1、药理学第四部分药理学第四部分10/22/2022110/22/2022210/22/2022310/22/20224危险因素危险因素A冠心病、冠心病、心肌梗死心肌梗死脑血栓、脑血栓、脑梗死脑梗死间歇性跛行间歇性跛行动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,ASAtherosclerosis,AS)概念概念AS10/22/2022510/22/2022610/22/20227第十八章 钙拮抗药 钙拮抗药（钙拮抗药（calcium channel blocker）是指是指能选能选择性地阻滞择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内胞
2、内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药浓度，从而影响细胞功能的药物。物。与镁离子作用的比较与镁离子作用的比较 （1）选择作用于胞膜的）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外通道，阻滞外Ca2+的内流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离的内流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，即化学性竞争对抗作用。子作用，即化学性竞争对抗作用。（2）无钙离子相反的作用。）无钙离子相反的作用。10/22/20228第一节第一节 钙离子和钙通道钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、
3、平滑肌、骨）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）骼肌）（4）腺体分泌）腺体分泌（5）细胞的运动）细胞的运动10/22/20229二、钙通道的类型二、钙通道的类型 根椐激活方式的不同分为二类钙通道根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)(2)电压依赖的钙通道电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：不同又分若干亚型：L型（型（long-
4、lasting）、）、T型型(transient)等，等，在心血管系统以在心血管系统以L及及T为主为主。临床。临床常用的钙拮抗药主要是作用于常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的的L型。型。10/22/202210三、钙通道的分子结构三、钙通道的分子结构 以以L-型钙通道为例，它由型钙通道为例，它由 1、2、五个五个亚单位组成，其中亚单位组成，其中 1亚单位为功能亚单位，它能单独亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含），每域含6个跨膜片段，分别称个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S
5、6，都是疏水性的，都是疏水性的，S4含含5个带正个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。的电压敏感区。S 之间有一较长的小袢陷入之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供膜内形成小孔供通透，其邻近部位常是钙拮抗通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。药的结合位点。10/22/20221110/22/202212图1.钙通道的结构示意图 钙通道由钙通道由1、2、和和等多个亚基所组成等多个亚基所组成 其中其中1构成通道本身构成通道本身 10/22/202213钙通道钙通道 1亚单位分子结构图亚单位分子结构图10/22/202214四
6、、钙拮抗药的分类四、钙拮抗药的分类根椐药物对钙通道的选择性分为二类：根椐药物对钙通道的选择性分为二类：（一）选择性钙拮抗药（一）选择性钙拮抗药1.苯烷胺类苯烷胺类(phenylalkylamine)维拉帕米、加洛帕米等维拉帕米、加洛帕米等2.二氢吡啶类二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP)硝苯地平、氨硝苯地平、氨氯地平等。氯地平等。3.苯硫卓类（苯硫卓类（benzothiazepine）地尔硫卓等地尔硫卓等（二）非选择性钙拮抗药（二）非选择性钙拮抗药4.二苯哌嗪类二苯哌嗪类(biphenylpiperazines)桂利嗪、氟桂利桂利嗪、氟桂利嗪等嗪等 5.普尼拉明类普尼拉明类
7、普尼拉明等普尼拉明等6.其它类其它类 哌克昔林等哌克昔林等10/22/202215一、药理作用一、药理作用(一一)对心肌的作用对心肌的作用1.负性肌力作用负性肌力作用 可明显可明显降低心肌收缩降低心肌收缩性性,即兴奋即兴奋-收缩脱偶联作用；又可扩张收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏后负荷降低，从而明显降血管，使心脏后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。低心肌作功的耗氧量。第二节第二节 钙拮抗药的作用与临钙拮抗药的作用与临 床应用床应用阻滞阻滞L型钙通道型钙通道 Ca2+内流内流 细胞内细胞内Ca2+10/22/2022162.负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用 可明显降低窦房结
