1、抗帕金森病药抗精神失常药（优选）抗帕金森病药抗精神失常药2概概 述述l 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称）又称震颤麻痹（震颤麻痹（paralysis agitants），是锥体外系），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。行性疾病。l 该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期
2、往往全身僵硬，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。活动受限，严重影响生活质量。多巴胺学说多巴胺学说帕金森病的病因帕金森病的病因 l 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。l 同时尾核中的胆碱能神经元与尾同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形壳核神经元所形成的突触以成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。为神经递质起兴奋作用。l 正常时两种递质处于动态
3、平衡状态，共同参与调正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动机能。节机体的运动机能。多巴胺学说多巴胺学说帕金森病的病因帕金森病的病因l 帕金森病患者由于黑质病变，多巴胺合成减帕金森病患者由于黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质质纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致帕金胆碱能神经功能相对占优势，因而导致帕金森病的肌张力增高等症状。森病的肌张力增高等症状。锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。（chlorpromazine，冬眠灵）-对慢性精神分裂症患
4、者疗效较差结节-漏斗系统中的D2亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子等。氯丙嗪配合物理降温（冰袋、冰浴）应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉，以降低心脑等器官的耗氧量，有利于某些手术的进行。精神分裂症是由于中枢多巴胺（dopamine，DA）系统功能亢进所致。长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。长期服用左旋多巴的患者可出现对该药的耐受，表现为“开-关”现象，即病人突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严
5、重妨碍患者的日常活动。可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。目前认为I型精神分裂症主要与两个DA系功能失调（亢进）密切相关。冠心病患者易致猝死，应慎用；新近的一些研究表明，D1样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。冠心病患者易致猝死，应慎用；1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型抗精神病药 antipsychotic drugs吩噻嗪类抗精神病药作用比较外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。氯丙嗪配合物理降温（冰袋、冰浴）应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉，以降低心脑等器官的耗
6、氧量，有利于某些手术的进行。明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用；抗帕金森病药分类抗帕金森病药分类l 影响多巴胺能神经类药影响多巴胺能神经类药 左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰l 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药 苯海索苯海索 这两类药物治疗作用的基础都在于恢复这两类药物治疗作用的基础都在于恢复DA能和胆碱能神经系统功能的平衡状态能和胆碱能神经系统功能的平衡状态左旋多巴（左旋多巴（levodopa,L-dopa）l 是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，是产物，是DA递质的前体物质递质的前体物质。拟多巴胺
7、类药拟多巴胺类药体内过程体内过程l 口服后迅速吸收，口服后迅速吸收，t1/2为为13小时。吸收率小时。吸收率与胃排空时间和胃液的与胃排空时间和胃液的pH值有关。如胃排值有关。如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。用度。l 左旋多巴在体内代谢后，大部分转变为多巴左旋多巴在体内代谢后，大部分转变为多巴胺，其主要代谢物为胺，其主要代谢物为3,4-二羟基苯乙酸和高二羟基苯乙酸和高香草酸，并迅速经尿排泄。香草酸，并迅速经尿排泄。体内MAO有两种，即存在于肠道的MAO-A型和主要存在中枢的MAO-B型，它们共同参与DA的降解。抗精神病药和利舍平都可产生类似
8、震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用。氟西汀对肾上腺素受体、组胺受体、GABA受体、M受体、5-HT受体几乎无亲和力。对帕金森病疗效不明显，现已少用。主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等，应用抗精神病药物则可产生相反的作用，是其不良反应的基础。左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰不能对抗前庭刺激引起的呕吐。-三环类抗抑郁药（抑制NA、5-HT再摄取）该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬
9、，活动受限，严重影响生活质量。原为抗病毒药以预防A2型流感。新近的一些研究表明，D1样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。-5-HT再摄取抑制剂 静坐不能（akathisia）心血管系统反应:体位性低血压，持续性低血压休克，多见于老年伴动脉硬化、高血压患者；因此分别被称为D1样受体和D2样受体。明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用；DA亚型受体与精神分裂症冠心病患者易致猝死，应慎用；不能对抗前庭刺激引起的呕吐。不良反应较轻，并且是暂时的和可逆的。1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解
