1、 重型重型 中间型中间型 轻型轻型因子水平因子水平 5%特征是自发出血特征是自发出血轻微损伤出血轻微损伤出血严重损伤、外科手术严重损伤、外科手术 和侵入性检查时出血和侵入性检查时出血每周可出血每周可出血 1-2次次每月可出血每月可出血 1次次可以从不出血可以从不出血关节受累为特征关节受累为特征可有关节受累可有关节受累关节受累罕见关节受累罕见(关节血肿关节血肿)血友病的分型血友病的临床表现包括三方面：血友病的临床表现包括三方面：全身各部位的自发性或损伤后过度出血；全身各部位的自发性或损伤后过度出血；反复出血引致的相关并发症；反复出血引致的相关并发症；（血友病性关节病、软组织（血友病性关节病、软组
2、织/肌肉出血形成的血肿或肌肉出血形成的血肿或筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至 相关的严重后果、假肿瘤相关的严重后果、假肿瘤 ）治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性疾病）。疾病）。血友病的出血部位血友病的出血部位 关节关节 肌肉肌肉/软组织软组织 口腔口腔 鼻衄鼻衄 血尿血尿 胃肠道胃肠道 擦伤擦伤/撕裂伤撕裂伤 中枢神经系统出血中枢神经系统出血 损伤相关损伤相关 任何部位任何部位血友病关节出血血友病关节出血 自发性自发性:0-6/月月 在有明显临床征象之前就有在有明显临床征象之前就有“先兆先兆”与以下情况有
3、关与以下情况有关 疼痛疼痛/肿胀肿胀 -皮温高皮温高/压痛压痛-活动范围受限活动范围受限 反复出血反复出血 滑膜增厚滑膜增厚-关节软骨损害关节软骨损害-骨骺损害骨骺损害 -关节破坏关节破坏关节出血关节出血 治疗治疗 止痛止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/麻醉剂麻醉剂 类似物类似物 不用不用 NSAID 休息休息 避免负重避免负重/限制运动限制运动 冰冰 碎的碎的,间接运用间接运用,3-4 次次/日日 制动制动 部分部分/暂时（借助夹板）暂时（借助夹板）浓缩物浓缩物 尽快尽快 -1-2 剂剂/日，日，1-2 天天 -目的在于使因子水平达目的在于使因子水平达 30
4、-50%5-10%运动运动 避免穿刺避免穿刺 监测监测/记录长期结果记录长期结果 关节出血关节出血预防预防:预防性输注凝血因子预防性输注凝血因子 恰当的锻炼恰当的锻炼/物理治疗以保持肌肉强壮物理治疗以保持肌肉强壮 保护性设备保护性设备 膝盖膝盖/肘肘 调节活动调节活动 软组织软组织/肌肉出血肌肉出血 常见部位常见部位 腰大肌腰大肌/大腿大腿/GASTROCNEMIUS/前臂前臂/咽喉与颈部咽喉与颈部 自发性自发性/损伤损伤/炎症相关性炎症相关性 诊断诊断:临床临床/影象影象 超声波超声波/CT/MRI 需要紧急凝血因子替代需要紧急凝血因子替代 共共 2-4 天天 使因子水平达使因子水平达 40
5、-60%10-20%密切观察密切观察 通常在医院通常在医院 神经损伤更应该注意神经损伤更应该注意 若有筋膜室综合征，则需外科减压若有筋膜室综合征，则需外科减压 物理治疗物理治疗/锻炼锻炼-尽可能早尽可能早 皮肤牵引皮肤牵引-?争论争论软组织软组织/肌肉出血肌肉出血血友病口腔出血血友病口腔出血 自发出血不常见自发出血不常见 通常与损伤有关通常与损伤有关/出牙出牙/感染感染/牙龈炎牙龈炎 急性出血时可咽下和呕吐或排黑便急性出血时可咽下和呕吐或排黑便 慢性出血可导致严重贫血慢性出血可导致严重贫血 血友病口腔出血血友病口腔出血 轻微出血可用抗纤溶药物控制轻微出血可用抗纤溶药物控制(止血环酸止血环酸-2
6、0-40mg/kg/剂剂 EACA-50-100mg/kg/剂剂)-SWISH,留在口腔内并咽下留在口腔内并咽下 其他局部制剂其他局部制剂 凝血酶凝血酶/纤维蛋白纤维蛋白 SEALANT 严重严重/持续性出血时行替代治疗持续性出血时行替代治疗 -使因子水平达使因子水平达 40-60%，持续，持续 3-4 天天10-20%，1-2 天天血友病口腔出血血友病口腔出血 牙龈炎牙龈炎:-抗菌素抗菌素:阿莫西林阿莫西林/甲硝唑甲硝唑-抗菌素漱口抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE-抗纤溶药物抗纤溶药物:TA/EACA-按时刷牙按时刷牙 输凝血因子后洁齿输凝血因子后洁齿 输一次使因子水平达输一次使因子
