、0.0001与安慰剂相比与安慰剂相比*文迪雅文迪雅 4mg/4mg/天天文迪雅文迪雅 8mg/8mg/天天文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比与安慰剂相比FPGFPG的的平均变化平均变化(mg/dl)(mg/dl)胰岛素抵抗及药物治疗Charbonnel et al.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A114A115.文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数治疗周数格列本脲格列本脲平均平均FPG(mg/dl)FPG(mg/dl)0 2 4 6 812162638520120140160180200220文迪雅文迪雅 8
19、mg/8mg/天天*P=0.033胰岛素抵抗及药物治疗Cranmer et al.Diabetologia 1999,in press文迪雅改善肥胖和非肥胖患者的血糖控制27 kg/m27 kg/m2 227 kg/m27 kg/m2 2安慰剂安慰剂FPGFPG的平均变化的平均变化(mg/dl)(mg/dl)20-60-50-40-30-20-10010文迪雅文迪雅 4mg/4mg/天天文迪雅文迪雅8mg/8mg/天天胰岛素抵抗及药物治疗加用加用文迪雅文迪雅 患者的血糖控制患者的血糖控制明显优于明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗磺酰脲类或二甲双胍单药治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅与二甲双胍合用
20、可改善血糖控制-HbA1C-0.50.00.51.0N=33926周周*-1.0HbAHbA1C1C(%)(%)平均变化平均变化-1.5-0.560.45-0.78二甲双胍二甲双胍+安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍+文迪雅文迪雅 4mg/4mg/天天二甲双胍二甲双胍+文迪雅文迪雅 8mg/8mg/天天Fonseca V,Biswas N&Salzman A.Once-daily rosiglitazone(RSG)in combination with metformin(MET)effectively reduces hyperlycemia in patients with type 2 di
21、abetes.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A100(Abstract 0431)*同二甲双胍同二甲双胍+安慰剂组比安慰剂组比P0.0001 P0.0001*胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制-HbA1C21-1-0.50N=531-1.5HbAHbA1C1C(%)(%)同基础值同基础值相比的变化相比的变化(%)(%)-2-1.4-0.4-1.9磺脲类磺脲类+安慰剂安慰剂磺脲类磺脲类+文迪雅文迪雅 4mg/4mg/天天磺脲类磺脲类+文迪雅文迪雅 8mg/8mg/天天P=0.0021P0.0001P0.0001Zhu x,et al.Avand
22、ia 132 Study.abstract poster(0624)ICE2000胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅长期控制血糖 全新的作用机理，直接降低胰岛素抵抗，改善细胞功能 文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制 加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗胰岛素抵抗及药物治疗Raskin P,et al.Diabetes Care 2001;24:12261232.胰岛素+安慰剂(HbA1c 基线8.9%;n=103)胰岛素+文迪雅 4 mg/天(HbA1c 基线9.1%;n=106)胰岛素+文迪雅 8 mg/天(HbA1c 基线9.0%;n=103)与对照比较与对照比较与基线水平
23、比较与基线水平比较误差线=SE2.01.51.00.50.00.51.0HbA1c与基线水平的变化与基线水平的变化(%)P 0.0001P 0.00012.01.51.00.50.00.51.0胰岛素组胰岛素组HbA1c与基线水平的变化与基线水平的变化(%)P=0.2032P 0.0001P 0.00011.5文迪雅/胰岛素联合应用对HbA1c的控制胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅 减少并发症的危险因素并具有延缓糖尿病进程的潜力 胰岛素抵抗及药物治疗Balkau B&Eschwge E.Diabetes,Obesity and Metabolism 1999;1(Supplement 1):S23S
