1、ACEI 在糖尿病肾病中的应用在糖尿病肾病中的应用中山大学第一附属医院肾科中山大学第一附属医院肾科1世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海欧洲东南亚 西太平洋年份199520002025World Health Organization,1997.2欧洲：糖尿病致ESRD的发病率Raine AEG.Diabetologia 1993;36:1099-1104.新病人数5000400030002000100001970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1990 年3内 容糖尿病肾病发病机制和AC
2、EI的作用机制 为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？4内 容糖尿病肾病发病机制和糖尿病肾病发病机制和ACEIACEI的作用机制的作用机制 为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？5糖尿病肾病病理改变(1)6糖尿病肾病病理改变(2)7糖尿病肾病病理改变(3)8糖尿病肾病病理改变(3)9糖尿病肾病发病机制（糖尿病肾病发病机制（1）血流动力学改变血流动力学改变 高糖、高胰岛素血症等高
3、糖、高胰岛素血症等 肾血流量肾血流量 GFR 肾小球滤过屏障的改变肾小球滤过屏障的改变 GBM中硫酸蛋白聚糖中硫酸蛋白聚糖 电荷屏障受损电荷屏障受损 高糖导致肾小球硬化的分子机制高糖导致肾小球硬化的分子机制10High glucose-induced tissue injuryHGAGE-RMAPKECM AccumulationapoptosisproliferationNucleusAltered Gene TranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModified from Ha H&Lee HB:KI 58,Suppl 77:S19-S25,2000GDPPK
4、CAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHG11ECM降解降解ECM合成合成MMPs /TIMPs uPA,tPA/PAI 纤维蛋白原纤维蛋白原胶元蛋白胶元蛋白层粘蛋白层粘蛋白HG/TGF-B1/AGE12MMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在在db/db鼠肾脏中的表达和活性鼠肾脏中的表达和活性 db/m db/db db/m db/dbMMP2MMP9db/m db/db13PAI-1uPAtPAGAPDH C HG TGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1对对PA系统系统mRNA表达的影响表达的影响14ACEI肾素-血管紧张素
5、-醛固酮系统(RAAS)心血管系统:血管收缩 心肌肥厚 重塑肾脏:肾素 水钠潴留肾上腺素:醛固酮 儿茶酚胺脑:交感兴奋 ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素血管紧张素 AT-1 AT-2 AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACETabibiazar R,200115Valentino VA et al.Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.主要扩张出球小动脉肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉肾小球囊内压 白蛋白排出率ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张16ACEIACEI的其他作用：的其他
6、作用：1.1.改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。ACEI 阻断了阻断了A生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白 滤过滤过2.2.减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 AA刺激肾小球系膜细胞增生刺激肾小球系膜细胞增生 ECMECM产生过多产生过多 A A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAIPAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPAtPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（纤溶
7、酶及基质金属蛋白酶（MMPMMP）产生减少）产生减少 ECMECM降解减少降解减少 ACEIACEI阻断了阻断了AA的上述作用，减少的上述作用，减少ECMECM蓄积蓄积17糖尿病肾损害的临床与病理联系糖尿病肾损害的临床与病理联系 分分 期期 GFR UAE GFR UAE 血压血压 主要病理改变主要病理改变 期期 肾小球高滤过期肾小球高滤过期 正常正常 正常正常 -肾小球肥大肾小球肥大 期期 间断白蛋白尿期间断白蛋白尿期 或或 休息正常休息正常 肾小球系膜基质肾小球系膜基质 正常正常 运动后运动后 正常正常 增宽，增宽，GBMGBM增厚增厚 期期 早期糖尿病肾病期早期糖尿病肾病期 大致大致 持
8、续持续 正常正常 上述病变加重上述病变加重 正常正常 尿蛋白尿蛋白(-)(-)或或 期期 临床糖尿病肾病期临床糖尿病肾病期 渐渐 尿蛋白尿蛋白(+)(+)上述病变更重上述病变更重 大量蛋白尿大量蛋白尿 部分肾小球硬化部分肾小球硬化 期期 肾功能衰竭期肾功能衰竭期 大量蛋白尿大量蛋白尿 肾小球硬化荒废肾小球硬化荒废 逐渐逐渐 18肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲管被浓缩蛋白质在近端曲管被浓缩大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活