7、水平达 20-40%，继以，继以TA/EACA 血友病的鼻衄血友病的鼻衄 可为自发性可为自发性/损伤相关性损伤相关性 通常在鼻前庭通常在鼻前庭(LITTLE氏区氏区)可在几天内导致严重贫血可在几天内导致严重贫血血友病的鼻衄血友病的鼻衄 让病人坐直让病人坐直-避免咽下血液避免咽下血液 建议用口呼吸建议用口呼吸 用裹着布用裹着布/纱布的冰块压迫两个鼻孔纱布的冰块压迫两个鼻孔5-15 分钟分钟 如果出血停止如果出血停止,用用TA/EACA 溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔 若出血持续存在，紧紧压迫若出血持续存在，紧紧压迫 24-48 小时小时 若出血持续存在，行替代治疗，使因
8、子水平达若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达20-40%血友病的血尿血友病的血尿 不常见但可自发发生或损伤后发生不常见但可自发发生或损伤后发生 通常无痛通常无痛 可以是由于泌尿可以是由于泌尿-生殖道损伤所致生殖道损伤所致 可导致显著贫血可导致显著贫血 轻微轻微/无痛性血尿无痛性血尿 -积极补液积极补液 2-5 天天 -监测血红蛋白监测血红蛋白 严重严重/有痛性血尿有痛性血尿 -替代治疗使因子水平达替代治疗使因子水平达30-50%-若有必要，输血若有必要，输血 禁用抗纤溶药物禁用抗纤溶药物 反复反复/持续性血尿持续性血尿-行泌尿系检查以除外局部病理学异常行泌尿系检查以除外局部病理学异常 血友
9、病的血尿血友病的血尿血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血 通常是由于局部损伤所致通常是由于局部损伤所致-溃疡、息肉、血管瘤溃疡、息肉、血管瘤 可表现为呕血、便血或黑便可表现为呕血、便血或黑便 可迅速使病人贫血可迅速使病人贫血 如有可能，立即行替代治疗如有可能，立即行替代治疗-使凝血因子水平达使凝血因子水平达 30-80%20-40%直至出血被控制直至出血被控制 若有必要，输血若有必要，输血 尽早行有关检查尽早行有关检查-内窥镜内窥镜/血管造影血管造影 抗纤溶药可能有帮助抗纤溶药可能有帮助 治疗病因治疗病因 药物药物/手术手术/栓塞栓塞血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血血友病的擦伤血友病的擦伤
10、/撕裂伤撕裂伤 浅表损伤需要无菌性清洗和压迫浅表损伤需要无菌性清洗和压迫 深部伤口需要凝血因子替代治疗深部伤口需要凝血因子替代治疗-使因子水平达使因子水平达 40-50%直至伤口愈合直至伤口愈合 10-30%直至伤口长出肉芽直至伤口长出肉芽 局部制剂局部制剂(凝血酶凝血酶/纤维蛋白纤维蛋白 SEALANT)有用有用 血友病的急症血友病的急症 中枢神经系统出血中枢神经系统出血 损伤损伤 腹部腹部/胸腔胸腔 咽部咽部/颈部出血颈部出血 筋膜室综合征筋膜室综合征-前臂前臂:VOLKMANNS 缺血性挛缩缺血性挛缩-髂腰肌髂腰肌-腓肠肌腓肠肌 假肿瘤假肿瘤 破裂破裂 医源性并发症医源性并发症-化脓性关
11、节炎化脓性关节炎-肢端坏疽和坏死肢端坏疽和坏死 血友病的急症血友病的急症 在检查之前根据推断进行治疗在检查之前根据推断进行治疗 使凝血因子达使凝血因子达 正常正常/安全安全 60-100%30-60%-维持在维持在 30-50%10-30%直至病人稳定直至病人稳定 适当的医疗适当的医疗/外科介入外科介入血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血 最严重的急性并发症最严重的急性并发症 可能是硬膜下可能是硬膜下/脑室内脑室内/蛛网膜下蛛网膜下 可以自发性发生但通常继发于损伤可以自发性发生但通常继发于损伤 有时原因不明有时原因不明 损伤后发作可被延迟数天损伤后发作可被延迟数天 可伴有局部缺陷可伴有
12、局部缺陷,癫痫或颅内压增高癫痫或颅内压增高 血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血 在检查之前根据推断进行治疗在检查之前根据推断进行治疗 立即输注凝血因子立即输注凝血因子=60-100%50%继以继以 50%，2-3 周周50%，3-5 天天 20-40%，5-7 天天 10-20%，7-14 天天 影象学检查以确定类型和范围影象学检查以确定类型和范围 其他医疗措施其他医疗措施(抗水肿抗水肿,抗惊厥抗惊厥,抗纤溶药物抗纤溶药物)若有必要，外科介入若有必要，外科介入(手术前使因子水平达手术前使因子水平达80-100%)若可行，进行次级预防若可行，进行次级预防血友病治疗时间段血友病治疗时间段
13、1960s 低纯度低纯度,小剂量小剂量*1970s 中等纯度中等纯度,中等剂量中等剂量*1980s 高纯度高纯度,大剂量大剂量1990s 极高纯度极高纯度,大剂量大剂量*目前大多数发展中国家的治疗措施目前大多数发展中国家的治疗措施血友病的替代治疗血友病的替代治疗 偶尔替代治疗偶尔替代治疗 需要时替代治疗需要时替代治疗 预防性替代治疗预防性替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗模式模式 定义定义初级预防初级预防 定期连续治疗，定期连续治疗，2岁以前开始或第岁以前开始或第1次关节出血次关节出血后开始后开始次级预防次级预防 A.定期连续治疗（长期治疗），定期连续治疗（长
