1、 第三章 药物对肝脏的毒性作用药物的肝脏毒性 肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一；肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一；口服和腹腔给药，含药血液第一个分布的器官；口服和腹腔给药，含药血液第一个分布的器官；外源性物质在体内的代谢处置中心；外源性物质在体内的代谢处置中心；药物致死事件及导致撤出市场的首要原因；药物致死事件及导致撤出市场的首要原因；新药肝毒性的预测系统还不完善。新药肝毒性的预测系统还不完善。五五四四三三二二一一肝脏损伤的生理学基础肝脏损伤的生理学基础药物对肝脏损伤的类型药物对肝脏损伤的类型常见肝毒性药物常见肝毒性药物肝损伤的评价肝损伤的评价授课内容肝脏损伤的组织形态学肝脏损伤的组织形态
2、学一 肝脏损伤的生理学基础一 肝脏损伤的生理学基础1.肝脏能容纳30%循环血量，通常总血量的10%-15%存在于肝脏中，因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关2.经口服或动物腹腔给药后，肝脏处于具有潜在毒性作用药物的最高 浓度中3.肝脏具有对药物代谢的首关效应4.药物对胆汁形成有干预时，可导致胆汁淤积或其他相关肝脏毒性肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类肝功能种类 例子例子功能损害的后果功能损害的后果营养稳态营养稳态糖合成与储存糖合成与储存胆固醇合成胆固醇合成低血糖、意识模糊低血糖、意识模糊低胆固醇低胆固醇颗粒滤过颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症内毒素血症蛋白质
3、合成蛋白质合成凝血因子凝血因子白蛋白白蛋白转运蛋白转运蛋白出血出血低蛋白血症、腹水低蛋白血症、腹水脂肪肝脂肪肝生物转化与解毒生物转化与解毒胆红素和氨胆红素和氨类固醇激素类固醇激素外源性化学物外源性化学物黄疸、高血氨肝昏迷黄疸、高血氨肝昏迷男性第二性征丧失男性第二性征丧失药物代谢减低药物代谢减低胆汁形成与排泄胆汁形成与排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆红素与胆固醇胆红素与胆固醇金属如铜、锰金属如铜、锰外源化学物外源化学物脂肪泻、营养不良、维生素缺乏脂肪泻、营养不良、维生素缺乏黄疸、高胆固醇血症黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性金属诱发的神经毒性药物清除迟缓药
4、物清除迟缓中央静脉肝腺泡三带门管区肝动脉门静脉胆小管肝小叶三区肝小叶三区肝小叶三区肝小叶三区 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区：带中区：门管区门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管)肝腺泡三带肝腺泡三带 1 1带：与血液入口相邻（带：与血液入口相邻（门管区）门管区）2 2带带:位于，带之间位于，带之间 3 3带：与中央静脉相邻（带：与中央静脉相邻（小叶中心区）小叶中心区）二二 腺泡分带现象及意义1）肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分布 氧浓度：1带2带3带 胆盐浓度：1带2带3带2）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布二 肝
5、细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞：库普弗细胞：免疫系统的一部分 星形细胞：胶原生成，VA的储存 隐窝细胞肝内细胞肝内细胞 二 三 胆汁形成）液体和离子：直接扩散）胆酸：细胞内转运）药物，代谢物：MOATMOAT和 MDR-PMDR-P糖蛋白载体）清蛋白：胞饮和胞内转运四种形成方式：四种形成方式：排泄与贮存排泄与贮存p胆管：ATPATP依赖性收缩 排出受阻 肝脏损伤p 胆囊：贮存，重吸收 部 位 典型肝毒物 部位特异性的解释 带肝细胞 带肝细胞 血窦内皮细胞 库普弗细胞 Ito细胞 胆管细胞铁（超载）丙烯醇CCl4 对乙酰氨基酚环磷酰胺内毒素维生素A乙醇（慢性）优先摄取及氧含量高氧依赖性活化
6、，氧含量高P450同工酶浓度高P450同工酶浓度高对有毒中间代谢产物更敏感优先摄取和活化优先贮存和吞食部位激活并转化为胶原合成细胞胆汁中活性中间代谢物浓度高影响典型肝毒物部位特异性损伤因素三、肝损伤的类型1）肝细胞坏死2）脂肪肝3）胆汁淤积4）肝脏血管损伤5）肝纤维化6）过敏性肝炎7）肝肿瘤1）肝细胞死亡1 肝细胞坏死的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因 (3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白 质加合物其 他：1 线粒体损伤；2 细胞骨架损坏：半乳糖胺通过
7、耗竭膜蛋白合成 必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡 2 药物作用的主要靶点1 线粒体（水肿、扭曲、破裂）2 质膜（离子泵受损，细胞水肿）3 内质网（含P450酶）；4 细胞核 5 溶酶体（一）线粒体功能：参与能量代谢和ATP合成，钙的储存和释放；损伤：水盐调节功能障碍，镜下可见水肿；线粒体膜扭曲破 裂，线粒体片密度改变；药物：四氯化碳、可卡因；（二）质 膜功能：包绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离子平衡；损伤：水进入细胞净运动，造成细胞肿胀；质膜起泡；药物：对乙酰氨基酚，乙醇，汞制剂，鬼笔环肽 2 药物作用的主要靶点功能：合成蛋白和磷脂；药物生物转化的部位；释放钙离子；损伤：内质网形态膨胀；药物：对乙