9、性基因成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应合成细胞外基质合成细胞外基质肾疤痕化肾疤痕化图图.蛋白尿促进肾损害的机理蛋白尿促进肾损害的机理19高血压高血压蛋白尿蛋白尿肾小球损伤肾小球损伤肾小管损伤肾小管损伤GFR降低降低高血压、蛋白尿与高血压、蛋白尿与GFRGFR降低之间的关系降低之间的关系20蛋白尿与 糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1008060402000 1 2 3 4 52型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后(年)21Schmitz A,Vaeth M.Diab Med 1988;5:126-134.0.00.51.0510确诊后时间确诊后时间(年年)生存率生
10、存率尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-20022 2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性Wang SL et al.Diabetes Care 1996;19:305-312.23蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子，与患者死亡率密切相关。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效24常用降压药对尿微量白蛋白的
11、降低作用比较*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照蛋白尿白蛋白尿与基线比的对数改变相比钙通道阻滞剂，p0.05相比对照组，p0.05*汇总汇总100项、涉及项、涉及2494例例2型糖尿病病人的临床研究型糖尿病病人的临床研究255 5101515GFRml/min8080604020Bp 165/110Bp 135/85ACEI非非ACEI时间（年）时间（年）控制血压对肾损害进展速度的影响控制血压对肾损害进展速度的影响026糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,
12、1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)130/85130/85130/80130/85最适 120/80“最适目标 未知”开始药物治疗BP(mmHg)140/90140/90130/85140/90 一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BB27内 容糖尿病肾病发病机制和糖尿病肾病发病机制和A
13、CEIACEI的作用机制的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEIACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？28糖尿病肾病患者血压控制的目标？29降压剂量降压剂量肾保护剂量肾保护剂量药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图示意图MAP mmHg120110100908030ACEI类用于保护肾脏的剂量类用于保护肾脏的剂量雷米普利（雷米普利（ramipril）2.5mg/d，10mg/d依钠普利（依钠
14、普利（enalapril）5mg/d苯那普利（苯那普利（benazepril）10mg/d，40mg/d卡托普利（卡托普利（captopril）75mg/d赖诺普利（赖诺普利（Lisinopril）5mg/d，20mg/d上述剂量缺乏肾保护的目标值上述剂量缺乏肾保护的目标值31相关的临床研究一览u 与肾病进展相关 主要终点w ABCD研究(Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial)w MDRD研究 (Modification of Dietary Protein in Renal Disease Trial)w Bakris Di
15、abetes Trialw Captopril Trialw Lebovitz Diabetes Trial 次要终点w UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)w HOT研究 (Hypertension Optimal Treatment Trial)w HOPE研究 (Heart Outcomes Prevention Evaluation)w 心血管试验w FACET(Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial)w Syst-Eur (Systolic Hyper
16、tension in Europe)w SHEP(Hypertension in the Elderly)32UKPDS重要发现：严格控制血压与非严格控制血压对2型糖尿病的影响 严格控制血压 非严格控制血压 (N=758)(N=390)血压控制目标(mmHg)150/85 180/105实际血压控制水平(mmHg)144/82 154/87与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（%）死亡 -32（-51-6）*糖尿病相关终点 -24（-38-8）*中风 -44（-65-11）*微血管终点 -37（-56-11）*P0.0533UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强
17、化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*与强化血糖控制相比，P0.05 病例数N1428Tight Glucose Control强化血糖控制Tight BP Control严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症34MDRD研究：严格降压(125/75mmHg)进一步延缓肾病进展普通降压严格降压(n=407)(n=430)病人年龄 18-60岁 140/90(mmHg)125/75(mmHg)61岁 160/90(mmHg)135/80(mmHg)用药情况 n%n%ACE抑制剂1293221851*钙通道阻断剂1213017440*-阻滞剂12
