1、型糖尿病流行病学0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 319941994年年19971997年年20002000年年20102010年年20252025年年患者人数（亿）患者人数（亿）糖尿病流行情况（糖尿病流行情况（全球全球）WHO 2001型糖尿病流行病学2糖尿病患病率呈全球性增加，发展中糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显国家尤为明显发达国家发达国家发展中国家发展中国家19955千千1百万百万8千千4百万百万20005千千5百万百万1亿亿20257千千2百万百万2.28 亿亿增加增加42%增加增加170%WHO 2001型糖尿病流行病学360岁老年男性糖尿病患病
2、率岁老年男性糖尿病患病率 型糖尿病流行病学460岁老年女性糖尿病患病率岁老年女性糖尿病患病率 型糖尿病流行病学5美国肥胖情况美国肥胖情况(BMI30)1960-2000(男性男性)Flegal&al,JAMA 2002,288,1723-7051015202530354020-39y40-59y60-74y1960-621971-741976-801988-941999-2000型糖尿病流行病学6美国儿童肥胖美国儿童肥胖 1960-2000BMI 第第95百分位百分位(男孩男孩)Ogden&al,JAMA 2002,288,1728-3202468101214162-5y6-11y12-19y
3、1963-651966-701971-741976-801988-941999-2000型糖尿病流行病学7美国成人肥胖美国成人肥胖*趋势趋势 BRFSS,1991,1995 and 2000(*BMI 30,or 30 lbs overweight for 54”person)199119952000Source:Mokdad A H,et al.JAMA 1999;282:16,2001;286:10.No Data 6.1 mmol/L的比例的比例84%82%77%n=2369171124626.1 mmol/L7.98.79.12001平均空腹血糖平均空腹血糖血糖控制目标亚洲共识血糖控制
4、目标亚洲共识(2002)型糖尿病流行病学152003(rr=99.7%)2001(rr=41.8%)1998(rr=72.6%)051015202530974121424n=9133641048513691 1230次数次数/月月血糖血糖尿糖尿糖血糖自我监测血糖自我监测34%39%59%19%74%70%of respondents:型糖尿病流行病学16胰岛素胰岛素(单用联用单用联用)n=272920032001199801020304050373622Proportion of Patients(%)24142245胰岛素治疗型糖尿病流行病学172003:在过去个月中，有在过去个月中，有65
5、%和和 31%的患者进行了眼底和足部检查的患者进行了眼底和足部检查2001:过去个月中，有过去个月中，有54%和和36%的患者进行了眼底和足部检查的患者进行了眼底和足部检查其他并发症报告率其他并发症报告率 6%ChinaBg RetinopathyCataractCerebral StrokeNeuropathy200318378 29200123321136199828315 31背景期视网膜病变白内障脑卒中神经病变010203040501837282332318115293631Proportion of Patients(%)1998年调查人群年调查人群:没有截肢、血管手术和终末期肾病没
6、有截肢、血管手术和终末期肾病并发症发生率并发症发生率型糖尿病流行病学18Frequency(%)分类分类20032001 2 mg/dL2%6%20-300 mg/L(both inclusive)30%41%30 mg/dL15%20%n=1623(60%)n=1299(58%)n=1272(47%)n=657(29%)n=1623(72%)No.of patients with valid data(response rate%)Data presented as%positive out of no.with valid datan=1488(55%)2%39%26%n=1793(74%
7、)n=1061(44%)n=2004(83%)1998肾功能肾功能型糖尿病流行病学191.在全部在全部3次调查中，次调查中，2型糖尿病患者型糖尿病患者 93%，性别分布均等，性别分布均等2.3次调查人群分布具有可比性：平均年龄次调查人群分布具有可比性：平均年龄(60岁岁),起病年龄起病年龄(52岁岁),糖尿病病程糖尿病病程(9 年年)和平均和平均BMI 24 kg/m23.尽管最近的调查显示血糖控制有所改善尽管最近的调查显示血糖控制有所改善(8.8%-7.5%;9.1 7.9mmol/L)，但是总体上，但是总体上 72%患者的血糖、至少患者的血糖、至少40%患者的血患者的血脂、脂、81%患者的
8、血压没有达到推荐的控制标准患者的血压没有达到推荐的控制标准专科医师治疗的患者比专科医师治疗的患者比(1998 57%&2003 55%)比全科医师治比全科医师治疗的患者疗的患者(31%)检测检测HbA1c(过去过去12个月个月)更频繁更频繁5.总体上各组人群自测血糖的频率相仿，总体上各组人群自测血糖的频率相仿，1998年调查人群的尿糖年调查人群的尿糖检测更频繁检测更频繁总结总结(1)型糖尿病流行病学206.胰岛素治疗胰岛素治疗(单用或联用单用或联用)的比例为的比例为(22-35%)7.报告的常见并发症为白内障报告的常见并发症为白内障(31-37%),神经病变神经病变(29-36%)和视网膜和视
9、网膜病变病变(18-28%)8.精神状态：总体上表现良好（在全天多数或部分时间）精神状态：总体上表现良好（在全天多数或部分时间）9.至少至少1/3的患者的患者(32-47%)存在生活治疗问题，特别是担心糖尿病的恶存在生活治疗问题，特别是担心糖尿病的恶化（化（47%）和感觉不能做想做的事）和感觉不能做想做的事(46%)10.57%未使用胰岛素的患者担心使用胰岛素；未使用胰岛素的患者担心使用胰岛素；47%的患者认为开始胰的患者认为开始胰岛素治疗表明以前没有正确的遵从治疗建议岛素治疗表明以前没有正确的遵从治疗建议11.除了自我监测，患者能够依从饮食、运动、药物等治疗建议除了自我监测，患者能够依从饮食