10、热镇痛药和乙醇的作用。体内过程体内过程l 由于由于95以上的左旋多巴在外周被氨基酸脱以上的左旋多巴在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再加上肝的首过消除，因而只羧酶所脱羧，再加上肝的首过消除，因而只有有1的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。进入脑内。药理作用与应用药理作用与应用1.治疗帕金森病治疗帕金森病 l 对大多数帕金森病患者具有显著疗效，起病对大多数帕金森病患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。初期用药疗效更为显著。l 作用特点：奏效慢，用药作用特点：奏效慢，用药23周后才出现
11、周后才出现体征的改善，体征的改善，16个月后才获得最大疗效；个月后才获得最大疗效；对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年长者患者效果较差。年长者患者效果较差。药理作用与应用药理作用与应用 -可广泛用于治疗各种类型可广泛用于治疗各种类型PD病人。病人。-作用机制：在脑内转变成作用机制：在脑内转变成DA，补充了纹状，补充了纹状体中体中DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能，的不足，抑制胆碱能神经元的功能，因此产生治疗震颤麻痹的作用。因此产生治疗震颤麻痹的作用。不良反应与注意事项不良反应与注意事项 左旋多巴的不良反应大多是由于其在体内生左旋多巴的不良反应大多是由于其在
12、体内生成的成的DA所引起的。所引起的。l 胃肠道反应：由于胃肠道反应：由于DA刺激延髓催吐化学感受区刺激延髓催吐化学感受区所致。可与外周脱羧酶抑制剂同服。所致。可与外周脱羧酶抑制剂同服。l 心血管反应：轻度体位性低血压，心律失常。心血管反应：轻度体位性低血压，心律失常。l 异常不随意运动：异常不随意运动：“开开-关关”现象现象l 精神障碍：幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、精神障碍：幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等恶梦和情感抑郁等 包括面舌抽搐、怪相、摇包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规
13、大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。长期则喘气或换气过度。长期服用左旋多巴的患者可出服用左旋多巴的患者可出现对该药的耐受，表现为现对该药的耐受，表现为“开开-关关”现象，即病人突现象，即病人突然多动不安（开），而后然多动不安（开），而后又出现肌强 直运动不 能又出现肌强 直运动不 能（关），两种现象可交替（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日出现，严重妨碍患者的日常活动。常活动。药物相互作用药物相互作用 l维生素维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使的活性，使DA生成增多，副作用加重。生成增多，副作用加重。l非选择性单胺氧
14、化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍可阻碍DA的失活，因而可加重的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起的外周副作用，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。l抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断者阻断DA受体，后者耗竭中枢受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用。巴失效，因此不宜与之合用。卡比多巴（卡比多巴（carbidopa）l 具有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用，不具有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶
15、抑制作用，不能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴合用时，能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴合用时，可减少左旋多巴在外周组织的脱羧作用，因而可可减少左旋多巴在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的左旋多巴到达黑质使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。从而提高左旋多巴的疗效。l 两药合用的优点如下：减少左旋多巴的最适剂两药合用的优点如下：减少左旋多巴的最适剂量；明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作量；明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用；在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有用；在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。效剂量。溴隐亭溴隐亭(brom
16、ocriptine)l半合成的麦角生物碱半合成的麦角生物碱l对多巴胺受体有直接激动作用对多巴胺受体有直接激动作用l由于其不良反应较多，仅适合不能耐由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者。受左旋多巴治疗的帕金森病患者。金刚烷胺（金刚烷胺（amantadine）l 原为抗病毒药以预防原为抗病毒药以预防A2型流感。型流感。l 抗震颤麻痹的机制可能是促使患者黑质一纹状体抗震颤麻痹的机制可能是促使患者黑质一纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA。l 不良反应较轻，并且是暂时的和可逆的。长期应不良反应较轻，并且是暂时的和可逆的。长期应用金刚