8、及房室结等可明显降低窦房结及房室结等慢反应慢反应细胞细胞的的0相上升速率、动作电位振幅和相上升速率、动作电位振幅和4相相缓慢除极，因而可降低窦房结的自律性，缓慢除极，因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速用于治疗阵发性室上性心动过速。但在整。但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，部分抵消，尤其是硝苯地平。尤其是硝苯地平。10/22/2022173.对缺血心肌的保护作用对缺血心肌的保护作用
9、 心肌缺血时心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及细胞各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，而使钙的被动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙细胞内钙蓄积形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡超负荷，最终引起细胞凋亡。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用。亡，产生保护心肌作用。钙拮抗药有钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用剂量依赖性地抗氧化作用。此作。此作用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性的能力有关。节膜热力学
10、特性的能力有关。10/22/202218(二二)对血管的作用对血管的作用 血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙经钙通道的内流，引起收缩。经钙通道的内流，引起收缩。钙拮抗药通过阻钙内流而明显钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉，舒张动脉，降低血压。降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大对冠状动脉较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量增加。也能增加。也能扩张脑血管扩张脑血管，增加脑血流量，改，增加脑血流量，改善脑组织的缺血缺氧现象。善
11、脑组织的缺血缺氧现象。10/22/202219(三三)对其它平滑肌的作用对其它平滑肌的作用 钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放和少组织胺释放和LTD4(豚鼠豚鼠白三烯白三烯D4)的合成，减少支气管粘液的分泌，故可的合成，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。尿管等平滑肌。10/22/202220(四四)改善组织血流的作用改善组织血流的作用1.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的可逆性聚集和第
12、二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。性聚集而抑制血小板的聚集。10/22/2022212.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度度 正常时红细胞有良好的变形能力，能缩正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组善血液流变学，降低循环
13、阻力，并能改善组织血液供应，织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发长期应用可阻止冠脉损伤的发展。展。10/22/202222(五)其它作用1.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其作用机制是：作用机制是：通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥作用。作用。抑制抑制血管平滑肌细胞的血管平滑肌细胞的原癌基因原癌基因（c-fos）异常表达；还能异常表达；还能抑制抑制HMG-CoA（3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；增强）还原酶基因的表达；增强生长因子依赖性低密
14、度脂蛋白生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL)受体基因受体基因的转录等；从而降低胆固醇的转录等；从而降低胆固醇。10/22/2022232.抑制多种内分泌腺的作用抑制多种内分泌腺的作用 较大剂量的钙拮抗药能抑制多种较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能内分泌功能,如抑制催产素、加压素、如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾上腺素的释放。还能抑制去甲肾上腺素的释放。10/22/202224二、对钙通道的作用方式二、对钙通道的作用方式作用于钙通道的状态作用于钙通道的状态
15、钙通道有三种状态：开放态（钙通道有三种状态：开放态（O）、）、失活态失活态(I)、静息态静息态(R)。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，发挥作用，如如维拉帕米维拉帕米作用于开放态，作用于开放态，地尔硫卓地尔硫卓作用于失活态，作用于失活态，硝苯地平硝苯地平则主要作用于静息态。则主要作用于静息态。10/22/202225三、临床应用三、临床应用(一一)心血管系统疾病心血管系统疾病1.高血压高血压 钙拮抗药均能有效地降低血压，钙拮抗药均能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗的治疗，尤其适用于高血压合