18、43012830利尿剂1694221650*其他 7017 8921*常规降压与严格降压组比较方差检验值 P 0.0535MDRD研究-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR(92mm Hg MAP)结束GFR(92mm Hg MAP)*：与起始GFR下降比，P0.05;#：与微量蛋白尿较少但GFR下降相比，P0.05;MAP:平均动脉压。*#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/min36糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,19
19、93BP目标(mmHg)130/85130/85130/80130/85mmHg 列入药物治疗 BP140-159/90-99mmHg 与非DM重度高血压(BP180/110mmHg)同等治疗 美国JNC V 1999 WHO国际高血压协会 中国高血压防治指南38糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？39*从微量白蛋白出现即开始应用*用药目的：降低系统高血压 减少尿蛋白 延缓肾损害进展*近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展40内 容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEI
20、在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压控制的目标 蛋白尿的目标存在的问题及对策存在的问题及对策 严格降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？41严格降压安全吗？42进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处?过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38）均表明:在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至 85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的 不良反应43单药治疗一般不能达到强化降压的目标 在糖尿病和/或肾功能不全患者的降压方案中 应首选 ACE抑制剂，并在此基础上联合其它 降压药物44ACEI引起高钾血症？引起高钾血症？45血肌酐133
21、mol/L(1.5mg/dL)长效ACEI心衰血肌酐133mol/L同时使用利尿剂0 1 2 3 4 5 6 7相对危险ACEI与高钾血症的危险因素及相对危险度46ACEI治疗出现高血钾的危险性:总体趋势 发生率:-中-重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断 RAS系统后发生高血钾的危险性2%;增加幅度:-血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI 可使血钾升高 0.4-0.6mmol/L。-应用最大剂量的ARB仅使血钾平均升高0.05 -0.3mmol/L。47 ACEI治疗出现高血钾的几个因素 摄入过多:如大量进食干果、蔬菜和使用代钠钾盐;排出太少:GFR小于20m
22、l/min时,血钾清除率下降.醛固酮产生减少和同时使用非类固醇类抗炎药;存在钾离子从细胞内向细胞外的转移48 ACEI引起血肌酐升高？49长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的肾小球滤过率(GFR)下降是可逆的血压（mmHg)12511510595基线治疗1月 治疗6年停用ACEI+可乐定(1月)*GFR(mL/min)90806560基线治疗1月治疗6年 停用ACEI+可乐定(1月)*85707523例2型糖尿病接受ACEI治疗（平均5.6年）对血压和GFR的影响；停用ACEI后加用可乐定维持血压,但GFR恢复至基线水平*相比基线,P0.05*相比基线,P0.0550256(2.9)2
23、39(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基线 1 2 3 4周(A)肾功能正常伴血容量减少，心衰或双侧肾动脉狭窄；(B)肾功能异常但无A组伴随情况；(C)正常肾功能者血肌酐水平.mol/L(mg/dL)开始使用ACEI或ARBABC不同肾功能接受ACEI/ARB治疗后血肌酐水平的改变51阻断RAS出现Scr急性升高时需要考虑的因素 有效血容量下降 过度利尿、非利尿作用所致的血容量丢失、肾病综合征、心衰 使用非甾体类抗炎药(NSAIDS)伴或不伴血脂异常的老人(65岁)
24、基线血肌酐水平1.4mg/dL，伴或不伴 (1)DM (2)CHF (3)既往长期高血压史52 肾功能不全时怎样使用肾功能不全时怎样使用ACEI？53CRF患者应用ACEI的策略1.对Scr133309mol/L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80-85mmHg;2.在应用ACEI中,若Scr不升高或升高30%可继续使用,观察Scr变化;3.应用ACEI中,若Scr升高30%,降低ACEI剂量,加用其它降压药物,使BP维持靶目标,并使Scr升高309 mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎54终末期肾病能否应用终末期肾病能否应用AC
25、EIACEI*保护残留肾功能的重要性保护残留肾功能的重要性*ACEI应当使用，但需密切监测血钾应当使用，但需密切监测血钾55The current practice of avoiding ACE inhibitors in severe renal failure,to prevent further renal impairment and hyperkalaemia,is no longer justified.(Ruggenenti P,Lancet 1999,354:359)严重肾衰患者应避免使用严重肾衰患者应避免使用ACE抑制剂以防止进一抑制剂以防止进一步肾损害和高钾血症的作法已不
