1、返回目录返回目录本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通免费健康咨询：克唑替尼的作用机制和临床前数据1 名称名称:PF-02341066:PF-02341066 通用名通用名:克唑替尼克唑替尼 商品名商品名:XALKORI:XALKORITMTM 化学式化学式:C:C2121H H2222ClCl2 2FNFN5 5O O 作用机制作用机制:竞争性竞争性ATP ATP 抑制剂抑制剂 主要靶点主要靶点:ALK:ALK、c-Metc-Met、ROSROS 20112011年年8 8月月2626日美国日美国FDAFDA批准用于批准用于ALKALK阳性非小细胞肺癌阳性非小细胞肺癌克唑替尼在克唑替尼在A
2、LK ATPALK ATP结合部位结合部位Pfizer,data on filePfizer,data on file克唑替尼的作用机制和临床前数据2配体配体ALKALK受体受体细胞外细胞内正常正常ALK ALK 信号信号细胞外永久扩增和凋亡抑制永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制克唑替尼抑制EML4-ALK EML4-ALK 融合蛋白融合蛋白病理性病理性ALKALK信号信号克唑替尼克唑替尼作用模式作用模式 配体与配体与ALKALK结合后，结合后，扩增和存活扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?克唑替尼的作用机制和临床前数据3激酶激酶IC5
3、0(nM)均值均值选择比选择比C-Met8ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrk A58067XTrk B39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky10,0001,000XVEGFR210,0001,000XPDGFRPDGFR10,0001,000XPfizer,data on filePfizer,data on file克唑替尼的作用机制和临床前数据40.00010.0001 0.010.010.10.11 11010克唑替尼克唑替尼:对对H3122 H3122
4、细胞生长抑制和凋亡诱导细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度克唑替尼浓度(mM)(mM)1251251001007575505025250 025255050%control%controlICIC5050=96 nM=96 nMCaspase-3 Caspase-3 激活激活未治疗未治疗50 nM 50 nM 克唑替尼克唑替尼500 nM 500 nM 克唑替尼克唑替尼细胞细胞死亡死亡Pfizer,data on filePfizer,data on file克唑替尼的作用机制和临床前数据501020304050600100200300400500600对照PF-02341066 15 mg/k
5、g/dayPF-02341066 50 mg/kg/day研究天数（肿瘤在第研究天数（肿瘤在第0 0天植入天植入)Zou et al.,Zou et al.,Cancer ResCancer Res 2007;67:4408-4417 2007;67:4408-4417克唑替尼的作用机制和临床前数据6大鼠大鼠狗狗猴猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人体人体 体外体外CL肝细胞,mL/min/kg5.0(ER 0.25)CL微粒体,mL/min
6、/kg9.4(ER 0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=稳态分布容积 Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数Pfizer,data on file克唑替尼的作用机制和临床前数据7048121620240100200250300350400150502832120与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b b波振幅起始下降，波振幅起始下降，2 2小时后恢复正常小时后恢复正常PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层ALK IHC视网膜染色*P0.05*P0.01*P0.001在黑暗中时间
7、(min)对照，4周 n=8克唑替尼 4周 n=7对照，2wk n=8克唑替尼 2wk n=8Matsumoto et al.,AACR 2011;Abs#4385克唑替尼的作用机制和临床前数据8返回目录返回目录克唑替尼的作用机制和临床前数据9克唑替尼首个临床研究设计克唑替尼首个临床研究设计(PRO)(PRO)BID=一天一天2 2次次;MTD=最大可耐受剂量最大可耐受剂量;QD=一天一天1 1次次;RP2D=建议建议IIII期剂量期剂量Cohort 1(n=3)50 mg QD第第2 2部分部分:分子富集研究分子富集研究 (n=250)(n=250)第第1 1部分部分:剂量递增剂量递增(n=
8、37)(n=37)Cohort 2(n=4)100 mg QDCohort 3(n=8)200 mg QDCohort 4(n=7)200 mg BIDCohort 5(n=6)300 mg BIDCohort 6(n=9)250 mg BIDMTD/RP2DMTD/RP2D250 mg BID PO1 DLT:1 DLT:G3 ALTG3 ALT2 DLTs:2 DLTs:G3 G3 疲劳疲劳克唑替尼的作用机制和临床前数据10药代动力学药代动力学C Cmaxmax4-6 小时T T1/21/242 小时食物效应食物效应小(可与或不与食物同食)生物利用度生物利用度43%代谢代谢CYP3A4/5