24、31.正常男性正常男性2 2型糖尿病男性患者型糖尿病男性患者死于冠心病相对危险性死于冠心病相对危险性2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2-3倍43.532.521.510.50Whitehallstudyn=10,086Parisstudyn=6,908Helsinkistudyn=655胰岛素抵抗及药物治疗心脏疾病心脏疾病神经病变神经病变肾脏疾病肾脏疾病眼疾患眼疾患American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21:296309.2型糖尿病并发症的治疗花费01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0008
25、,000百万百万(美元美元)美国美国1997:10001997:1000亿美元亿美元占医疗花费占医疗花费10%10%胰岛素抵抗及药物治疗Holman RR.Diabetes Res Clin Pract 40(Suppl l):S21-S25;1998诊断后的年数诊断后的年数-Cell-Cell功能功能(%)(%)UKPDS中患者的-细胞功能变化-12-10-8-6-4-20246020406080100胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗可促使b-细胞功能进行性下降-细胞细胞功能紊乱功能紊乱 高血糖高血糖(“葡萄糖毒性葡萄糖毒性”)胰岛素抵抗胰岛素抵抗 FFA和和 TG (“脂毒性脂毒性”)胰岛素
26、抵抗及药物治疗文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸(ITT,LOCF,Error Bars=SE)治疗周数治疗周数024681216263852平均游离脂肪酸平均游离脂肪酸(mmol L-1)0.00.60.70.80.91.0文迪雅文迪雅 4 mg 文迪雅文迪雅 8 mg 格列本脲格列本脲Data on file.SmithKline Beecham胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅1年单药治疗与年单药治疗与SU对比对比:内源胰岛素水平的变化内源胰岛素水平的变化Jones NP et al.Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A229,Abs 859胰岛素胰岛素胰岛素
27、胰岛素原原3233 裂解胰岛素裂解胰岛素原原*P0.0001格列本脲格列本脲最最适适剂量剂量(n=203)文迪雅文迪雅 4 mg(n=195)文迪雅文迪雅 8 mg(n=189)平均内源胰岛素和平均内源胰岛素和胰岛素原胰岛素原(%由基线改变由基线改变)-40-30-20-100102030*Intent-to-treat population胰岛素抵抗及药物治疗传统的心血管疾病危险因素 体重与脂肪分布 血脂 血压 内皮功能与微量蛋白尿胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅使内脏脂肪下降454035302520151050内脏脂肪下降内脏脂肪下降(cm2)Kelley DE,et al.Diabetes 2
28、002;51(Suppl 2):A35.患者接受治疗4个月MET 2g/天天(n=12)文迪雅文迪雅 8mg/天天(n=11)胰岛素抵抗及药物治疗HDL预测心血管危险性退伍军人高密度脂蛋白研究退伍军人高密度脂蛋白研究(VA-HIT):VA-HIT):6%HDL 22%心梗或冠心病死亡 31%甘油三酯 对结局没有预测价值Adapted from Miller M.Am J Cardiol 2000;86(Suppl 1):2327.胰岛素抵抗及药物治疗n=45HDL基线=46.6 mg/dl文迪雅治疗后的患者 8 mg/天治疗时间治疗时间(周周)平均平均 HDL(mg/dl)0122840526
29、47688 100042444648505254565860误差线=SE20%文迪雅对HDL的长期影响GlaxoSmithKline.Data on file.胰岛素抵抗及药物治疗Adapted from St John Sutton M,et al.Diabetes Care 2002;25:20582064.收缩压收缩压 舒张压舒张压 与与GLY相比，相比，24小时动态血压的变化小时动态血压的变化(mm Hg)32101234文迪雅文迪雅(8 mg/天天)n=63GLY(平均平均10.5 mg/天天)n=665n=203；52周*P 0.05 与GLY相比*误差线=SD文迪雅：治疗2型糖尿
