1、非酒精性脂肪肝病：现状与进展非酒精性脂肪肝病：现状与进展卫生部北京医院卫生部北京医院 郭立新郭立新 乌鲁木齐乌鲁木齐提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望2常见肝损害的类型常见肝损害的类型 病毒性肝损害病毒性肝损害 药物性肝损害药物性肝损害 脂肪性肝损害脂肪性肝损害 酒精性肝损害酒精性肝损害 自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害 先天性肝损害先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损其他：感染、心功能不全、不明原因肝损3肝细胞损伤的基本模式肝细胞损伤
2、的基本模式两种类别两种类别非致死性非致死性:变性、萎缩、肿胀变性、萎缩、肿胀致死性：致死性：坏死、凋亡坏死、凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、胆汁酸、毒性化合物、缺氧、胆汁酸、毒性化合物、配体、穿孔、配体、穿孔素素肝细胞损伤个共同发病机制肝细胞损伤个共同发病机制膜脂质双层结构细胞骨架蛋白改变膜脂质双层结构细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡降解酶激活细胞内离子失衡降解酶激活线粒体功能不全线粒体功能不全氧化应激氧化应激.；（）：4细胞膜结构和功能细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞
3、内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原抗体特异性识别的物质基础和位置细胞抗原抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点5生物膜系统的完整性生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础是维持细胞生命活动的基础糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白质镶嵌蛋白质表层蛋白表层蛋白质质磷脂双分子层 生物活性物质(膜结构中)特殊蛋白质膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变)细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。6肝细胞损伤的主要机制肝细胞损伤的主要机制 细胞膜受损细胞膜受损
4、细胞膜受损细胞膜受损胆管损伤胆管损伤氧自由增加氧自由增加转运系统功能障碍转运系统功能障碍肝细胞凋亡肝细胞凋亡线粒体功能障碍线粒体功能障碍7生物膜的相互转化生物膜的相互转化 直接联系直接联系 间接联系间接联系8细胞生物膜损伤的原因和机制细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血再灌注、胆酸等肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血再灌注、胆酸等脂质过氧化氧自由基丙二醛等 依赖性磷脂酶依赖性磷脂酶 膜磷脂分解胞膜泡形成直接作用直接作用消耗不饱消耗不饱和脂肪酸和脂肪酸与膜蛋白与膜蛋白共价结合共价结合免疫损伤化学损伤9肝细胞膜损伤导致细胞功能受损肝细胞膜损伤导致细胞功能受损
5、过多的自由基与过多的自由基与细胞膜上的不饱细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白和脂肪酸、蛋白质分子结合质分子结合细胞膜损害细胞膜损害细胞功能受损细胞功能受损体内氧化还原平体内氧化还原平衡被破坏氧化衡被破坏氧化/应激应激自由基自由基等抗氧化等抗氧化剂剂10肝功能损伤肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中溢出ALTAST胞膜破裂胞膜破裂磷脂丢失磷脂丢失,脂质双层脂质双层结构破坏结构破坏血液中升高血液中升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤11与蛋白或脂肪、与蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合亲电子亲电子基团基团 损
6、伤肝细胞结损伤肝细胞结构和功能构和功能自稳机制破坏自稳机制破坏线粒体受损线粒体受损细胞骨架破坏细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞损伤肝细胞凋亡肝细胞凋亡耗竭、诱导脂质耗竭、诱导脂质过氧化过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出酶类释出溶酶体酶释出溶酶体酶其他自其他自由基由基氧自由氧自由基（）基（）生物膜破生物膜破坏坏诱导免疫损伤诱导免疫损伤12肝细胞损伤结果肝细胞损伤结果膜受损，各型肝病共同的病理基础膜受损，各型肝病共同的病理基础 肝脏疾病的共同表现肝脏疾病的共同表现 肝脏疾病的根本所在肝脏疾病的根本所在损伤结果损伤结果 严重肝细胞功能障碍严重肝细胞功能障碍 肝功不全的临床