16、并冠心病、尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者性肺病患者。2.心绞痛心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗对各型心绞痛均有不同程度的疗效。效。3.心律失常心律失常 钙拮抗药中的钙拮抗药中的维拉帕米、地尔维拉帕米、地尔硫卓硫卓对阵发性对阵发性室上性心动过速室上性心动过速及由后除极、及由后除极、触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。触发活动所致的心律失常有良好治疗作用。10/22/2022264.肥厚性心肌病肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地维拉帕米和氨氯地平平除抗钙外，还可减少内源性生长因除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，
17、改善舒张功能预防或改善子的释放，改善舒张功能预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。左室重量。5.慢性心功能不全慢性心功能不全 用长效钙拮抗药用长效钙拮抗药氨氯地平氨氯地平治疗有效。治疗有效。10/22/202227(二二)脑血管疾病脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。经后遗症
18、及病死率。(三三)其它其它 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被管痉挛可被硝苯地平硝苯地平等解除。此外，对支等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。10/22/202228第三节第三节 常用钙拮抗药常用钙拮抗药一、选择性一、选择性作用于血管作用于血管的钙拮抗药的钙拮抗药 代表药有代表药有硝苯地平（短）、尼莫地平（中）、硝苯地平（短）、尼莫地平（中）、氨氯地平（长）等氨氯地平（长）等 体内过程：体内过程：口服均可吸收，首关消除明显口服均可吸收，首关消
19、除明显，蛋白结合率高，蛋白结合率高，代谢较多代谢较多通过通过CYP 3A4 代谢。代谢。维拉帕米维拉帕米 是肝是肝CYP 3A4 的强抑制剂，的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。量应酌减。疗效：疗效：长效长效中效中效短效，但长效价格昂贵短效，但长效价格昂贵10/22/202229硝苯地平（硝苯地平（nifedipinenifedipine）1.药理作用药理作用扩张血管扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑舒张冠脉和外周血管平滑肌，肌，对各种原因引起的血管痉挛有很对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，好地松弛作用。降低外周阻力，并增并增加心排
20、出量加心排出量。心脏心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快常引起心率增快，心收缩力加强。，心收缩力加强。抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。等。10/22/2022302.临床应用主要用于临床应用主要用于 a.高血压、高血压、b.外周血管痉挛性疾病、外周血管痉挛性疾病、c.无症状性心肌缺血和变异性心绞无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。痛。3.不良反应不良反应 头痛、面红、心悸、踝部头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等水肿及低血压等10/22/202231 氨氯地平（氨氯地平（amlodipineamlodipine）主要特点主要特
21、点 1.起效慢起效慢，可减轻由扩管所致的反射，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。性心率加快、头痛、面红等症状。2.口服吸收好，生物利用度高，口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为约为36小时，作用小时，作用维持时间长维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。波动小，患者能较好耐受。10/22/202232 3.促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的N O形成，明显形成，明显增加增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的N O含量含量，从而调节心肌氧耗量。并能，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转
22、心肌肥厚。防止或逆转心肌肥厚。4.临床用于高血压、各型临床用于高血压、各型 心绞痛和慢性心心绞痛和慢性心功能不全。功能不全。10/22/202233 尼莫地平（尼莫地平（nimodipinenimodipine）主要特点主要特点 脂溶性高脂溶性高，能很快透过血脑屏障。，能很快透过血脑屏障。有有强效的脑血管扩张作用强效的脑血管扩张作用，解除脑，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。环。临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痉挛，脑血管灌注不足，