10、、运动、药物等治疗建议总结总结(2)型糖尿病流行病学21结结 论论 中国糖尿病患者的血糖和代谢控制（无论是二级还中国糖尿病患者的血糖和代谢控制（无论是二级还是三级医院）依然不能令人满意是三级医院）依然不能令人满意 中国糖尿病治疗指南的控制目标与现实的控制状况中国糖尿病治疗指南的控制目标与现实的控制状况仍有较大的差距仍有较大的差距 急需新的策略用于疾病的治疗和预防急需新的策略用于疾病的治疗和预防 需要足够的筛查和治疗手段来预防或延缓糖尿病并需要足够的筛查和治疗手段来预防或延缓糖尿病并发症的发生发症的发生型糖尿病流行病学2219971997年：年：39653965名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者
11、于2626个糖尿病中心参加个糖尿病中心参加本研究本研究20012001年：年：24192419名中国糖尿病患者于名中国糖尿病患者于4949个糖尿病中心参加个糖尿病中心参加本研究本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病控制状态中国糖尿病控制状态(DCDCP:1997DCDCP:1997及及20012001）型糖尿病流行病学23中国糖尿病患者人口统计学中国糖尿病患者人口统计学DCDCP,China 1997and 2001_ 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型型糖尿病糖尿病_糖尿病类型糖尿病类型（1997)1997)4.64.6 95.1 95.1糖
12、尿病类型（糖尿病类型（20012001）3 3 97 97_型糖尿病流行病学24血糖控制情况血糖控制情况25.925.929.529.544.644.60 0101020203030404050506.5%7.5%7.5%18.418.415.915.965.765.70 010102020303040405050606070706.17.07.0HbA1cFBG不同血糖水平的患者比例不同血糖水平的患者比例型糖尿病流行病学25并发症的患病率并发症的患病率53.90%53.90%36.40%36.40%36.20%36.20%11.40%11.40%1.90%1.90%0.80%0.80%0%0
13、%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%眼眼足足神经病变神经病变中风中风心梗心梗终末期肾病终末期肾病型糖尿病流行病学262 2型糖尿病的病因型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用遗传与环境的共同作用270304560遗传因素遗传因素 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内发育迟缓宫内发育迟缓正常正常IGT未诊断的糖尿病未诊断的糖尿病2型糖尿病型糖尿病3050的患者在的患者在诊断时已出现晚期糖诊断时已出现晚期糖尿病并发症尿病并发症环境因素环境因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素2
14、 2型糖尿病发病模式图型糖尿病发病模式图年龄年龄诊断诊断型糖尿病流行病学28遗传因素遗传因素l6060的患者有家族史的患者有家族史l患者的患者的1 1级亲属发生糖尿病的危险是普通人级亲属发生糖尿病的危险是普通人群的群的3 3-4 4倍倍l单卵双生子发病一致性高达单卵双生子发病一致性高达9090型糖尿病流行病学292型糖尿病基因基础的可能模式图型糖尿病基因基础的可能模式图环境环境环境环境环境环境主要基因主要基因多基因多基因混合模式混合模式型糖尿病流行病学30遗传学研究方法遗传学研究方法l基因连锁性研究的方法基因连锁性研究的方法大样本家族大样本家族受累的兄弟姐妹受累的兄弟姐妹定量的特性定量的特性l
15、候选基因的方法候选基因的方法l各种各种RNA/RNA/蛋白质的表达蛋白质的表达l动物模型动物模型型糖尿病流行病学31人类基因组人类基因组人类基因组的总长度人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有在单倍体基因组中有3 3x10 x109 9碱基碱基 对对(自然状态下自然状态下)-3.000-3.000cM(cM(基因基因)*-1-1cMcM 1Mb1Mb*在基因图谱上，显示在基因图谱上，显示1%1%重组的两个位置被定义为相距重组的两个位置被定义为相距1 1centimorgan(cM)centimorgan(cM)322 2型糖尿病易感性基因位点型糖尿病易感性基因位点l 2 2型糖尿病型糖尿病11
16、染色体染色体2 2q q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法(从从170170个亲系中有个亲系中有330330个受累兄弟姐妹对个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996;13:161-166Nature Genetics 1996;13:161-166l 2 2型糖尿病型糖尿病22染色体染色体1212q q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics
17、1996;14:90-6Nature Genetics 1996;14:90-6型糖尿病流行病学332 2型糖尿病易感基因位点型糖尿病易感基因位点染色体染色体人群人群方法方法1 1q q美国犹他州白人美国犹他州白人ASPASP2q(+15)2q(+15)墨西哥美洲人墨西哥美洲人 ASPASP10q10q墨西哥美洲人墨西哥美洲人QTL(QTL(发病时年龄发病时年龄)1111q q匹玛印地安人匹玛印地安人 ASPASP12q12q芬兰白人芬兰白人 QTL(QTL(胰岛素水平较低胰岛素水平较低)2020q q芬兰白人芬兰白人 ASPASP型糖尿病流行病学34糖尿病的基因糖尿病的基因未知的未知的2 2
18、型糖尿病基因型糖尿病基因(70%)70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因(15%)15%)未知的未知的 LADALADA基因基因(10%)10%)MODY(MODY(4%)4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)WolframWolfram(1%)(1%)型糖尿病流行病学35候选基因的突变或表达异常候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白，葡萄糖转运蛋白，GLUT-2GLUT-2及及GLUT-4GLUT-4的数量减少或活的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗
19、抗胰岛素受体：编码胰岛素受体胰岛素受体：编码胰岛素受体亚基和亚基和亚基的基亚基的基因都位于染色体的因都位于染色体的1919p p，现已鉴定了近现已鉴定了近4040种突变，造种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗型糖尿病流行病学362 2型糖尿病的致病基因分类型糖尿病的致病基因分类抵抗胰岛素抵抗胰岛素胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖宫内生长迟缓宫内生长迟缓胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓2 2型型糖尿病糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因亚组的单基因亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/多基因亚组多基因亚组型糖尿病流行
20、病学372 2型糖尿病基因研究所面临的问题型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性由于以下因素导致的疾病异质性1)1)基因基因(等位基因及非等位基因等位基因及非等位基因)2)2)基因与环境因素的交互作用基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理复杂的病理生理较晚的发病较晚的发病引起患者较早的死亡引起患者较早的死亡诊断较为困难诊断较为困难型糖尿病流行病学38发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望l根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类l临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防l
21、研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全或安全性性l开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用l基因治疗基因治疗39环境因素环境因素l肥胖肥胖l热量摄入过多热量摄入过多l体力活动不足体力活动不足l吸烟吸烟l衰老衰老l型糖尿病流行病学402 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（1 1）胰岛素胰岛素(效应效应)抵抗抵抗 机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏
22、感性力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性、反应性 型糖尿病流行病学41胰岛素胰岛素抵抗抵抗 隐藏隐藏的危险的危险2型糖尿病型糖尿病高胰岛素血症高胰岛素血症 IGT 血脂血脂异常异常 高血压高血压 凝血凝血异常异常IGT=impaired glucose tolerance型糖尿病流行病学42组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖分解糖分解NONO，C CT T型糖尿病流行病学43 受体前抵抗受体前抵抗 I Ins-Abns-Ab InsIns分子结构异常分子结构异常 InsIns降解加速降解加速 InsIns拮
23、抗激素拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR型糖尿病流行病学44胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号细胞内信号复合复合体组装体组装细胞内组件的效能细胞内组件的效能生物作用生物作用shcshcGRB-2GRB-2SOSSOSRasRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达EPCKPEPCKP糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4GLUT4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSIRSPI-3KPI-3K型糖尿病流行病学45代谢综合征代谢综合征又名又名X X综合征，胰岛素抵抗综合征综合征，胰岛素抵抗综合
24、征 胰岛素抵抗是其基础障碍胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性基因背景的异质性表型表达不一致表型表达不一致型糖尿病流行病学46_WHO诊断标准胰岛素抵抗或糖尿病/IGT/IFG其他项目1)血压 140/902)血脂异常3)中心肥胖4)微量白蛋白尿(2个或以上)ATPIII1)腹型肥胖2)高甘油三酯3)低HDL胆固醇l4)血压 130/855)空腹血糖升高(3或更多)EGIR主要标准胰岛素抵抗其他项目1)高血糖2)血压 140/903)血脂异常4)中心肥胖(2个或更多)代谢综合征不同的定义代谢综合征不同的定义 型糖尿病流行病学47
25、胰岛素抵抗胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性6少见突变少见突变6胰岛素受体胰岛素受体 6葡萄糖转运子葡萄糖转运子6信号蛋白信号蛋白6常见形式常见形式6大量未经确认的大量未经确认的6较少运动较少运动6饮食过量饮食过量6老龄化老龄化6用药用药6高血糖高血糖6FFAFFA升高升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗型糖尿病流行病学48胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IRIR）胰岛素产生的量（胰岛素产生的量（细胞
26、功能）细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性型糖尿病流行病学49胰岛素敏感性评估胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（微小模型（Minimal ModelMinimal Model）计算公式计算公式空腹胰岛素水平空腹胰岛素水平空腹血糖空腹血糖/空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值 OGTT OGTT血糖曲线下面积血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值胰岛素曲线下面积比值稳态模型（稳态模型（Homa Mode