7、综合征肝功不全的临床综合征 肝衰竭肝衰竭 13提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望14脂肪性肝病：脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题日益严重的世界性健康问题1.()2.():3.()：4.():5.曾民德.中国实用内科杂志()6.()西方国家一般人群西方国家一般人群NAFLD:1530%1在肥胖和在肥胖和2 2-DM人群中人群中NAFLD:7090%1上海上海NAFLD:15%3香港香港NAFLD:16%2台湾台湾NAFLD:12%4 中国中国NA
8、FLDNAFLD：15%15上海上海AFLD:0.8%3广州广州NAFLD17%AFLD：呈增长趋势：呈增长趋势有年轻化和女性化倾向有年轻化和女性化倾向5 5：非酒精性脂肪肝：酒精性脂肪肝15非酒精性脂肪性肝病：定义非酒精性脂肪性肝病：定义m非酒精性脂肪性肝病（非酒精性脂肪性肝病（）包括单纯性脂肪肝、）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎（）、相关肝纤维化及肝）、相关肝纤维化及肝硬化一系列病变硬化一系列病变m其发病主要与胰岛素抵抗（其发病主要与胰岛素抵抗（）和遗传易感性密）和遗传易感性密切相关切相关发病机制发病机制m 的“二次打击”学说和的“四步学说m 初次打击主要为胰岛素
9、抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）m“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（,）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白（）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）发病机制发病机制炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤维化，第三步）伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬化（肝硬化，第四步）“二次打击”学说强调了发病及其演变过程中、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系非酒精性脂肪性肝病的自然病程非酒精性单纯性脂
10、肪肝非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎肝硬化肝硬化肝细胞癌等疾病肝细胞癌等疾病l 是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤l 现已成为欧美发达国家慢性肝病的首要病因l 目前，西方国家患病率约为，亚太地区约 l l 很多研究提出就是代谢综合征在肝脏的表现,.腰部以下腰部以下腰部以上腰部以上脂肪组织的分布和肥胖的类型内脏脂肪内脏脂肪()又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖胖脂肪堆积在腹腔腰部以上脂肪堆积在腹腔腰部以上内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺如胃、肾脏、心脏和胰腺苹果形体型(中心性脂肪
11、沉积内脏型肥胖)梨形体型(皮下脂肪沉积)皮下脂肪皮下脂肪()位于皮肤下，会形成脂肪窝或者位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪团脂肪堆积在腰部以下脂肪堆积在腰部以下内脏型肥胖内脏型肥胖对内脏脂肪含量较直接的估对内脏脂肪含量较直接的估测方法是用腹部核磁共振或测方法是用腹部核磁共振或检查计算脂肪面积，一般将检查计算脂肪面积，一般将内脏脂肪面积内脏脂肪面积 认为是内脏型认为是内脏型肥胖的诊断切割点。肥胖的诊断切割点。中华糖尿病杂志，年第卷第期：.环境的感官的信号行为改变来自短期饮食相关和长期肥胖相关位点的信号信号改变生理机能和新陈代谢营养吸收营养转运脂肪合成脂肪生成脂肪贮存脂肪分解以供人体能量需求能
12、量过剩.,():.亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性,n=156亚组女性,n=184亚组非洲人白种人亚洲人非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据(共亚组，来自个研究)不同性别和种族，根据测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较,:与非洲人比较;:与白种人比较.,.;:.根据腰围四分位进行分组，内脏皮下脂肪含量使用进行测量*p0.05 ,:.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高白种人白种人日本人日本人内脏脂肪与脂肪肝具有相关性肝脂肪沉积加重胰岛素抵抗()的病程进展与代谢的病程进展