23、痴呆，偏头痛等。痛等。10/22/202234二、二、减慢心率减慢心率的钙拮抗药的钙拮抗药维拉帕米（维拉帕米（verapamilverapamil）地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazemdiltiazem）主要特点主要特点1.两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。从而降低心脏氧耗量。2.维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动维拉帕米可明显
24、抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。制胃肠平滑肌而引起便秘。3.临床临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病厚性心肌病等。等。10/22/202235硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓冠脉张力冠脉张力-冠脉流量冠脉流量+扩张冠脉血管扩张冠脉血管+心率心率0，+-心收缩力心收缩力0，+0，-0，-房室结传导房室结传导0-房室结房室结ERP0-10/22/202236三、其它钙拮抗药三、其它钙拮抗药桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)(cinnarizine)和氟桂利嗪和氟桂利嗪(flunari
25、zine)(flunarizine)两药主要两药主要选择性舒张脑血管选择性舒张脑血管，解除其，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。所致的细胞损害。临床临床用于治疗脑血管功能障碍用于治疗脑血管功能障碍，如血，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。10/22/202237 【思考题】【思考题】n1.为什么硝苯地平不宜用于缺血性心肌病？为什么硝苯地平不宜用于缺血性心肌病？2.为什么氟桂利嗪，尼莫地平常用于脑缺为什么氟桂利嗪，尼莫地平常
26、用于脑缺血性疾病？血性疾病？3.钙通道阻滞药的分类、作用原理与临床钙通道阻滞药的分类、作用原理与临床应用应用 10/22/202238第十九章第十九章 抗心律失常药抗心律失常药 （Antiarrhythmic drug）一一.心律失常类别：心律失常类别：1.有缓慢型和快速型有缓慢型和快速型 缓慢型缓慢型有窦性心动过缓（有窦性心动过缓（60次次/分以下）、传分以下）、传导阻滞导阻滞(心房、房室、心室）等。心房、房室、心室）等。快速型快速型有窦性、异位过速两类：如窦性心动过有窦性、异位过速两类：如窦性心动过速、心房早搏、房扑、房颤、心室早搏、阵发速、心房早搏、房扑、房颤、心室早搏、阵发性心动过速（
27、室上性、室性）、心室纤维颤动性心动过速（室上性、室性）、心室纤维颤动等。等。10/22/202239n2.治疗措施：治疗措施：nA.药物治疗、药物治疗、nB.物理治疗（如体外压力感受器刺激，或物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、安装器械如起搏器）、nC.手术、手术、nD.介入治疗介入治疗(如射频消融）等。如射频消融）等。n3.结果：结果：药物治疗只能改善药物治疗只能改善，亦可引起，亦可引起心律失常；现代应用心律失常；现代应用射频消融对某些类型射频消融对某些类型心律失常可达到根治作用心律失常可达到根治作用。10/22/202240二二 心律失常的电生理基础心律失常的电生理基础1
28、0/22/20224110/22/2022421.心肌细胞的去极化和复极化：动作电位形成（动作电位形成（action potential,AP)可分可分为为5个时相：个时相：0相、相、1相、相、2相、相、3相、相、4相。相。0相至相至3相的时程称为相的时程称为动作电位时程动作电位时程（action potential duration,APD);4相为静息期。非自律细胞的膜相为静息期。非自律细胞的膜电位维持在静息水平，电位维持在静息水平，自律性细胞则为自发性舒自律性细胞则为自发性舒张期除极。张期除极。10/22/202243n静息电位静息电位 -90mv(心室肌、普肯野心室肌、普肯野)n动作电
29、位动作电位 0相（快速除极）相（快速除极）Na+内流内流 n 1相（快速复极期）相（快速复极期）K+短暂外流短暂外流 n 2相（缓慢复极）相（缓慢复极）Ca2+和和Na+（少量）（少量）内流，内流，K+外流外流 n 3相（快速复极末期）相（快速复极末期）K+外流外流 n 4相（静息期）非自律细胞相（静息期）非自律细胞静息电位静息电位n 自律细胞自律细胞4相坡度相坡度n 离子通道：离子通道：Na+、Ca2+、K+通道通道10/22/2022442.快反应和慢反应电活动：快反应和慢反应电活动：n 快反应快反应(心心 脏工作肌、传导系统细脏工作肌、传导系统细胞胞)电活动是由电活动是由钠钠内流所促成，
30、内流所促成，此时膜内此时膜内外电位差（负值较大），除极速率快，外电位差（负值较大），除极速率快，传导速度快。主要是指心作功肌和心传传导速度快。主要是指心作功肌和心传导系统细胞等。导系统细胞等。n 慢反应慢反应(窦房结、房室结细胞窦房结、房室结细胞)电活电活动是由动是由钙钙内流所促成，内流所促成，膜电位小（负值膜电位小（负值较小），除极慢、传导也慢。主要指窦较小），除极慢、传导也慢。主要指窦房结、房室结及心肌缺血的细胞也呈慢房结、房室结及心肌缺血的细胞也呈慢反应电活动。反应电活动。10/22/2022453.有效不应期：有效不应期：n 复极过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢复到-60-50mv