27、lHoma Model）的胰岛素抵抗指数的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验胰岛素耐量试验型糖尿病流行病学501 1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态代偿状态 2 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理
28、（2 2）细胞缺陷细胞缺陷型糖尿病流行病学512 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌（纵坐标）胰岛素分泌（纵坐标）第1相 基值 第2相 05分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值05 分钟时间型糖尿病流行病学52急性胰岛素应答（急性胰岛素应答（AIRAIR）25克静脉克静脉葡萄糖耐量试验经年龄，性别，肥胖校准葡萄糖耐量试验经年龄，性别，肥胖校准胰岛素胰岛素时间（分）时间（分）型糖尿病流行病学53口服葡萄糖耐量试验葡萄糖耐量试验葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素时间（分）时间（分）时间（分）时间（分）型糖尿病流行病学54胰岛素第一时相快速释放的临床意义胰岛素
29、第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高和胰岛素升高型糖尿病流行病学55T2DMT2DM的的餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度(nmol/l)0.200300306090120150180210240时间时间(
30、分钟分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772 2型糖尿病人型糖尿病人型糖尿病流行病学56早期胰岛素释放不足早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖造成餐后高血糖pmol/lMitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381mmol/lfmol/l60060120 180240 300糖摄入后时间糖摄入后时间(分钟分钟）603045血浆胰高糖素血浆胰高糖素012024036060060120 180 240 300血浆胰岛素血浆胰岛素60060120 180 240 300糖摄入后时间（分钟）糖摄入后时间（分
31、钟）5101520血浆血糖血浆血糖mol/kg/min600601201802403008内源性葡萄糖生成内源性葡萄糖生成4122 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人型糖尿病流行病学572 2）细胞数量减少细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖尸检发现肥胖和非肥胖T2DMT2DM患者的患者的 细胞凋亡分别增加了细胞凋亡分别增加了3 3倍和倍和1010倍，而胰岛新生和倍，而胰岛新生和 细胞复制没有增加细胞复制没有增加肥胖的肥胖的IFGIFG和和T2DMT2DM患者患者 细胞数量较血糖正常的肥胖人群分细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了别减少了4040和和6363非肥胖的非肥胖的T2DMT2DM患者患者
32、细胞数量较非肥胖的正常人减少细胞数量较非肥胖的正常人减少41412 2型糖尿病发病机理（型糖尿病发病机理（2 2）细胞缺陷细胞缺陷型糖尿病流行病学58-细胞功能障碍细胞功能障碍的多种原因的多种原因高血糖高血糖(葡萄糖毒性葡萄糖毒性)蛋白质糖基化蛋白质糖基化-细胞细胞胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂毒性脂毒性GLK 和其他和其他 MODY突变突变细胞凋亡细胞凋亡 药物药物?LADA胰岛淀粉样变胰岛淀粉样变Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets.2002;3:203-221.型糖尿病流行病学59脂解作用增加脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及
33、肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加肝脏葡萄糖输出增加高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能异常细胞功能异常游离脂肪酸升高游离脂肪酸升高葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联细胞功能异常相关联型糖尿病流行病学60脂毒性发生机制脂毒性发生机制l脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 l脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A A的前体柠檬酸堆积的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶抑制肉
34、毒碱酯酰转移酶1 1活性活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A A堆积，堆积，并通过并通过ATPATP敏感的钾通道、蛋白激酶敏感的钾通道、蛋白激酶C C、解偶联、解偶联蛋白蛋白2 2等引起慢性毒性反应等引起慢性毒性反应型糖尿病流行病学62遗传高脂饮食体力活动功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗FFA脂肪肝肝糖异生、糖输出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉积细胞凋亡胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗异位脂肪沉积异位脂肪沉积型糖尿病流行病学63脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFAFFA释放导致肝脏和肌肉释放导致肝脏和肌肉IRIR高血糖高血糖葡萄糖输出