9、排泄排泄53%粪便2.3%尿液药物相互作用药物相互作用与与CYP3ACYP3A底物同服底物同服克唑替尼是一种中等 CYP3A4抑制剂。(在咪达唑仑 AUC中升高3.7倍)可能需要对CYP3A 底物的药物进行剂量调整；避免使用治疗指数窄的药物与与CYP3ACYP3A抑制剂同服抑制剂同服与酮康唑同服：在AUC中升高3.2倍，在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍避免与强效CYP3A抑制剂同服与与CYP3ACYP3A诱导剂同服诱导剂同服与利福平同服：AUC降低82%，在克唑替尼单剂量应用Cmax降低69%避免与强效CYP3A诱导剂同服XALKORI 包装说明书包装说明书Tan 等，编写稿等，编写稿
10、克唑替尼的作用机制和临床前数据11克唑替尼克唑替尼250 mg BID250 mg BID重复用药后的波谷浓度重复用药后的波谷浓度Ceff=有效浓度有效浓度MedianTarget Ceff(ALK)Target Ceff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000时间(天)Tan et al.,ASCO 2011;Abs#e13065Tan et al.,ASCO 2011;Abs#e13065克唑替尼的作用机制和临床前数据12Ou et al.,4th Asia Pacific Lung Cancer Conference(APLCC),Seoul,Ko
11、rea,Ou et al.,4th Asia Pacific Lung Cancer Conference(APLCC),Seoul,Korea,20102010克唑替尼的作用机制和临床前数据13返回目录返回目录克唑替尼的作用机制和临床前数据14克唑替尼首个临床研究设计克唑替尼首个临床研究设计(PRO)(PRO)BID=一天一天2 2次次;MTD=最大可耐受剂量最大可耐受剂量;QD=一天一天1 1次次;RP2D=建议建议IIII期剂量期剂量Cohort 1(n=3)50 mg QD第第2 2部分部分:分子富集研究分子富集研究 (n=250)(n=250)第第1 1部分部分:剂量递增剂量递增(n
12、=37)(n=37)Cohort 2(n=4)100 mg QDCohort 3(n=8)200 mg QDCohort 4(n=7)200 mg BIDCohort 5(n=6)300 mg BIDCohort 6(n=9)250 mg BIDMTD/RP2DMTD/RP2D250 mg BID PO1 DLT:1 DLT:G3 ALTG3 ALT2 DLTs:2 DLTs:G3 G3 疲劳疲劳克唑替尼的作用机制和临床前数据15N=400(N=400(已计划已计划)克唑替尼克唑替尼 250 mg 口服，一日两次连续服用关键入组标准关键入组标准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌 ECOG P
13、S:03之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PRO)要求主要终点主要终点:ORR:ORR、安全性、耐受性、安全性、耐受性次要终点次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物生物标记物,PRO/HR,PRO/HR生活质量生活质量(EORTC (EORTC QLQ30-C30 QLQ30-C30 和和 LC-13)LC-13)治疗治疗Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05克唑替尼的作用机制和临床前数据16PRO1N=119PR
14、O2N=136 年龄，岁中位数范围51(2179)52(2982)性别，%男/女50/5047/53种族，%白种人/亚洲人/其他62/29/963/32/5吸烟状态，%从未吸烟者以前/现在吸烟者7227/16829/4 组织学，%腺癌其他973964ECOG PS，%012345313275418先前接受的系统治疗，%(晚期/转移疾病)0123413302014220729 31341.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25011.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.052
15、.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05克唑替尼的作用机制和临床前数据17PROPRO1 1N=116N=116PROPRO2 2N=133N=133最佳总疗效最佳总疗效 完全缓解完全缓解 2 21 1 部分缓解部分缓解69696767 疾病稳定疾病稳定31314545 疾病进展疾病进展 6 61010 其他其他 8 81010客观缓解客观缓解(CR+PR)(CR+PR)率率 61%(95%CI:52%,70%)61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)51%(95%CI:42%,60%)缓解持续时间缓解持续时间3 348.148.1