14、期治疗），2岁以后开始或岁以后开始或 第第2次或更多次关节出血后开始次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血由于频繁出血,周期性周期性(短期短期)治疗治疗预防性凝血因子替代治疗预防性凝血因子替代治疗 使凝血因子水平一直维持在使凝血因子水平一直维持在 1%通过每通过每2-3天输注一次凝血因子而实现天输注一次凝血因子而实现(为了方便为了方便)显著改变疾病的自然病程显著改变疾病的自然病程 极其昂贵极其昂贵血友病的关节功能血友病的关节功能保存正常的关节功能保存正常的关节功能(矫形外科学矫形外科学/放射学积分放射学积分-0)或或保留保留 合理的合理的 关节功能以维持功能上关节功能以维持功能上的独立的独
15、立这两种医护方法的费用差别可以很大这两种医护方法的费用差别可以很大血友病的外科治疗血友病的外科治疗需要一个医疗组需要一个医疗组 血液学家血液学家/化验室化验室/外科医师外科医师/足够的替代治疗足够的替代治疗 操作安全操作安全 5-10%出血发生率出血发生率 1%死亡率死亡率 600-1000 IU/KG 凝血因子浓缩物凝血因子浓缩物/操作操作 缺乏进行替代治疗的统一的指南缺乏进行替代治疗的统一的指南治疗方案：替代治疗（凝血因子)-最基本方法辅助止血 物理治疗-预防及治疗关节肌肉并发症外科治疗-治疗关节肌肉并发症其它并发症治疗-病毒感染、抑制物基因治疗按需治疗按需治疗预防治疗预防治疗血友病的辅助
16、治疗制剂血友病的辅助治疗制剂 辅助止血制剂辅助止血制剂-避免血源性致病原的传播避免血源性致病原的传播 DDAVP 抗纤溶制剂抗纤溶制剂 局部用药局部用药(凝血酶凝血酶,纤维蛋白胶纤维蛋白胶)止血基质止血基质(可吸收的明胶，微纤维胶原可吸收的明胶，微纤维胶原)按需治疗按需治疗-出血事件发生时，给以及时出血事件发生时，给以及时+充充分的凝血因子注射；分的凝血因子注射；预防治疗预防治疗-出血事件发生前，定期给以凝血出血事件发生前，定期给以凝血因子注射，维持体因子注射，维持体 内凝血因子水平内凝血因子水平1%，最大可能减少出血，防止最大可能减少出血，防止 关节损伤累积；关节损伤累积；血友病血友病AF首
17、剂剂量首剂剂量=体重体重Kg期望期望VIII因子水平（因子水平（%）0.5 1U FVIII/kg=2%，每，每12小时给予首剂一半维持小时给予首剂一半维持血友病血友病BF首剂剂量首剂剂量=体重体重Kg期望期望IX因子水平（因子水平（%）1.01U FIX/kg=1%，每，每24小时输注首剂一半维持小时输注首剂一半维持血友病的治疗期望值及持续时间血友病的治疗期望值及持续时间该表根据世界血友病联盟（WFH）2005年版血友病治疗指南编译血友病的治疗期望值及持续时间血友病的治疗期望值及持续时间替代治疗替代治疗-按需治疗的原则按需治疗的原则 尽早治疗尽早治疗-2小时以内小时以内,如有可能进行家庭治疗
18、如有可能进行家庭治疗“怀疑时治疗怀疑时治疗”充分剂量和足够时间充分剂量和足够时间 静脉穿刺时倍加小心静脉穿刺时倍加小心-合适的针头合适的针头(21-25G)-恰当的技术恰当的技术-穿刺后加压穿刺后加压 10-15 分钟分钟 避免导致血小板功能异常的药物避免导致血小板功能异常的药物(阿斯匹林阿斯匹林)最早最早70年代由挪威年代由挪威Nilson提出；提出；根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在体内凝血因子含量长期维持在1%以上；以上；防止或减
19、少出血次数，阻止血友病关节病等出血相防止或减少出血次数，阻止血友病关节病等出血相关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的健康生存状态。健康生存状态。预防治疗的意义预防治疗的意义 明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；明显减缓关节损害程度与进度明显减缓关节损害程度与进度；明显改善生活质量指数（明显改善生活质量指数（QoL）。包括急诊次数、）。包括急诊次数、住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获可以更自由地参