35、增加葡萄糖输出增加体积较大的胰岛素抵抗性胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用血浆血浆FFA升高升高 葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少型糖尿病流行病学64游离脂肪酸对游离脂肪酸对 细胞的影响细胞的影响l影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平lFFAFFA影响胰岛素原基因表达影响胰岛素原基因表达l 细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌l胰腺内胰腺内TGTGl 细胞凋亡细胞凋亡型糖尿病流行病学65 在有型糖尿病家在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即离脂
36、肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损出现胰岛素分泌受损0 040408080120120160160-20-200 020204040608080100100120120时间时间 (min.)(min.)Data#2输入输入TGTG(FFAFFA升高升高)输入盐水输入盐水(对照对照)+125 mg+125 mg 高血糖钳夹高血糖钳夹1 1 阶段阶段 22阶段阶段 血浆胰岛素血浆胰岛素 (uU/ml)(uU/ml)型糖尿病流行病学66FFAFFA促进促进-细胞凋亡细胞凋亡 Trends Endocrinol Metab.1998;7:276-282FFATG酯化作用酯化作用氧化作用氧化作用NO-细胞凋
37、亡细胞凋亡FFAiNOS型糖尿病流行病学672 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理（2 2）高糖毒性学说）高糖毒性学说l长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性糖毒性l高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS)lROSROS抑制了细胞内抑制了细胞内GAPDHGAPDH，促使糖代谢转向过度利，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、用葡萄糖，激活多元醇途径、AGEAGE、PKCPKC途径和己途径和己糖胺途径等糖胺途径等4 4大代谢途径，造成细胞功能异常大代谢途径，造成细胞功能异
38、常型糖尿病流行病学68DM9595-109110-125FPG(mg/dL)血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗Dagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.0.02.04.06.08.1.12.14ISI(mol/kg/min)/pM型糖尿病流行病学69高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制l骨骼肌骨骼肌Akt/PKBAkt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受 损损l脂肪细胞脂肪细胞PKCPKC激活，胰岛素受体和激活，胰岛素受体和IRSIRS磷酸化发生
39、障碍磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51 l骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Aug 6;99(16):10695-9型糖尿病流行病学70血糖代谢障碍不同阶段的血糖代谢障碍不同阶段的 细胞功能细胞功能Dagogo-Jack S
40、 et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.FPG(mg/dL)DM9595-109110-125050100150200250300HOMA-B型糖尿病流行病学71餐后高血糖加速餐后高血糖加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258 细胞功能细胞功能(%)(%)0 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46
41、 6诊断后年数诊断后年数UKPDS型糖尿病流行病学72高血糖对高血糖对 细胞的损害细胞的损害l降低降低细胞内两种重要的转录因子细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠胰十二指肠同源盒同源盒1 1和胰岛素启动子和胰岛素启动子3b13b1活性，抑制胰岛素合活性，抑制胰岛素合成成 l引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003DIABETES,2003（52 52）：）：581581型糖尿病流行病学73从从2 2型糖尿病研究中所得到的结论型糖尿病研究中所得到的结论l2 2型糖尿病的发生过程中型糖尿病的发生过程中,遗传因素发挥了非常重遗传因素发挥了非常重要地
42、作用要地作用l2 2型糖尿病是一个多因素的疾病型糖尿病是一个多因素的疾病,所伴随的遗传成所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素间的失平衡，以及吸烟、应激等因素型糖尿病流行病学74碳水化合物碳水化合物葡萄糖葡萄糖(G)胰岛素胰岛素(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG 胰岛素分泌胰岛素分泌过量脂肪酸释放过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低胰岛素摄入降低IG过度糖生成过度糖生成胰岛素作用抵抗胰岛素作用抵抗2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理型糖尿病流行病学75