16、周周(中位数中位数)41.941.9周周(中位数中位数)治疗持续时间（中位数）治疗持续时间（中位数）3232周周2222周周 中位中位PFSPFS10.010.0周周 (95%CI:8.2,14.7)(95%CI:8.2,14.7)未成熟未成熟PRO 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.0版的评估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PRO 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.1版的评估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。包括“不确定的”和“提前死亡的”。1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501
17、1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.052.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.053.XALKORI3.XALKORI Package Insert Package Insert克唑替尼的作用机制和临床前数据18Median time to response:8 wkPROPRO2 2PROPRO1 1%相比基线的增减%相比基线的增减1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25011.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#
18、25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.052.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05克唑替尼的作用机制和临床前数据19-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编号4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576缓解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100 100治疗持续(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49
19、+27+16+16+22 40+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+57+吸烟(吸烟年数)000050010950530690035300000510000ALK FISH+EML4ALK 断点6U18UU131313U6U13UU1362013UU13136b6131361313ALK表达2+2+2+2+1+1+1+2+2+3+1+2+3+3+1+2+2+2+3+1+2+2+2+2+2+相比基线的变化(%)在在20/2920/29可分析样本中以可分析样本中以RT-PCR RT-PCR 法确认法确认EML4EML4为融合部分。为融合部分。在在25/2525/25可分析样本
20、中以可分析样本中以IHCIHC方法方法 检测出检测出ALKALK蛋白。蛋白。Kwak et al.Kwak et al.New Engl J MedNew Engl J Med.2010;363:1693.2010;363:16930303克唑替尼的作用机制和临床前数据20客观缓解率客观缓解率患者分组患者分组PROPRO1 1N=116N=116%(n/N)%(n/N)PROPRO2 2N=133N=133%(n/N)%(n/N)年龄65 岁65 岁60(60/100)69(11/16)50(58/115)56(10/18)性别男性女性61(36/59)61(35/57)44(28/64)58
21、(40/69)ECOG PS01254(21/39)63(39/62)79(11/15)56(20/36)53(38/72)40(10/25)之前接受过的系统治疗数(转移性疾病)0123480(12/15)57(16/28)62(13/21)59(13/22)57(17/30)NA44(7/16)58(23/40)55(21/38)44(17/39)种族亚洲人非亚洲人82(28/34)52(43/82)62(26/42)46(42/91)1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25011.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely e
22、t al.,IASLC 2011;Abs#O31.052.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05克唑替尼的作用机制和临床前数据21PRO中无进展生存期中无进展生存期 PFSPFS (N=119)CensoredCensored95%Hall-Wellner BandBand1.00.80.60.40.20存活分布函数存活分布函数05101520月月119732981n 风险风险Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501Median PFS=10.0 months(95%CI:
23、8.2,14.7)Median PFS=10.0 months(95%CI:8.2,14.7)50 events(42%;40 PD events)50 events(42%;40 PD events)69 patients(58%)censored,59/69(86%)in follow-up for 69 patients(58%)censored,59/69(86%)in follow-up for PFSPFS克唑替尼的作用机制和临床前数据22Kwak et al.Kwak et al.New Engl J MedNew Engl J Med.2010;363:1693.2010;36