17、烷胺可出现下肢网状青斑，可能是因为局用金刚烷胺可出现下肢网状青斑，可能是因为局部释放儿茶酚胺而引起血管收缩所致。部释放儿茶酚胺而引起血管收缩所致。司来吉兰（司来吉兰（selegiline）l 是高选择性的是高选择性的MAO-B抑制剂。体内抑制剂。体内MAO有两有两种，即存在于肠道的种，即存在于肠道的MAO-A型和主要存在中型和主要存在中枢的枢的MAO-B型，它们共同参与型，它们共同参与DA的降解。此的降解。此药可选择性抑制药可选择性抑制B型，抑制纹状体中型，抑制纹状体中DA降解，降解，其结果是基底神经节中保存了其结果是基底神经节中保存了DA。l 本药又是抗氧化剂，阻滞本药又是抗氧化剂，阻滞DA
18、氧化应激过程中氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，神经元，延缓延缓PD症状的发展。症状的发展。l 与左旋多巴合用，可增强疗效，减少后者的剂与左旋多巴合用，可增强疗效，减少后者的剂量和副作用，使量和副作用，使“开开-关关”现象消失。现象消失。抗胆碱药抗胆碱药 由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多无效的患
19、者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。效。精神分裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰结节-漏斗系统中的D2亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子等。-有利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。冠心病患者易致猝死，应慎用；-急性运动障碍抗
20、帕金森病药抗精神失常药惊厥与癫痫:少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电图可见癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型惊厥与癫痫:少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电图可见癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用。抗抑郁药 antidepressive drugs抗躁狂药 antimanic dr
21、ugs心电图异常，心律失常。1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型氯丙嗪配合物理降温（冰袋、冰浴）应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉，以降低心脑等器官的耗氧量，有利于某些手术的进行。对多巴胺受体有直接激动作用-三环类抗抑郁药（抑制NA、5-HT再摄取）由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质，人类中枢DA通路可分为4个系统阻断受体可翻转Adr的升压效应，还能抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌，用药后可致血管扩张
22、、血压下降，易发生体位性低血压。苯海索（苯海索（trihexyphenidyl）l 通过阻断胆碱受体而减弱黑质通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。较差。l 不良反应与阿托品相似，但较轻。闭角型青不良反应与阿托品相似，但较轻。闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用。光眼、前列腺肥大者慎用。l 对帕金森病疗效不明显，现已少用。对帕金森病疗效不明显，现已少用。抗精神病药抗精神病药 antipsychotic drugs概概 述述l 精神分
23、裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神分裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。神病。l 根据临床症状，将其分为两型，即根据临床症状，将其分为两型，即I型和型和II型。前型。前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者则以阴者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏）为主。本节将性症状（情感淡漠、主动性缺乏）为主。本节将要述及的药物大多对要述及的药物大多对I 型治疗效果好，对型治疗效果好，对II型则型则效果较差甚至无效。效果较差甚至无效。l 精神分裂症是由于中枢多巴胺（精神分裂症是由于
24、中枢多巴胺（dopamine，DA）系统功能亢进所致）系统功能亢进所致。脑内脑内DA能神经系统及功能能神经系统及功能l脑内脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、能神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质，人类中枢广泛的边缘系统和新皮质，人类中枢DA通路可分为通路可分为4个系统个系统 -黑质黑质-纹状体系统纹状体系统 -中脑中脑-边缘系统边缘系统 -中脑中脑-皮层系统皮层系统 -结节结节-漏斗系统漏斗系统是锥体外系运动功能的高是锥体外系运动功能的高级中枢。各种原因减弱该级中枢。各种原因减弱该系统的系统的DA功能均可导致功能均可导致帕金森病。反之，系统功帕金森病。反之，系统功能亢进时，则出现
25、多动症。能亢进时，则出现多动症。主要调控垂体激素的分泌，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和和GH的分泌等，应用的分泌等，应用抗精神病药物则可产生相反抗精神病药物则可产生相反的作用，是其不良反应的基的作用，是其不良反应的基础。础。中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层皮层系统主要调控人类的精神活系统主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调感觉、理解和推理能力的调控。目前认为控。目前认为I型精神分裂症型精神分裂症主要与两个主要与两个DA系
26、功能失调系功能失调（亢进）密切相关。（亢进）密切相关。脑内脑内DADA受体及其亚型受体及其亚型 l1983年以后，根据应用选择性配基的研年以后，根据应用选择性配基的研究结果和究结果和DA受体与信号转导系统的耦联受体与信号转导系统的耦联关系，将关系，将DA受体确定为受体确定为D1和和D2两种亚型两种亚型 脑内脑内DADA受体及其亚型受体及其亚型 l 已经证实脑内存在已经证实脑内存在5种种DA亚型受体（亚型受体（D1、D2、D3、D4和和D5）l 其中其中D1和和D5亚型受体在药理学特征上符合上述亚型受体在药理学特征上符合上述的的D1亚型受体亚型受体l 而而D2、D3、D4受体则与上述的受体则与上