31、时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即位。从除极开始到这以前的一段时间即为为有效不应期（有效不应期（effective refractory period,ERP)。n 它反映钠通道恢复有效开放所需的它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间最短时间，其时间长短一般与，其时间长短一般与APD的长的长度变化相应，但程度有所不同。度变化相应，但程度有所不同。10/22/20224610/22/2022474.异常心电理：异常心电理：n1.冲动形成障碍冲动形成障碍:n 自律性异常、自律性异常、n 后除极和触发活动；后除极和触发活动；n2.冲
32、动传导障碍冲动传导障碍n 单纯性传导障碍：包括传导减慢、单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞。传导阻滞及单向传导阻滞。n 折返激动。折返激动。10/22/20224810/22/202249NoImage10/22/202250NoImage10/22/202251三三.抗心律失常药的基本电抗心律失常药的基本电 生理作用及药物分类生理作用及药物分类 n(一一)、降低自律性、降低自律性 n 1、增加最大舒张电位、增加最大舒张电位 n 2、减慢、减慢4相自动除极速率相自动除极速率 n 3、上移阈电位（阻、上移阈电位（阻Na+通道）通道）n(二二)、延长不应期，终止折返、延长不应期，
33、终止折返 n1、延长、延长ERP，绝对延长，绝对延长ERP n2、缩短、缩短APD ERP，相对延长，相对延长ERP n3、邻近细胞、邻近细胞ERP趋向均一趋向均一 10/22/202252n(三三)、改变膜反应性（传导）、改变膜反应性（传导）n 1、增加膜反应性、增加膜反应性 加快传导，取消单加快传导，取消单向传导阻滞，终止折返激动向传导阻滞，终止折返激动 n 2、降低膜反应性、降低膜反应性 单向传导阻滞变为单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返激动双向传导阻滞，终止折返激动n(四四).药物抗心律失常四种机制药物抗心律失常四种机制 n1、降低自律性降低自律性 n2、改变传导改变传导 n3、延
34、长、延长ERP或使相邻细胞或使相邻细胞ERP均一均一 n4、减少后除极和触发活动、减少后除极和触发活动10/22/202253（五）（五）.抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类n 类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分，阻滞钠通道程度分a、n b、c三个亚类三个亚类 n a 类类 适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极 n 奎尼丁、普鲁卡因胺奎尼丁、普鲁卡因胺 n b 类类 轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极 n 利多卡因，苯妥英钠利多卡因，苯妥英钠 nc 类类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小重度阻钠，明显
35、减慢传导，对复极影响小 n 氟卡尼、普罗帕酮氟卡尼、普罗帕酮 n 10/22/202254n类类-肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药：普萘：普萘洛尔、美托洛尔洛尔、美托洛尔 n类类 延长的药物延长的药物：胺碘酮、：胺碘酮、索他洛尔索他洛尔 n类类 钙拮抗药钙拮抗药：维拉帕米：维拉帕米 n其他类其他类 腺苷腺苷 n 10/22/202255四四.常用药常用药a 类类药物类类药物奎尼丁（奎尼丁（quinidine）普鲁卡因胺普鲁卡因胺(procainamide)n药理作用：药理作用：1、奎尼丁与心肌细胞膜、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，通道蛋白结合，阻阻 滞滞Na+内流内流，普鲁卡因胺作
36、用较弱。普鲁卡因胺作用较弱。n 降低自律性（降低自律性（4相除极速度，相除极速度，阈电位）阈电位）n 减慢传导（减慢传导（0相相Na+内流，内流，0相上升速度、幅度）相上升速度、幅度）n 延长延长ERP 2、抑制、抑制Ca2+内流内流负性肌力作用负性肌力作用 3、阻滞、阻滞K+通道，减少通道，减少K+外流外流延长延长APD和和ERP 4、阻断、阻断受体和受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）受体（静注引起低血压和心动过速）10/22/202256体内过程体内过程n 吸收：生物利用度吸收：生物利用度70%80%n 分布：分布：心肌心肌 血浆血浆1020倍倍 n 血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：