26、再是正确的。步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。56对肾功能不全患者的特殊考虑 肾脏排泄为主的降压药物应调整剂量 肝肾双通道排泄的降压药物可以优先考虑 增加ACE抑制剂剂量可能获得额外益处57机 制蒙诺唯一双通道代偿清除的ACE抑制剂蒙诺肾排泄44%肝排泄46%在各种人群中，蒙诺经肝肾代偿清除58DN患者ACEI的应用策略:开始ACEI治疗血肌酐无变化血肌酐增加大于或等于50%逐渐调整药物剂量直到血压达到130/85达到目标血压血压达不到控制目标23周后复查血肌酐继续应用ACEI;或加其它降压药,控制到目标血压排除低灌注状态34周后查电解质、血肌酐血肌酐增加30%2-3周后复查肌酐和电解质
27、若稳定,每年复查1次;如果有低灌注状态,检查间隔应缩短将ACEI用量减半或加其它降压药控制到目标血压4周后复查;如果稳定,1年复查1次;如果30%,停用ACEI改用其它药物控制血压若肌酐增加30%,血压达到目标,每年复查1次肌酐如果肌酐增加30%,血压没有达到控制目标加其它药物使血压达到目标3-4周后复查血肌酐如果肌酐增加30%,ACEI减50%的量,并加用其它降压药做血管造影排除双侧肾动脉狭窄血肌酐30%,无电解质改变12周后电解质和肌酐微白蛋白尿微白蛋白尿血压超过目标值血压超过目标值59总 结 糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作
28、用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压的目标 蛋白尿的目标 存在的问题及对策 严格降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？6061ARB的作用机制的作用机制血管收缩血管收缩血压调节血压调节醛固酮分泌醛固酮分泌缓激肽缓激肽P物质物质脑啡肽脑啡肽胃促胰酶胃促胰酶CAGECathepsin G交感神经激活交感神经激活血管紧张素原血管紧张素原A IA IIARB 非非-ACE*ACE无活性的碎裂片段无活性的碎裂片段肾素肾素AII受体受体(AT1亚型亚型)62Effects of AT1-receptor blockade on vascular tone and
29、cell growth under consideration of the additional effects of the AT2-receptorLosartanValsartan IrbesartanCandesartanANG IIANG IIAT2VasoconstrictionGrowthGrowthDifferentiationRegenerationVasodilation？VasodilatationGrowth inhibition63 ACEI与与ARB比较比较ARB 完全阻滞Ag II生成（ACE和非ACE）只阻滞AT1受体 不阻滞AT2、AT3、AT4 受体 不发
30、生咳嗽 无Ag II、Ald逃逸ACEI 只阻滞ACE途径生成AgII 抑制所有AT1、AT2、AT3、AT4受体效应 咳嗽相对常见 Ag II、Ald逃逸64氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能和心功能的保护作用 BARRYM.BRENNER，MD et al N Engl J Med，Vol.345，No.12，200165方法：随机、双盲研究，3.4年 1513名 2 型 DM 合并肾病的患者纳入研究 随机分为氯沙坦组(50 to 100mg/d)和安慰剂组结果:血Ccr升高2倍的发生率25%(P=0.006)终末期肾病28%(P=0.002)蛋白尿35%(P 0.001)对死亡率无影响 氯
31、沙坦组主要终点事件16%(P=0.02)，66结 论v 氯沙坦对2型DM合并肾病患者的肾功能有 明显的保护作用67PRIME 早期早期 晚期晚期 终末期终末期肾脏疾病肾脏疾病IRMA 2IDNT microalb protein ESRD 心血管患病率和死亡率心血管患病率和死亡率Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.68lIRMA2 明确伊贝沙坦是否能预防或减慢早期的明确伊贝沙坦是否能预防或减慢早期的2型糖尿病肾病患者从微量白蛋白尿进展到明显型糖尿
32、病肾病患者从微量白蛋白尿进展到明显的肾脏疾病的进程的肾脏疾病的进程69方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，2年 590名2型 DM患者（无DN)纳入研究 随机分成伊贝沙坦150mg/d组(n=194)300mg/d组(n=195)安慰剂组(n=201)结果:分 组 2型DM肾病的发生率 安慰剂组 (14.9%)伊贝沙坦150mg组 9.7%(P=0.08)300mg组 5.2%(P 0.001)70lIDNT 比较伊贝沙坦、氨氯地平和对比较伊贝沙坦、氨氯地平和对照组对照组对2型糖尿病肾病晚期患者的肾型糖尿病肾病晚期患者的肾病进展、总患病率和心血管事件死病进展、总患病率和心血管事件死亡率的作用
33、亡率的作用71方法：随机、双盲，为期2.6年 1715名 2 型DM合并肾病患者被纳入研究 随机分为伊贝沙坦组(300mg/d)氨氯地平组(10mg/d)安慰剂组 BP控制目标为135/85mmHg72 结果:血Ccr升高2倍 伊贝沙坦较安慰剂组33%(P=0.003)较氨氯地平组37%(P 0.001)终末期肾病 伊贝沙坦组较另两组23（P=0.07）死亡率 各组间无差别 主要终点事件 伊贝沙坦组较安慰剂组20%(P=0.02)较氨氯地平组23%(P=0.006)。73结 论-IRMA 2试验证明 伊贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变；-IDNT试验证明 伊贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步发展和死亡。伊贝沙坦对肾脏的保护作用独立于其降压作用之外。74