8、酰氨基酚、四氯化碳、可卡因；（三）内质网损伤：与细胞核结合并产生诱变，活化核酸内切酶，核内染 色质错排 药物：如黄曲霉素B、半乳糖胺、亚硝胺（四）细胞核（四）细胞核功能：含消化酶系如蛋白水解酶损伤：数量和体积增加（五）溶酶体2 药物作用的主要靶点2）脂肪肝（fatty liver）概念：概念：脂质积聚含量超过总重量5特点：特点：1 肝急性中毒的常见2 停药后可逆，不引起肝细胞坏死；3 脂肪变性部位:与药物引起坏死相似。脂肪变性可单独出现，也 可与肝细胞坏死共同出现。2）脂肪肝大泡性脂肪变性 （药物：乙醇、嘌罗霉素 甲氨蝶呤等）分分 类：类：微泡性脂肪变性：（药物：四环素、丙戊酸钠 抗病毒核苷、
9、等）脂肪变性原因脂肪变性原因:1）脂蛋白合成抑制：嘌罗霉素 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低：四氯化碳 3）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素 4）脂质氧化损害：四氯化碳 5）脂肪酸合成增加：乙醇2）脂肪肝3)胆汁淤积（cholestasis）概念：概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。生化特征：生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红 素）的血清含量升高。原因原因:胆管系统完整性受损,胆汁形成与分泌障碍药物：药物：伴肝 坏死：氯丙嗪、红霉素；不伴肝坏死：避孕药、同化类激素 其他 药物：巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺
10、丁脲、醋竹桃霉素、乙醇、甲基睾酮。4）肝脏血管损伤（vascular injury）坏死坏死 纤维变性纤维变性区带区带3 3的细胞最易受损的细胞最易受损窦状隙支持膜脆弱化窦状隙支持膜脆弱化概概 念念:慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起 细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为 重建肝细胞结节。有害因素：有害因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、异烟肼 双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）维生素A（作用于Ito细胞，肝纤维化）5）肝纤维化分分 类类:第一型：胆汁淤积型【较多见】氯丙嗪引起的黄疸性肝炎第二型：以自身免疫性肝炎的形式存在，过
11、敏体质有易感性甲基多巴，氟烷，肼屈嗪，干扰素等 特 点：难以预测，与用药量和疗程无头 有的患者存在家族史 在用药后1-5周发病6）过敏性肝炎 种 类：良性，恶性 有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如 苯巴比妥等 7）肝肿瘤临床前试验最常见的肿瘤出现部位临床前试验最常见的肿瘤出现部位 四 引起肝损伤的常见药物肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞坏死对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷脂肪肝四环素、丙戊酸、水杨酸盐、乙醇、CCl4胆汁淤积氯丙嗪、红霉素、雌激素、环孢素A、鬼笔环肽、乙醇、第一代头孢菌素、肝纤维化甲氨蝶呤、维生素A、乙醇、砷、肝血管损伤口服避孕药、同化激素、吡咯双烷类生物碱过敏性肝炎氯丙嗪
12、、氟烷、肼屈嗪、阿托伐他汀肝肿瘤苯巴比妥、亚硝酸盐、黄曲霉素五、肝损伤的评价（一）血液学检查血清白蛋白凝血酶原时间血清胆红素染料廓清试验药物廓清试验血清肝酶测定肝毒性的血清酶指标酶缩写意义丙氨酸氨基转移酶ALT主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤天冬氨酸氨基转移酶AST对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶ALP升高主要反映胆汁淤积等损伤-谷氨酰转肽酶GGLP升高主要反映胆汁淤积等损伤肝损伤也升高5-核苷酸酶5 NT升高主要反映胆汁淤积等损伤山梨醇脱氢酶SDH对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤鸟氨酸氨甲基转移酶OCT对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤五、肝损伤的评价（二）形态学评价最有价值的肝毒性评价手段：检查实验动物肝组织切片（光学或电子显微镜）（三）药物肝毒性的一般表现全身表现肝功衰竭时可出现出血和低血糖、肝性脑病预防对策 定期 检查肝功 避免同时使用多种药物；营养不良者、酗酒者、老年人对肝毒性药物敏感；注意HIV感染者的用药；对新问世的新药，要慎重。对患者进行知识教育，十分 重要。第三章 总结 1 肝脏的主要功能 2 药物导致肝损伤机制 3 药源性肝损伤分为几种类型 4 脂肪肝的概念，特点，分类，形成原因以及何种药 物可引起该损伤。