37、80%n 代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）n 排泄：肾原型排泄：肾原型10%25%n t1/2：6 h、心衰，肝肾疾病延长、心衰，肝肾疾病延长10/22/202257临床应用临床应用 n广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药 n 1、预防和转复心律（心房颤动、心、预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和室性心动过速）房扑动、室上性和室性心动过速）n 2、治疗频发性室上性和室性早博、治疗频发性室上性和室性早博10/22/202258不良反应：不良反应：n 安全范围小，个体差异大，不良反应多安全范围小，个体差异大，不良反应多 n 1、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏
38、、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏 n 2、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端 n 扭转型室性心动过速（扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥奎尼丁晕厥 n 意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止）n 心室颤动或停搏心室颤动或停搏 n 奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品，n 心率心率 110次次/分，补钾、镁，电复律分，补钾、镁，电复律10/22/202259nIb类药药物：类药药物：n利多卡因利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼，苯妥英钠，美西律，妥卡尼 n电生理特点：电生理特点：n1、轻度阻
39、轻度阻Na+,促促K+外流外流 n2、相对延长、相对延长ERP n3、选择希浦纤维和心室肌选择希浦纤维和心室肌 用于室性心律失常用于室性心律失常（窄谱）（窄谱）10/22/202260利多卡因（利多卡因（lidocaine）1963n药理作用药理作用 n 1、降低自律性（、降低自律性（4相坡度，相坡度，室颤阈值）室颤阈值）n 2、传导性、传导性 n 治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高 n K+减慢传导减慢传导 n 细胞外细胞外K+低时促低时促K+外流致超极化，加快传导消外流致超极化，加快传导消除折返除折返n 心肌梗死区能减慢传导，消除折返心肌梗死区
40、能减慢传导，消除折返 n 3、ERP相对延长相对延长10/22/202261n体内过程体内过程 n 1、不口服不口服：首关消除（：首关消除（1/3入循环）入循环）n 胃刺激（恶心、呕吐）胃刺激（恶心、呕吐）n 2、静注：作用时间短（、静注：作用时间短（20min）n 3、肝代谢（全部）、肝代谢（全部）严重肝功能不良慎严重肝功能不良慎用用 n 4、急性心肌梗死产生耐受（与、急性心肌梗死产生耐受（与1-酸性糖酸性糖蛋白合，蛋白合，游离药物浓度）游离药物浓度）临床应用临床应用 n室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）室性心律失常（早搏、心动过速、室颤）n 心肌梗死急性期防室颤（首选）心肌梗死急性期防室
41、颤（首选）10/22/202262苯妥英钠（苯妥英钠（Phenytoin Sodium）n药理作用药理作用 n 同利多卡因，轻抑同利多卡因，轻抑Na+，促，促K+n 1、自律性（、自律性（最大舒张期电位，最大舒张期电位，4相坡度）相坡度）n 2、相对延长、相对延长ERP：APD ERP n 3、传导：、传导：加快房室结传导加快房室结传导（对抗强心苷中毒（对抗强心苷中毒传导阻滞）传导阻滞）n临床应用临床应用 n 1、室性心律失常、室性心律失常 n 心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常的室性心律失常 n 强心苷中毒心律失常强心苷中毒心律失常(首
42、选首选)（竞争（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）酶，改善房室传导）n 2、其它：抗癫痫、治疗外周神经、其它：抗癫痫、治疗外周神经110/22/202263美西律（美西律（mexiletine）妥卡尼（妥卡尼（tocainide）、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡因因 n2、可口服，无明显首关消除、可口服，无明显首关消除 n3、t1/28hn4、常用于维持利多卡因疗效、常用于维持利多卡因疗效10/22/202264II类类受体阻断药受体阻断药普萘洛尔普萘洛尔（又名心得安）（又名心得安）n药理作用药理作用 n 1、降低自律性降低自律性（窦房结、心房传导纤
43、维、浦（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维）肯野纤维）降低儿茶酚胺所致晚后除极降低儿茶酚胺所致晚后除极 n 2、传导、传导 n 治疗量：无作用治疗量：无作用 n 高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定）稳定）n 3、ERP：浦肯野纤维（治疗量：浦肯野纤维（治疗量 APD和和ERP，高浓度则延长）高浓度则延长）房室结（延长）房室结（延长）10/22/202265临床应用临床应用(室上性为主室上性为主)n1、窦性心动过速窦性心动过速（运动、情绪激动、（运动、情绪激动、甲亢、甲亢、受体功能亢进）受体功能亢进）n2、室上性心律失常（房扑，房颤，阵、室上性心律失常