20、与近乎正常人的各方面活动，并获得正常人相同的生存期。得正常人相同的生存期。尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的益疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的益处，处，WFH和和WHO均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略。治疗策略。临时预防（单剂量预防）临时预防（单剂量预防）在估计可能出血的事件之前而采取的的预在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性单一剂量注射。防性单一剂量注射。如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保如
21、外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性或预防性用药。护性或预防性用药。患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把握临时预防的时机及注射次数。把握临时预防的时机及注射次数。预防治疗的种类预防治疗的种类 短期预防 在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。主要用于阻断反复出血的“靶关节”进一步出血而导致永久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过3次，可建议在13月时段维持每周2 3次预防注射，直到该“靶关节”稳定停止出血。短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防措施。长期预防（持续预防）长期预防（持续预防）在西方国家是预防性治疗中最常见的一在西方
22、国家是预防性治疗中最常见的一种类型；种类型；即患者自确诊血友病便开始长期预防治即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持每周注射疗，维持每周注射23次因子的频率；次因子的频率；目的是减少出血次数，防止关节损伤累目的是减少出血次数，防止关节损伤累积，以保证其今后接近正常人的健康生积，以保证其今后接近正常人的健康生活。活。长期预防：初级预防与次级预防长期预防：初级预防与次级预防 初级预防治疗（初级预防治疗（primary prophylaxis）是指幼儿在确诊后第是指幼儿在确诊后第12次出血事件时，尚未次出血事件时，尚未出现关节损伤之前，便开始实施预防治疗；出现关节损伤之前，便开始实施预防治疗；次
23、级预防治疗（次级预防治疗（secondary prophylaxis）是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才开是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才开始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。等操作。预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病A A 标准剂量方案（欧洲方案）：标准剂量方案（欧洲方案）：2540u/kg/次，至少每周次，至少每周3次次 阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：每周每周1次（次（50u/kg/次）次）;每周每周2次（次（30u/kg/次）；次）；每周每周3次（次（25u/kg/次）。次
24、）。（如果（如果3月内单一关节出血超过月内单一关节出血超过3次或任何次或任何关节及肌肉组织出血超过关节及肌肉组织出血超过4次者，则渐增到更高剂次者，则渐增到更高剂量方案）量方案）预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病A A 中剂量方案：中剂量方案：每周每周23次，次，2025u/kg/次次 （费用相当于正常按需治疗而易于被接（费用相当于正常按需治疗而易于被接受）受）低剂量方案：低剂量方案：每周每周23次，次，1020u/kg/次。次。（在一些经济条件有限的发展中国家探（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）讨中）国外新近修饰改构的重组凝血因子国外新近修饰改构的重组凝血因子，具有高生
25、物，具有高生物效能及长半衰期特点，如效能及长半衰期特点，如PEGLip-rF只需每周一只需每周一次预防注射。次预防注射。预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病B B 血友病血友病B患者的预防剂量方案较简单一致，因患者的预防剂量方案较简单一致，因F半半衰期较长（衰期较长（1824小时）：小时）：一般每周只需一般每周只需1-2次（次（2540u/kg/次）。次）。预防治疗的条件要求与风险预防治疗的条件要求与风险 评估可行性条件：评估可行性条件：（1）费用承担能力；）费用承担能力；（2）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与要求注射要求注射 技术较