24、3:16930303基线2个疗程后患者以前接受过左下肺叶切除克唑替尼的作用机制和临床前数据23 病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在1414天后出现明显缓解天后出现明显缓解Camidge et al.,ESMO 2010;Abs#366PDCamidge et al.,ESMO 2010;Abs#366PDSource:Dr SI Ou克唑替尼的作用机制和临床前数据24 由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机IIIIII期研究中很难确期研究中很难确定克唑替尼定克唑替尼 对总生存的影响对总生存的影响 由于缺乏随机数据，确定生存获益
25、需要未使用克唑替尼的由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALKALK阳性阳性患者作为对照患者作为对照 ShawShaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的治疗的ALKALK阳性非小细胞肺癌患者的存活阳性非小细胞肺癌患者的存活 同时也与同时也与ALKALK阴性，阴性，EGFR EGFR wtwt非小细胞肺癌患者进行了比较非小细胞肺癌患者进行了比较Adapted from Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507Adapted from Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7
26、507克唑替尼的作用机制和临床前数据25ALK 克唑替尼ALK阳性克唑替尼治疗N=82美国/澳大利亚N=562/3线N=30ALK 对照美国/澳大利亚N=36二线N=23从未/少量吸烟者腺癌N=21ALK阳性不用克唑替尼WT/WT对照US(MGH)N=253二线N=125从未/少量吸烟者腺癌N=48ALK阴性EGFR野生型从未/少量吸烟者腺癌N=28Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507克唑替尼的作用机制和临床前数据2600%20%40%60%80%100%(年)1234 ALK 克唑替尼(n=30)ALK 对照
27、(n=23)存活中位数,月 NR 6 1年存活率,%70 44 WT/WT 对照(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%55 12 32HR=0.49,p=0.02Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507Shaw et al.,ASCO 2011;Abs#7507克唑替尼的作用机制和临床前数据27PRO(N=119)PRO(N=119)1 1PRO(N=136)PRO(N=136)2 2不良事件不良事件所有级别所有级别,n(%)所有级别所有级别,n(%),n(%)视觉异常74(62)80(59)恶心58(49)78(57)腹泻51(43)58(43)呕吐42(
28、35)59(43)水肿33(28)39(29)便秘32(27)37(27)食欲下降20(17)30(22)疲劳17(14)37(27)在研究的一组中有20%的患者出现不良事件1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25011.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.052.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05克唑替尼的作用机制和临床前数据28不良事件不良事件所有级别所有级别 级级眼部疾病眼部疾病视觉异常2159(62%)0肠胃道疾病肠胃道疾病恶心腹
29、泻呕吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136(53%)109(43%)101(40%)69(27%)29(11%)20(8%)15(6%)0001(1%)001(1%)全身疾病全身疾病水肿6疲劳胸痛/不适7发烧72(28%)51(20%)3(1%)2(1%)04(2%)001.研究1005采用 CTCAE v4.0，研究1001采用 CTCAE v3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部
30、压痛 5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI Package Insert克唑替尼的作用机制和临床前数据29不良事件不良事件所有级别所有级别 级级感染感染上呼吸道感染84(2%)0实验室检查实验室检查丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高34(13%)24(9%)14(5%)5(2%)代谢和营养代谢和营养食欲下降49(19%)0肌肉骨骼肌肉骨骼关节痛背痛4(2%)2(1%)00神经系统疾病神经系统疾病眩晕9神经病10头痛味觉障碍42(16%)34(13%)10(4%