27、述的D2亚型受体相亚型受体相符合。因此分别被称为符合。因此分别被称为D1样受体和样受体和D2样受体。样受体。l 黑质纹状体系统存在黑质纹状体系统存在D1样受体和样受体和D2样受体，中样受体，中脑脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮质系统主要存在皮质系统主要存在D2样受样受体体DADA亚型受体与精神分裂症亚型受体与精神分裂症l精神分裂症病因的精神分裂症病因的 DA功能亢进假说功能亢进假说认为，精神分裂症（尤其是认为，精神分裂症（尤其是I型）是由型）是由于中脑于中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层系统的皮层系统的D2样受体功能亢进所致。样受体功能亢进所致。l新近的一些研究表明，新近的一些研究表
28、明，D1样受体可能样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。亦与精神分裂症的病因有关。抗精神病药分类抗精神病药分类NS12345678910吩噻嗪类吩噻嗪类 氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵），冬眠灵）帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹（paralysis agitants），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。左旋多巴的不良反应大多是由于其在体内生成的DA所引起的。1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用；惊厥与癫
29、痫:少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电图可见癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。两药合用的优点如下：减少左旋多巴的最适剂量；（chlorpromazine，冬眠灵）通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。与左旋多巴合用，可增强疗效，减少后者的剂量和副作用，使“开-关”现象消失。长期应用金刚烷胺可出现下肢网状青斑，可能是因为局部释放儿茶酚胺而引起血管收缩所致。胃肠道反应：由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。对中枢神经系统的作用镇吐作用-迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）不能对抗前庭
30、刺激引起的呕吐。新近的一些研究表明，D1样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。-可广泛用于治疗各种类型PD病人。冠心病患者易致猝死，应慎用；溴隐亭(bromocriptine)同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。目前认为I型精神分裂症主要与两个DA系功能失调（亢进）密切相关。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。不能对抗前庭刺激引起的呕吐。药理作用与机制药理作用与机制l对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用 -抗精神病作用抗精神病作用 -镇静作用镇静作用 -镇吐作用镇吐作用 -对体温调节的影响对体温调节的影响 -加强中枢抑制药的
31、作用加强中枢抑制药的作用l对植物神经系统的作用对植物神经系统的作用 l对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响 对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用抗精神病作用抗精神病作用 l 治疗量服用一定疗程后，能消除患者的幻觉、治疗量服用一定疗程后，能消除患者的幻觉、妄想、躁狂，减轻思维和情感障碍等阳性症状，妄想、躁狂，减轻思维和情感障碍等阳性症状，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用抗精神病作用抗精神病作用 l 对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用。安定作用。l 动物试验中，
32、氯丙嗪能明显减少自发活动，易动物试验中，氯丙嗪能明显减少自发活动，易诱导入睡，但易觉醒，与巴比妥类催眠药不同，诱导入睡，但易觉醒，与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；氯丙嗪能减少动物的加大剂量也不引起麻醉；氯丙嗪能减少动物的攻击行为，使之驯服，易于接近。攻击行为，使之驯服，易于接近。l 机制可能与阻断中脑机制可能与阻断中脑-边缘系统、中脑边缘系统、中脑-皮质通皮质通路的路的D D2 2受体有关。受体有关。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用镇静作用镇静作用l 正常人口服治疗量氯丙嗪后，可出现安静、活正常人口服治疗量氯丙嗪后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物动减
33、少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神智清楚境下易入睡，但易唤醒，醒后神智清楚。l 机制：阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部机制：阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部接受特异性感觉冲动传入的接受特异性感觉冲动传入的 受体，抑制冲动受体，抑制冲动传入网状结构，使上行激活系统功能降低。传入网状结构，使上行激活系统功能降低。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用镇吐作用镇吐作用l 小剂量即可抑制延脑第四脑室底部极后区催小剂量即可抑制延脑第四脑室底部极后区催吐化学感受区（吐化学感受区（CTZ），大
34、剂量直接抑制呕），大剂量直接抑制呕吐中枢，能有效对抗去水吗啡的催吐作用。吐中枢，能有效对抗去水吗啡的催吐作用。机制为阻断机制为阻断CTZ的的 D2受体。受体。l 不能对抗前庭刺激引起的呕吐。不能对抗前庭刺激引起的呕吐。l 氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆，其机理可能是氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆，其机理可能是氯丙嗪抑制位于延脑与催吐化学感受区旁的氯丙嗪抑制位于延脑与催吐化学感受区旁的呃逆中枢调节部位。呃逆中枢调节部位。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用对体温调节的影响对体温调节的影响l 氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，不但降低发热机体的体温，而