30、病超过52周对血压的影响胰岛素抵抗及药物治疗UKPDS 6.Diabetes Res 1990;13:111.Mogensen C.Diabetologia 1999;42:263285.Weston W.Diabetes 2001;50(Suppl 2):A134.2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义 白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现，是心血管疾病的重要预测因素 微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关 微量蛋白尿和内皮功能障碍相关胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅对尿白蛋白/肌酐比值的影响格列苯尿格列苯尿(mean dose 10.5 mg/天天)文迪雅文迪雅(8 mg/天天)误差线=95%CI
31、治疗52 周Adapted from Bakris G.J Hum Hypertens in press.所有患者所有患者(n=121)302520151050ACR的平均变化的平均变化(%)ACR 52周时的平均变化周时的平均变化(%)60504030201003540457080基线微量蛋白尿的患者基线微量蛋白尿的患者(n=30)胰岛素抵抗及药物治疗总结：文迪雅有效改善代谢综合征 降低胰岛素抵抗 持续、有效控制血糖 降低血压 改善脂质代谢异常增加HDL增加大而有疏松的LDL 改善脂质分布 降低微量蛋白尿胰岛素抵抗及药物治疗非传统的心血管疾病危险因素 PAI-1的增加与心血管疾病相关 急性心
32、梗患者PAI-1 活性增加 凝血因子的增加与代谢综合征相关 2型糖尿病血小板聚集和粘附增加Reaven G.Phys Rev 1995;75:473486.Davidson M.Am J Med 1995;99:420426.Freed M.Diabetologia 2000:43(Suppl 1):A267.胰岛素抵抗及药物治疗PAI-1增加预测心血管疾病的危险性Thgersen AM,et al.Circulation 1998;98:22412247.PAI-1(范围e,g/L)心梗的相对危险度心梗的相对危险度(与与 PAI-1 5.8 g/l相比相比)40321 5.85.97.98.
33、013.5 13.6n=234P=0.002 t检验胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病PAI-1增加Adapted from Festa A,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:562568.误差线=SEn=1,551*P 0.001 所有对比PAI-1 抗原抗原(ng/ml)35030252015105葡萄糖耐量葡萄糖耐量正常正常葡萄糖耐量异常葡萄糖耐量异常2型糖尿病型糖尿病*胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅对PAI-1的效果Adapted from Freed M,et al.Diabetologia 2000;43(Suppl 1):A267.2
34、6周的平均变化周的平均变化(%)SU+安慰剂安慰剂SU+文迪雅文迪雅 8 mg/天天PAI-1 活性活性40302010010203040n=114*P=0.006 与安慰剂相比*误差线=95%CI胰岛素抵抗及药物治疗Kuller LH,et al.Am J Epidemiol 1996;144:537547.Ridker PM,et al.N Engl J Med 1997;336:973979.Liuzzo G,et al.N Engl J Med 1994;331:417424.Pradhan AD,et al.JAMA 2001;286:327334.Ridker PM,et al.N
35、 Engl J Med 2002;347:1557-1565.C反应蛋白(CRP)的重要性 是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 预测2型糖尿病进展的危险因素 CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强胰岛素抵抗及药物治疗安慰剂安慰剂n=95文迪雅文迪雅 8 mg/天天 n=134文迪雅文迪雅 4 mg/天天 n=124治疗治疗26周周C-反应蛋白反应蛋白60基线水平的平均变化基线水平的平均变化(%)01020304050误差线=95%CI*P 0.05 与所有基线和安慰剂比较文迪雅对2型糖尿病C反应蛋白的影响Adapted from Haff
36、ner S,et al.Circulation 2002;106:679684.胰岛素抵抗及药物治疗动脉粥样硬化的其他危险因素 反应性活化氧簇(ROS)：氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化 单核细胞化学诱导物蛋白-1(MCP-1)：对单核细胞特异的化学诱导物早期动脉粥样硬化的关键因素刺激氧化型LDL的产生 基质金属蛋白酶-9(MMP-9)：斑块脆性的标志，破裂危险增加纤维帽结构变弱，胶原崩溃胰岛素抵抗及药物治疗Mohanty P,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A109.文迪雅参与降低动脉粥样硬化过程中的相关因素n=11*P