13、与代谢综合征密切相关综合征密切相关肥胖人群.,.单纯性脂肪肝肝硬化 肝病残疾和死亡纤维化代谢综合征 型糖尿病心脑血管事件肝外恶性肿瘤 脂肪性肝炎 27常合并脂肪性肝病 l 非酒精性脂肪肝病（）和脂肪肝炎（）是常见的并发症，在我国已成为仅次于慢性乙肝的第二大肝病；l 的成人有脂肪肝，肥胖人群中更高达；l 患者合并脂肪肝，且几乎存在于所有肥胖患者；l 脂肪肝可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭及肝癌。;():.炎症反应炎症反应氧化应激氧化应激脂肪过多积脂肪过多积聚聚纤维化纤维化糖尿病加重患者糖尿病加重患者肝纤维化和死亡率肝纤维化和死亡率.()脂肪肝与一系列代谢综合征互为因果：脂肪肝与一系列代谢综合
14、征互为因果：伴的型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有型糖尿伴的型糖尿病病人肝硬化和死亡的发生率显著高于不伴有型糖尿病的病人病的病人29增加代谢综合症患者增加代谢综合症患者心血管病的发病风险心血管病的发病风险 ()伴的心血管事件的发生率显著高于不伴有的病人伴的心血管事件的发生率显著高于不伴有的病人*两组比较，两组比较，p周,女性 周)应考虑酒精性肝病如果男性乙醇摄入量 (或 周),女性 (或 。但应注意性别，。但应注意性别，遗传易感性等因素的影响酒精量换算公式为：遗传易感性等因素的影响酒精量换算公式为：饮酒量饮酒量()()酒精含量酒精含量()()临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛
15、、食欲不振临床症状为非特异性，无症状或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征神、蜘蛛痣、肝掌等相关脏器损伤的症状和体征排它诊断的重要内容：排它诊断的重要内容：酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病临床诊断标准中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（年修订版），中华肝脏病杂志年月第卷第期40 天冬氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶()()、丙氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶()()、谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶()()，总胆红素，总胆红素()()，凝血酶原时
16、间，凝血酶原时间()()，缺糖转铁蛋白（和平均红细胞容积，缺糖转铁蛋白（和平均红细胞容积()()等指标升高等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常周内基本恢复，禁酒后这些指标可明显下降，通常周内基本恢复正常，正常，有助于诊断，有助于诊断 肝脏超或检查有典型表现肝脏超或检查有典型表现 排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身排除嗜肝病毒的感染、药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等符合第、项和第项或第、项和第免疫性肝病等符合第、项和第项或第、项和第项可诊断酒精性肝病；仅符合第、项和第项可疑诊项可诊断酒精性肝病；仅符合第、项和第项可疑诊酒精性肝病酒精性肝病酒精性肝病临床诊断标准酒精性肝病临床诊
17、断标准中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（年修订版），中华肝脏病杂志年月第卷第期41的危险因素的危险因素排除已知肝病排除已知肝病,有下列危险因素时应考虑有下列危险因素时应考虑:有型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史有型糖尿病、高脂血症及肥胖等疾病家族史近期内体重增加和腰围增粗近期内体重增加和腰围增粗腹型肥胖腹型肥胖糖耐量异常或型糖尿病糖耐量异常或型糖尿病血脂异常血脂异常的危险因素的危险因素p代谢综合征的其他表现p近期生活方式改变促使体重增加；生态改变：退休、失业、残疾、结婚等p服用某些药物（抗抑郁药等）p与铁储存或饮酒无关的血清铁蛋白水平升高p肝脏疾病合并代谢紊乱
18、的危险因素,如慢性丙型肝炎合并糖尿病和(或)肥胖，非复制状态的乙型或丙型肝炎等的诊断的诊断p 对于肝功能异常和影像学检查提示脂肪肝的患者,需做进一步的检查以明确的诊断p 寻找潜在的代谢危险因素,排除其他疾病及分析可能的严重程度诊断时应当关注的指标诊断时应当关注的指标m人体学指标动脉血压血脂血清、抗、抗核抗体、清蛋白、球蛋白以及胆红素m常有一或两种转氨酶(或)增高。通常。部分患者转氨酶可正常m如果血清转氨酶,应怀疑其他肝病可能诊断时应当关注的指标诊断时应当关注的指标胰岛素敏感性糖代谢状况:对于 且无糖尿病病史的患者,建议行影像学检查:腹部超声是首选的影像学检查方法,超诊断的敏感性为,特别是存在弥