26、高的矛盾技术较高的矛盾;）；）；（3）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟够较熟 练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评估与治估与治 疗记录方法等等。疗记录方法等等。潜在风险：潜在风险：（1）2岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发生率增加；生率增加；（2）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少只是减少 出血（象轻中型血友病患者一样）。出血（象轻中型血友病患者一样）。按需治疗按需治疗预防治疗预防治疗替代治疗的支持服务血友病知
27、识教育血友病知识教育/咨询咨询家庭治疗家庭治疗-自我注射才能及时治疗自我注射才能及时治疗填写保存治疗记录填写保存治疗记录血友之家小组血友之家小组预防治疗的辅助预防治疗的辅助 -必须配合经济有效的血友病综必须配合经济有效的血友病综合关怀合关怀 （1）健康生活管理与家庭护理；（2）适度锻炼与理疗；（3）易感关节的保护措施。如减震鞋、保护垫、护 具支架等等；（4）任何出血事件的及早充分治疗。血友病治疗管理的发展-综合关怀 血友病治疗中心实施的经济有效的医疗关怀模式；血友病治疗中心实施的经济有效的医疗关怀模式；管理病人甚于预防管理病人甚于预防/治疗出血和合并症；治疗出血和合并症；注意身体、社会、心理的
28、良好发展重要性；注意身体、社会、心理的良好发展重要性；包括工作和学校的参与者包括工作和学校的参与者 关注非疾病家庭成员的良好状态；关注非疾病家庭成员的良好状态；生物医学模式社会心理模式u综合关怀综合关怀u健康教育健康教育/心理疏导心理疏导u家庭治疗监督家庭治疗监督u记录与追踪管理记录与追踪管理u多学科协调的诊治多学科协调的诊治u病人病人,社会社会,政府合政府合作作u综合关怀团队综合关怀团队 核心人员核心人员 血液病专家（成人血液病专家（成人/儿儿科）科）护理人员（协调）护理人员（协调）理疗师理疗师 骨科医生骨科医生 社会工作者社会工作者 核心设备核心设备/科室科室 凝血实验室凝血实验室 血库血
29、库/输血医疗机构输血医疗机构 放射放射/超声影象科超声影象科 相关人员相关人员 传染病专家传染病专家 肝病专家肝病专家 牙医牙医 疼痛控制专家疼痛控制专家 风湿科医生风湿科医生 精神病精神病/心理专家心理专家 遗传学家遗传学家/遗传学顾问遗传学顾问 妇产科医生妇产科医生 其他其他 专业人员的重要性专业人员的重要性 医学专家指导下有效管理病人医学专家指导下有效管理病人 护理协调血友病病人护理协调血友病病人/家庭的和谐关系家庭的和谐关系 确保治疗的依从性确保治疗的依从性 执行包括预防治疗在内的治疗方案执行包括预防治疗在内的治疗方案 维持训练维持训练/家庭自我注射家庭自我注射 预防出血预防出血/合并
30、症合并症FVIII抑制物定义抑制物定义 体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：同种免疫抗体（allo-antibodies）:血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体.自身免疫抗体（Auto-antibodies，获得性FVIII抑制物)非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体.HA抑制物发生率抑制物发生率 发生率:22-33%产生时间(平均暴露抗原时间)9-11 天（6个 rFVIII试验 ,Lusher 1999)9-49 天（12 个回顾性研究,Kreuz 1999)FF抑制物产生机制抑制物产
31、生机制 FVIII抗体生成是依赖T细胞的过程：抗原呈递细胞、T细胞和B细胞等多种细胞相互作用的结果.细胞表面分子遗传易感性：主要组织相容性复合物（MHC）、T细胞受体、细胞因子受体、各种免疫调节分子.环境因素产生抑制物的高危因素产生抑制物的高危因素遗传因素遗传因素基因突变基因突变:大的缺失大的缺失,倒位倒位,无义突变无义突变HLA基因型基因型;MHCI/II 基因突变基因突变炎症细胞因子的多态性炎症细胞因子的多态性IL10:IL10G TNF 308GA (AA vs GA or GG OR 19.2;95%CI 2.4-156.5;)抗体产生家族史阳性抗体产生家族史阳性开始治疗年龄小开始治疗