44、（房扑，房颤，阵发性室上性发性室上性 心动过速）心动过速）n3、心肌梗死心肌梗死（减少心律失常发生，缩（减少心律失常发生，缩小梗死范围）小梗死范围）10/22/202266III类类 延长动作电位时程药延长动作电位时程药 胺碘酮（胺碘酮（amiodarone）n药理作用药理作用 n 抑制多种离子通道抑制多种离子通道：K+（为主为主）、）、Na+、Ca2+通道，阻断通道，阻断、受体受体 1、自律性：窦房结、浦肯野纤维、自律性：窦房结、浦肯野纤维 2、传导：房室结、浦肯野纤维（传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）通道）3、APD和和ERP：心房和浦肯野纤（阻：心房和浦肯野纤（阻K+通道）通
45、道）4、阻断、阻断、受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，扩冠脉，减少心肌耗氧量减少心肌耗氧量10/22/202267n体内过程体内过程 n 1、口服吸收慢口服吸收慢：68h达峰，生物利用达峰，生物利用度度 30%40%n 2、与血浆蛋白结合率、与血浆蛋白结合率95%n 3、代谢排泄慢：、代谢排泄慢：t数周，停药可维持数周，停药可维持46周周 n临床应用临床应用 n 广谱广谱：室性、室上性（房颤，房扑，室上：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、性、室性心动过速）室性心动过速）10/22/202268n不良反应与注意事项不良反应与注意事项 n 1、静注过快：心
46、动过缓，房室传导阻、静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，滞，BP 降低；降低；n 2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常 n 3、角膜微粒沉着（停药可恢复）、角膜微粒沉着（停药可恢复）n 4、甲状腺功能亢进或低下甲状腺功能亢进或低下（含碘）、（含碘）、间质性间质性 肺炎、肺纤维化、肺炎、肺纤维化、碘过敏、房室碘过敏、房室传导阻滞传导阻滞 禁用禁用 10/22/202269Iv类类 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 维拉帕米（维拉帕米（verapamil）药理作用药理作用 n 1、自律性（自律性（4 相除期）：窦房结，房相除期）：窦房结，房室结室结 n2、传导（传导（0 相上升
47、速率和振幅）：窦相上升速率和振幅）：窦房结房结、房室结、房室结 n3、APD和和ERP（延长相末段（延长相末段Ca2+通通道恢复开放道恢复开放 时间）时间）n4、消除后除极与触发活动消除后除极与触发活动10/22/202270n临床用途临床用途 n 1、阵发性室上性心动过速，减慢房颤、阵发性室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率房扑的心室率 n 2、心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒、心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒 室性早博室性早博 n慎用或禁用慎用或禁用 n病态窦房结综合征，病态窦房结综合征，、度房室传导度房室传导阻滞，心衰、心源性休克阻滞，心衰、心源性休克 禁用禁用 n老年人、肾功能不良老年人
48、、肾功能不良 慎用慎用10/22/202271抗心律失常药物选择抗心律失常药物选择n 1、窦性心动过速：、窦性心动过速：受体阻断或维拉帕米受体阻断或维拉帕米 n 2、房性早搏：、房性早搏：受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、nI类钠通道阻滞药类钠通道阻滞药n 3、心房扑动、心房颤动：、心房扑动、心房颤动：n转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、胺碘酮；胺碘酮；n 减慢心室率用减慢心室率用受体阻断药、维拉帕米、强心苷受体阻断药、维拉帕米、强心苷 n 4、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：n急性发作（维拉帕米、急性发作（维拉帕米、受体阻
49、断药、强心苷）受体阻断药、强心苷）；n慢性（强心苷、奎尼丁等）慢性（强心苷、奎尼丁等）n 10/22/202272n5、室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮胺碘酮 n 心肌梗死急性期心肌梗死急性期利多卡因；利多卡因；n强心苷中毒强心苷中毒苯妥英钠苯妥英钠 n6、阵发性室性心动过速：利多卡因、阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮等普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮等n7、心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺、心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺 10/22/202273 【思考题】【思考题】n1 简述心律失常发生机制和抗心律失常简述心律失常发生机制和抗心律失常药物作
50、用机制。药物作用机制。2 简述维拉帕米的抗心律失常作用机制简述维拉帕米的抗心律失常作用机制和不良反应。和不良反应。3 试述利多卡因的抗心律失常作用特点试述利多卡因的抗心律失常作用特点及临床应用。及临床应用。4 胺碘酮的药动学有何特点，临床应用胺碘酮的药动学有何特点，临床应用如何？如何？10/22/202274第二十章抗高血压药第二十章抗高血压药nWHO建议正常成人：正常成人：n 收缩压小于收缩压小于140 mmHg n 舒张压小于舒张压小于90 mmHg n原发性高血压原发性高血压：占：占90%-95%n 发病机制不明发病机制不明 n继发性高血压：继发性高血压：是一些疾病的表现，高是一些疾病的