35、且还能降低正常体不但降低发热机体的体温，而且还能降低正常体温温l 这点与解热镇痛药不同，后者只降低发热体温而这点与解热镇痛药不同，后者只降低发热体温而不降低正常体温。不降低正常体温。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用对体温调节的影响对体温调节的影响l 氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化，氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化，环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降温同时应用，有协同作用；温同时应用，有协同作用；l 在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热的结果。干扰了机体正常散热的结果。结节-漏斗
36、系统中的D2亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子等。强效选择性5-HT摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。对中枢神经系统的作用对体温调节的影响抗精神病药 antipsychotic drugs抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用。-加强中枢抑制药的作用长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。原为抗病毒药以预防A2型流感。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药
37、物通过血脑屏障而进入脑内。急性中毒:一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗，早期宜用NA或提升血压。对抑郁症的疗效与TCAs相当。DA亚型受体与精神分裂症-三环类抗抑郁药（抑制NA、5-HT再摄取）脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质，人类中枢DA通路可分为4个系统可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。阻断受体可翻转Adr的升压效应，还能抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌
38、，用药后可致血管扩张、血压下降，易发生体位性低血压。抗精神病药 antipsychotic drugs该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。异常不随意运动：“开-关”现象-可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，此种状态，称为“人工冬眠”长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样
39、手足徐动症，停药后仍长期不消失。对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用加强中枢抑制药的作用加强中枢抑制药的作用 可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。药、解热镇痛药和乙醇的作用。对植物神经系统的作用对植物神经系统的作用l 阻断阻断 受体可翻转受体可翻转Adr的升压效应，还能抑制的升压效应，还能抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌，用药后血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌，用药后可致血管扩张、血压下降，易发生体位性低血可致血管扩张、血压下降，易发生体位性低血压。但由于连续用药可产生耐受性，且有较多压。但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故
40、不适合于高血压的治疗。副作用，故不适合于高血压的治疗。l 阻断阻断M胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘和视力模糊等副作用。和视力模糊等副作用。对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响l 结节结节-漏斗系统中的漏斗系统中的D2亚型受体可促使下丘脑亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子等。刺激素释放因子、黄体生成素释放因子等。l 氯丙嗪阻断该系统的氯丙嗪阻断该系统的D2亚型受体，增加催乳素亚型受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。的分泌，抑制促性腺激素和
41、糖皮质激素的分泌。l 氯丙嗪也可抑制垂体生长激素的分泌，故可试氯丙嗪也可抑制垂体生长激素的分泌，故可试用于巨人症的治疗。用于巨人症的治疗。临床应用临床应用l精神分裂症精神分裂症 -主要用于主要用于I I型精神分裂症的治疗，尤其对急型精神分裂症的治疗，尤其对急性患者效果显著，不能根治，需长期用药，甚性患者效果显著，不能根治，需长期用药，甚至终生治疗至终生治疗 -对慢性精神分裂症患者疗效较差对慢性精神分裂症患者疗效较差 -对对IIII型精神分裂症患者无效，甚至加重病情型精神分裂症患者无效，甚至加重病情 临床应用临床应用l精神分裂症精神分裂症 -对其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、对其他精神病伴有的
42、兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效；幻觉和妄想等症状也有显著疗效；-对各种器质性精神病（如脑动脉硬化性对各种器质性精神病（如脑动脉硬化性精神病、感染中毒性精神病等）和症状性精神病、感染中毒性精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。但剂量要小，症状控制后须立即停药。临床应用临床应用l呕吐和顽固性呃逆：呕吐和顽固性呃逆：-氯丙嗪对多种药物（如强心苷、吗啡、四氯丙嗪对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。引起的呕吐