32、年龄小:严重程度严重程度(vs 轻轻-中型中型)预防预防 按需治疗按需治疗.FVIII 制剂的抗原性制剂的抗原性(有争议有争议)种族种族(黑人黑人 白人白人)Man-Chiu Poon,抑制物的筛选抑制物的筛选 常规筛选常规筛选 成人成人:一年或根据临床指证一年或根据临床指证 儿童儿童:每每 3-12月月 或或 每每10-20 暴露天暴露天 手术前手术前 当对治疗反应差当对治疗反应差 抑制物测定抑制物测定 如测不到抑制物但高度怀疑如测不到抑制物但高度怀疑 FVIII 输注后恢复降低输注后恢复降低 FVIII 输注后半衰期缩短输注后半衰期缩短(T-1/2)实验室检查实验室检查1、筛选试验：PT，
33、TT正常，APTT延长.2、混合试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；F:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。3、FVIII抑制物滴度测定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育 以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏F血浆对照，提高准确性与敏感性。ELISA试验 可测定自身和同种抗FVIII抗体。敏感性Bethesda法10倍。二期法FVIII:C 鉴别FVIII减低?FVIII自身抗体?LA阳性+FVIII:C正常或增加。03691215110100残余FVIII活性(%)孵育时间（h）FVIII抑制物抑制物I型与型与II型的动力学
34、模式型的动力学模式 I型，HA，完全灭活VIII:C,无残余FVIII:C。II型，AH，快速灭活期，后为平台期，有残余FVIII:C。实验室检查实验室检查 排除LA：依赖磷脂的试验：血小板中和试验、稀释的喹 蛇毒 试验（dRVVT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等延长;不能立即被正常血浆纠正；补充外源磷脂缩短或纠正。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断 诊断诊断 HA出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效无效;F:C减少减少;血浆中存在时间依赖性血浆中存在时间依赖性F抑制物抑制物。FVIII 输注后恢复降低输注后恢复降低;半衰期缩短半衰期缩短(T
35、-1/2)FVIII 输注后恢复降低输注后恢复降低 FVIII 输注后半衰期缩短输注后半衰期缩短(T-1/2)诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断鉴别：（1）获得性血友病：多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病。（2）LA：FVIII多10%，易发生血栓。治疗治疗 原则原则:积极控制急性出血；积极控制急性出血；清除抗体或抑制抗体的产生。清除抗体或抑制抗体的产生。根据根据:抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及FVIII:C。抗体滴度有时并非与出血严重程度平行。抗体滴度有时并非与出血严重程度平行。低水平抑制物(5 BU)有些是短暂的V
36、III因子治疗,可产生自然耐受高水平抑制物(5 BU)可能持续数年，常终生有关定义有关定义Man-Chiu Poon,MD slide 34止血止血1、FVIII浓缩物（hFVIII）大剂量、高纯度。抗体5BU有效。初始 50-100 IU/kg，随后10u/(kg.h)维持 或大剂量 2g，q1-4h，此外每1BU抗体额外给20IU。2、重组FVIII浓缩物（rFVIII）：20 IU/kg/BU抗体，再加 40 IU 或首次100-200 IU/kg，续4-14 IU/(kg.h),iv gtt。猪猪FVIII浓缩物（浓缩物（Hyate-C,pFVIII）猪与人FVIII结构有高度同源性，
37、与人FVIII制品相似,且不易与人FVIII抗体发生交叉反应。适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗(国内尚无)。付作用：轻度发热，皮疹，血小板减少，偶尔有变态反应。约30%产生抗猪FVIII抗体。F旁路制剂旁路制剂-不依赖不依赖 FVIII/FIX的止血制剂的止血制剂 （1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。75-125U/kg/次，q12-24h/d，30Bu，且对泼尼松龙治疗无效;危及生命的大出血。应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再出现。免疫抑制剂免疫抑制剂 抗体抗体5Bu：泼尼松：泼尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd,有效率有效