37、0.05 与基线比较文迪雅 4 mg/天治疗 6 周403020100基线水平的变化基线水平的变化(%)生成活性氧生成活性氧簇簇(ROS)MCP-1CRP*胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅降低MMP-9误差线=95%CIHaffner S.Circulation 2002;106:679684.*P 0.05 与安慰剂比较安慰剂安慰剂 n=88文迪雅文迪雅 4 mg/天天 or 8 mg/天天 n=24826周基线水平的变化周基线水平的变化(%)242016128404812*胰岛素抵抗及药物治疗Adapted from Law RE,et al.Circulation.2000;101:1311-
38、1318.0204060801003H-合成胸腺嘧啶脱氧核苷合成胸腺嘧啶脱氧核苷(%bFGF-刺激刺激)bFGF0.11510文迪雅文迪雅(mol/L)*n=4*P 0.05 单独与 bFGF相比P 0.001单独与 bFGF相比bFGF=基本成纤维因子文迪雅对人类冠脉平滑肌细胞增殖的作用胰岛素抵抗及药物治疗1Haffner S,et al.Circulation 2002;106:679684.2 Freed M,et al.Diabetologia 2000;43(Suppl 1):A267.3Natali A,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A142.4M
39、ohanty P,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A109.5Law,et al.Circulation 2000;101:1311-1318.总结：文迪雅改善非传统的心血管危险因素 文迪雅减少炎性因子-C反应蛋白1 文迪雅减少PAI-12 文迪雅具有其他潜在的抗动脉粥样硬化特性：改善血管活性3MCP-1;MMP-9;ROS4减少胰岛素抵抗及药物治疗Endothelial dysfunction文迪雅文迪雅 血管反应性血管反应性 Microalbuminuria文迪雅文迪雅 微量蛋白尿微量蛋白尿Hypertension文迪雅文迪雅 血压血压Hyperglycem
40、ia文迪雅文迪雅 高血糖高血糖Dyslipidemia文迪雅文迪雅 HDL 和和 sdLDLHypofibrinolysis文迪雅文迪雅 PAI-1Inflammation文迪雅文迪雅 CRP文迪雅文迪雅 胰岛素抵抗胰岛素抵抗动脉粥扬硬化动脉粥扬硬化心血管疾病心血管疾病文迪雅：对心血管危险的潜在影响胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅的安全性和耐受性 胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅 的肝脏安全性与安慰剂相同的肝脏安全性与安慰剂相同2.01.51.00.500.17%0.18%0.48%1.90%N=3455N=561N=828N=2510所有罗格列酮所有罗格列酮安慰剂安慰剂二甲双胍或磺脲类二甲双胍或磺
41、脲类曲格列酮曲格列酮ALTALT大于大于3 3倍正常值发生率倍正常值发生率%Alan Salzman,Collegeville,PA.Rosiglitazone therapy is not associated with hepatotoxicity.Poster 408,59th American Diabetes Association Sdcientific sessions.胰岛素抵抗及药物治疗3A450%2D630%2C9/1010%1A2 4%2A6 2%2C192%2E 12%Michalets EL.Pharmacotherapy 1998;18:84112.文迪雅经CYP2
42、C8代谢无药物相互作用药物经药物经P P450450酶各亚型代谢的比例酶各亚型代谢的比例胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅 良好的安全性和耐受性良好的安全性和耐受性不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的胃肠道不良反应不会引起药物导致的胃肠道不良反应不伴有任何临床意义上的药物相互作用不伴有任何临床意义上的药物相互作用用于老年或肾损害患者毋需调整剂量用于老年或肾损害患者毋需调整剂量对心脏结构及功能没有负面影响对心脏结构及功能没有负面影响Avandia PISt.John Simon etc.Rosiglitazone does not adversely affect cardiac structure or function in type 2 diabetes 胰岛素抵抗及药物治疗用法及用量 起始剂量4mg/天，如治疗需要可增至8mg/天，每天一次或分两次口服。可于空腹或进餐时服用老年及肾损害患者无需调整剂量胰岛素抵抗及药物治疗谢谢！胰岛素抵抗及药物治疗