19、漫性肝脂肪变时其阳性率更高。必要时行肝组织活检:肝脏病理学检查被认为是诊断的金标准,但其诊断通常无需肝活检证实,肝活检属于有创性检查,且存在穿刺和取样误差,因此应严格掌握肝活检的适应证肝活检适用于下列状况肝活检适用于下列状况m通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人通过改善胰岛素抵抗和减少腰围后（肥胖病人减重）后肝功能仍持续异常者减重）后肝功能仍持续异常者;m 存在众多进展性肝病的危险因素存在众多进展性肝病的危险因素,或疑有多种或疑有多种原因造成的原因造成的m存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展存在慢性肝病征象或患者要求了解疾病的进展状态状态;m局灶性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需局灶
20、性脂肪肝或者弥漫性脂肪肝伴正常肝岛需与恶性肿瘤相鉴别与恶性肿瘤相鉴别m排除病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病排除病、糖原贮积症等少见脂肪性肝病m用于客观评价的临床试验用于客观评价的临床试验 病理病理肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性通常弥漫累及整个肝脏通常弥漫累及整个肝脏 局灶性脂肪肝少见局灶性脂肪肝少见,弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕弥漫性脂肪肝伴正常肝岛罕见见轻度中度重度脂肪含量占肝湿重肝细胞脂肪变性大于几乎全部提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望49中国患者基
21、线特征中国患者基线特征l 患者基线的共病知晓率普遍偏低患者基线的共病知晓率普遍偏低l 患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率患者较多合并代谢异常，远高于患者自身知晓率l 基线肝酶异常占，脂肪化程度以轻度为主基线肝酶异常占，脂肪化程度以轻度为主l 有中心性肥胖组的血压升高及下降比例显高有中心性肥胖组的血压升高及下降比例显高l 年龄随代谢异常组分增多有增长趋势年龄随代谢异常组分增多有增长趋势50治疗原则治疗原则m减少肝脏脂肪变性、阻止其向非酒精性脂肪性肝炎()、纤维化及肝硬化进展m饮食干预、锻炼、保护肝细胞、降低转氨酶、抗氧化及改善机体代谢异常等综合方法治疗m现有治疗方法的确切疗效存在争议,一
22、些新的药物或治疗方法只用于动物实验阶段,有待于临床上进一步验证治疗选择推荐*.,()治疗：第一阶梯基础疗法治疗：第一阶梯基础疗法m适于人群：各种类型的m目的：减少肝内脂肪含量，促进脂肪肝消退m方法：m改变生活方式节食运动减重戒酒m控制原发基础疾病或伴随疾病m祛除病因和诱因，停用肝毒性药物m m 改善、控制血糖：二甲双胍、格列酮类m 控制血脂异常：不常规使用降血脂药物 第一阶梯基础疗法第一阶梯基础疗法m单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，可逆转单纯性脂肪肝m一般不能逆转，但可提高保肝药物对的疗效m可减少肝移植术后复发m一般个月可见脂肪浸润减轻治疗第二阶梯治疗第二阶梯保肝药物治疗保肝药物治疗m不能减少
23、肝内脂肪含量,但可修复生物膜,拮抗氧化应激,抗炎,抗纤维化,提高防范二次打击的能力,减轻炎症,减慢肝纤维化和肝硬化的进展m适用于患者和单纯性脂肪肝基础治疗个月无效者,以及隐源性脂肪肝m 第二阶梯第二阶梯保肝药物治疗保肝药物治疗m一般选用种药物,治疗半年以上m 水飞蓟素 多聚乙酰卵磷脂 维生素 熊去氧胆酸 m 还原型谷胱甘肽m 原则上不用五味子及甘草类m胰岛素增敏剂可能具有抗纤维化作用 改善脂肪肝的可能机制控制血糖降低体重改善血脂 胰岛素抵抗改善存在于人肝细胞减少肝细胞内脂肪积聚抑制肝脏脂肪合成减轻炎症及纤维化，改善肝酶脂肪肝改善治疗第三阶梯治疗第三阶梯失代偿期肝硬失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其
24、并发症的化和肝功能衰竭及其并发症的治疗治疗 肝移植是唯一有效的方法移植后复发率高,且进展迅速重度肥胖患者移植前应将减至以下移植后需基础治疗防止复发提纲提纲 肝损害概述肝损害概述 非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝发生的相关因素 非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的诊断 非酒精性脂肪肝的治疗非酒精性脂肪肝的治疗 展望展望59预后预后m预后主要取决于肝活检组织学损伤程度m 单纯性脂肪肝预后好m 无肝纤维化者至少年内预后良好m 肝纤维化可缓慢进展为肝硬化和肝癌（美国为仅次于丙型肝炎的原发性肝癌的重要癌前病变）m预期寿命和死亡率与其、血糖水平密切相关,代谢综合征事件是影响预后的主要因素,而肝病相关死亡主要见于患者展望展望m认识的重要性，关注,控制的进程m强调生活方式干预：一个漫长痛苦的过程m新的药物出现有可能改变治疗结局m仍需要进行大量基础和临床研究，开展新的治疗方法，开发新的治疗药物谢谢 谢谢