38、率60%70%。其他免疫抑制剂方案：其他免疫抑制剂方案：泼尼松泼尼松+CTX+VCR;泼尼松泼尼松+硫唑嘌呤硫唑嘌呤;泼尼松泼尼松+环孢素环孢素A（200300mg/d）挽救免疫抑制挽救免疫抑制/调节治疗调节治疗 Azathioprime Rituximab(anti-CD20)(Stasi R et al,Blood 2004;103:4424-8)375mg/M2/wk x4 10 patients 8(4-96 BU)CR;2(100 BU)PR add pulse pred,CR 3 relapse CR with re-treatment Cyclosporine(Brox AG e
39、t al.Am J Hematol 1998;57:87-8)2 CDA(Cladribine(Sallah S et al.Blood 2003;101:943-5)免疫耐受诱导免疫耐受诱导(ITI)反复输注凝血因子 可诱导耐受,根除抑制物 机制:尚未完全清楚 诱导特异性 T-LC活性,限制 T-cell 对凝血因子反应 抗-特异性抗体免疫耐受方案免疫耐受方案 HA伴抑制物出血的治疗流程伴抑制物出血的治疗流程 抑制物滴度抑制物滴度5BU 轻微出血轻微出血 严重出血严重出血 DDAVP 3ug/kg,qd r FVIII 或或hFVIII 100ug/k随后随后 或或r FVIII 或或hFV
40、III 50U/kg 10 U/kg/h或或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血浆使血浆FVIII达达0.5IU/ml 如无禁忌如无禁忌+抗纤溶抗纤溶 如如无禁忌无禁忌+抗纤溶抗纤溶 至出血止至出血止 如如持续出血，手术患者出血控制，持续出血，手术患者出血控制，但但不能维持治疗水平不能维持治疗水平FVIII 进入高反应组进入高反应组HA伴抑制物出血的治疗流程伴抑制物出血的治疗流程 高反应组 高反应型（5BU）+低滴度抑制物（5BU）高反应型（5BU）+高滴度抑制物（5BU）轻微出血 严重出血 轻微出血 严重出血 rFIIa 90ug/kg，q2h，至血止（
41、2-3次）第1天 rFIIa 90ug/kg，q2h rFIIa 90ug/kg q2h，至血止（2-3次）第1天 rFIIa 90ug/kg，q2h，或aPCC 50-100U/kg，q12h，3-4次 aPCC 50-100U/kg，q12h，3-4次 aPCC 50-100U/kg，q12h，aPCC 50-100U/kg，q12h，以后延长间隔，至出血停止 以后延长间隔，至出血停止 （100U/kg/次；200U/kg/天）（100U/kg/次；200U/kg/天)+抗纤溶 +抗纤溶 +抗纤溶 +抗纤溶 如无效 血浆置换或 体外免疫吸附HB伴伴F IX抑制物抑制物发生率*:1-3%平均
42、暴露抗原时间:11天(Warrior 2000)多数 基因缺失/无义突变HB伴伴FIX抑制物抑制物 临床表现临床表现 血友病血友病B患者出血症状突然加重，频率增加，或对以往治患者出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效。疗无效。FIX半寿期缩短半寿期缩短.实验室检查实验室检查 1、延长的、延长的APTT不能被正常血浆纠正；不能被正常血浆纠正；FIX:C减少。减少。2、FIX 抑制物定量抑制物定量(Bethesda方法方法)：同血友病：同血友病A。治疗治疗 原则参考HA伴抑制物,采用如下制剂：1、PCC 尚含F、F和F及制备过程中部分凝血因子被 激活，输注量过大过快易引致血栓形成和DIC的危险。2、F浓缩物 WFH首先推荐使用，尤其在手术、肝脏病、长时间 大剂量治疗、血栓倾向、DIC、或同时抗纤溶药物者。1U/kg可提高 FIX%1%，体内F半衰期18-24h，q12-24h。F剂量=预计提高的F水平（%）体重（）/次。治疗治疗 重组F（Bene rF，Wyeth）1U/kg可提高成人 FIX%比例0.8%,儿童约0.7%。剂量=kg 预计提高的因子水平%0.8/d(儿童0.7)重组FVII（rFVII）同血友病A.抗纤溶药物 由于有发生血栓的危险性，不推荐 用于已接受大剂量PCCs治疗的HB患者。免疫抑制剂 参照获得性血友病A.。其它辅助止血治疗。