43、具有显著的镇吐作用。-对顽固性呃逆也有显著疗效。对顽固性呃逆也有显著疗效。-对晕动症引起的呕吐无效。对晕动症引起的呕吐无效。临床应用临床应用l低温麻醉：低温麻醉：氯丙嗪配合物理降温（冰袋、冰浴）应用氯丙嗪配合物理降温（冰袋、冰浴）应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉，可降低患者体温，因而可用于低温麻醉，以降低心脑等器官的耗氧量，有利于某些以降低心脑等器官的耗氧量，有利于某些手术的进行。手术的进行。临床应用临床应用l人工冬眠人工冬眠 -氯丙嗪、哌替啶、异丙嗪等配伍成氯丙嗪、哌替啶、异丙嗪等配伍成“冬眠冬眠”合剂，合剂，用于用于“人工冬眠疗法人工冬眠疗法”。-可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗
44、氧量均可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，此种状态，称为枢神经系统反应性降低，此种状态，称为“人工人工冬眠冬眠”临床应用临床应用l人工冬眠人工冬眠 -有利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。为进有利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。为进行其他有效的对因治疗争得时间。行其他有效的对因治疗争得时间。-人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病
45、症的辅助惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。治疗。不良反应不良反应l一般不良反应一般不良反应 -中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等。中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等。-M受体受体阻断症状：视力模糊、口干、无阻断症状：视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等，青光眼患者禁用。汗、便秘、眼压升高等，青光眼患者禁用。不良反应不良反应l一般不良反应一般不良反应 -受体受体阻断症状：鼻塞、血压下降、体位性阻断症状：鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等。低血压及反射性心悸等。-内分泌系统反应：乳腺增大、泌乳、月经停内分泌系统反应：乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。乳腺增生症和乳腺癌患止
46、、抑制儿童生长等。乳腺增生症和乳腺癌患者禁用。者禁用。不良反应不良反应l锥体外系反应锥体外系反应 -急性运动障碍急性运动障碍 帕金森综合征（帕金森综合征（parkinsonism）静坐不能（静坐不能（akathisia）急性肌张力障碍（急性肌张力障碍（acute dystonia）-迟发性迟发性运动障碍（运动障碍（tardive dyskinesia）患者表现坐立不安、患者表现坐立不安、反复徘徊反复徘徊 多出现在用药后第多出现在用药后第一至第五天。由于一至第五天。由于舌、面、颈及背部舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸伸舌、斜颈、呼吸
47、运动障碍及吞咽困运动障碍及吞咽困难难 长期服用氯丙嗪后，长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一部分患者还可引起一种特殊而持久的运动种特殊而持久的运动障碍，表现为口障碍，表现为口-面面部不自主的刻板运动，部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期动症，停药后仍长期不消失。不消失。其机理可能是因其机理可能是因DA受体受体长期被阻断，受体敏感长期被阻断，受体敏感性增加或反馈性促进突性增加或反馈性促进突触前膜触前膜DA释放增加所致。释放增加所致。此反应难以治疗，用抗此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，胆碱药反使症状加重，抗抗DA药使此反应减轻。药使此反应减轻。表现为肌
48、张力增高、表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟面容呆板、动作迟缓肌肉震颤、流涎缓肌肉震颤、流涎等等 由于氯丙嗪阻断了黑由于氯丙嗪阻断了黑质质-纹状体通路的纹状体通路的D2样样受体，使纹状体中的受体，使纹状体中的DA功能减弱、功能减弱、ACh的的功能增强而引起的，功能增强而引起的，减少药量、停药可减减少药量、停药可减轻或消除，也可用抗轻或消除，也可用抗胆碱药缓解。胆碱药缓解。动物试验中，氯丙嗪能明显减少自发活动，易诱导入睡，但易觉醒，与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；心电图异常，心律失常。可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。对中枢神经系统的作用新近的一些研究表明，D
49、1样受体可能亦与精神分裂症的病因有关。抗精神病药 antipsychotic drugs锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。急性肌张力障碍（acute dystonia）对中枢神经系统的作用对体温调节的影响对中枢神经系统的作用抗精神病作用躁狂症的特征是情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制，发生机理是脑内单胺增多或活性过高。-可广泛用于治疗各种类型PD病人。惊厥与癫痫:少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电图可见癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。精神分裂症是由于中枢多巴胺（dopamine，DA）系统功能亢进所致。-对慢性精神分裂症患者
50、疗效较差摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活；胃肠道反应：由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。左旋多巴的不良反应大多是由于其在体内生成的DA所引起的。机制为阻断CTZ的 D2受体。-中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等。冠心病患者易致猝死，应慎用；原为抗病毒药以预防A2型流感。不良反应不良反应l心血管系统反应心血管系统反应:体位性低血压，持续性体位性低血压，持续性低血压休克，多见于老年伴动脉硬化、高血低血压休克，多见于老年伴动脉硬化、高血压患者；冠心病患者易致猝死，应慎用；心压患者；冠心病患者易致猝死，应慎用；心电图异常，心律失常。电图异常，心律失常。l过敏反应过敏反应:常见症状有皮疹、接触性皮炎