31、)30(12%)01(1%)008.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障碍、眩晕和晕厥晕厥先兆10.包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、外周运动神经病和外周感官神经病XALKORI Package Insert克唑替尼的作用机制和临床前数据30不良事件不良事件所有级别所有级别 级级精神疾病精神疾病失眠8(3%)0呼吸疾病呼吸疾病呼吸困难咳嗽5(2%)9(4%)3(1%)0皮肤疾病皮肤疾病皮疹25(10%)0XALKORI Package Insert克唑替尼的作用机制和临床前数据31 在较暗光线下，边缘视野可见光的在较暗光线下，边缘视野可见光的
32、“拖拖尾尾”在较暗光线下，视野边缘出现在较暗光线下，视野边缘出现 影象暂留影象暂留 与客观存在光源无关的闪光与客观存在光源无关的闪光 强对比图像强对比图像 翻动对准翻动对准Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#2501克唑替尼的作用机制和临床前数据32 结果来自于结果来自于5757名已完成基线评估以及至少名已完成基线评估以及至少1 1次基线后评估的患者次基线后评估的患者 5757患者中约患者中约50-56%50-56%报告在第报告在第2 2、3 3 或或4 4疗程出现视觉异常疗程出现视觉异常 通常是在早上(直
33、到中午)和/或傍晚（4点后）持续时间 30 秒或30秒到1分钟 大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化（暗或亮光）的情况化（暗或亮光）的情况 大约大约50-60%50-60%的患者报告日常生活的患者报告日常生活(ADLs)(ADLs)未受影响未受影响Pfizer,data on filePfizer,data on file克唑替尼的作用机制和临床前数据33 截至截至20112011年年6 6月，共报告月，共报告5 5例复杂性囊肿例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后最初是在开始克唑替尼治疗后2-62-6个
34、月的定期放射学监测中观察到的个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤克唑替尼的作用机制和临床前数据34不良事件不良事件发生率发生率评价评价肺炎肺炎1.6%与其他TKIs一致QTc QTc 延长延长 在308名患者中1.3%观察到QTcF 增至 500 ms 在289名患者中3.5%观察到QTcF 从基线增加60 msec可能需要对某些患者进行监测、剂量调整或停药肝酶升高肝酶升高4-7%G3/4 ALT 升高一般无症状，并可在剂量中断时逆转XALKORI Package Insert克唑替尼的作用机制和临床前数据35XALKORI 包装说
35、明书包装说明书CTCAECTCAEb b 等级等级XALKORIXALKORI剂量剂量血液毒性血液毒性a a级别3暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复到相同剂量级别4暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复200mg，BIDC非血液毒性非血液毒性级别3或4 ALT或 AST 升高，总胆红素级别1暂停，直到恢复到级别1或基线，然后重新恢复200mg，BIDd级别2、3或4 ALT，或AST升高，总胆红素级别2、3或4升高（无胆汁郁积或溶血）永久停药任何级别的肺炎e永久停药级别3 QTc 延长暂停，直到恢复到级别1，然后重新恢复200mg，BIDd级别4 QTc 延长永久停药a 除淋巴细胞减少（除非与
36、临床事件相关，如机会性感染）b NCI不良事件通用术语标准 C 如果复发，暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别4复发时永久停药d 如果复发，暂停，直到恢复到级别1，然后重新恢复 250 mg 一天1次。级别3或4复发时永久停药e 与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无关克唑替尼的作用机制和临床前数据36 在每在每2121天一个疗程的第天一个疗程的第1 1天和终点天和终点 时，收集患者报告结果时，收集患者报告结果 （PROs)PROs)，包括与疾病，包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况治疗相关的症状、生活质量和健康状况:EORTC QLQ C3
37、0EORTC QLQ C30和和QLQ-LC13 QLQ-LC13 EQ-5DEQ-5D 视觉症状评估问卷视觉症状评估问卷(VSAQ)(VSAQ)生活质量评分：分数高生活质量评分：分数高=更好的生活质量更好的生活质量 症状评分：分数高症状评分：分数高=更坏的症状更坏的症状 Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07克唑替尼的作用机制和临床前数据37相对于基线的平均变化相对于基线的平均变化15105051015疗程疗程 2345678N 13412312012111210477总体生活质量总体生活质量便秘便秘恶心恶心/呕吐呕吐腹泻腹泻15105051015*相对于基线的平均变化相对于基线的平均变化临床上有意义的差异(10分的平均变化)；*显著0.05(置信区间)没有对相重性进行调整；N=患者在每个疗程至少完成1个问题；完成率因具体区域/症状而有所不同；评分=生活质量改善或更多症状*尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善 Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07Blackhall et al.,IASLC 2011;Abs#O31.07克唑替尼的作用机制和临床前数据38
