1、第第5章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤n生物医学工程学院生物医学工程学院2022-10-231第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤作业作业n什么是细胞耗减，影响它的因素有哪些？什么是细胞耗减，影响它的因素有哪些？2022-10-232第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤教学要求教学要求教学目标教学目标n了解：细胞耗减，组织的增殖动力学，细胞分裂延迟，了解：细胞耗减，组织的增殖动力学，细胞分裂延迟，慢修夏，再群体化，组织结构的层次，组织效应的模慢修夏，再群体化，组织结构的层次，组织效应的模式，晚期发病机制。式，晚期发病机制。n掌握：耐受性的概念，组织损伤症状
2、，主要是造血组掌握：耐受性的概念，组织损伤症状，主要是造血组织、卵巢、心脏、血管和血管系统等损伤。织、卵巢、心脏、血管和血管系统等损伤。n应用：结合组织损伤状况制定治疗方案。应用：结合组织损伤状况制定治疗方案。本章重点本章重点n1.放射治疗中的耐受性。放射治疗中的耐受性。n2.脊髓，脑干，肺，心脏，晶体等组织损伤。脊髓，脑干，肺，心脏，晶体等组织损伤。2022-10-233第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤第第5章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤n5.1 从细胞效应到组织损伤从细胞效应到组织损伤n5.2 晚期效应晚期效应n5.3 组织损伤举例组织损伤举例2022-10-
3、234第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤获得性获得性DNA损伤因素损伤因素(环境因素环境因素)化学物质化学物质 电离辐射电离辐射 病毒病毒正常细胞正常细胞DNA损伤损伤体细胞基因突变体细胞基因突变促进生长的癌基促进生长的癌基因活化因活化调控凋亡调控凋亡基因的改变基因的改变抑癌基因的失活抑癌基因的失活癌癌蛋白表达异常蛋白表达异常抑癌基因产物缺失抑癌基因产物缺失凋亡失控凋亡失控恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成遗传性遗传性DNA突变：突变：DNA修复基因改变修复基因改变 细胞生长或凋亡基因改变细胞生长或凋亡基因改变DNA修复失败修复失败多克隆性增生多克隆性增生附加突变（转化）附加突变（转化）
4、单克隆性增生单克隆性增生附加突变（演进）附加突变（演进）异质化异质化2022-10-235第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.1 从细胞效应到组织损伤从细胞效应到组织损伤n1细胞耗减细胞耗减n2组织的增殖动力学组织的增殖动力学n3细胞分裂延迟细胞分裂延迟n4慢修复慢修复n5再群体化再群体化n6组织结构的层次组织结构的层次2022-10-236第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤1细胞耗减细胞耗减n放射敏感性放射敏感性q增值性死亡导致阈值剂量以及在损伤被观察到之前增
5、值性死亡导致阈值剂量以及在损伤被观察到之前的延迟；的延迟；q不同组织之间的差别很大。不同组织之间的差别很大。n差异产生原因差异产生原因q1 不同细胞增殖周期不同不同细胞增殖周期不同q2 不同细胞增殖能力不同不同细胞增殖能力不同n结论：低分化细胞构成的组织的放射敏感性较结论：低分化细胞构成的组织的放射敏感性较大（如干细胞）大（如干细胞）2022-10-239第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤2组织的增殖动力学组织的增殖动力学n生长比例（生长比例（growth fraction）PPPQNNGFNNNPN 增殖周期的细胞数QN 静止状态的细胞数n组织稳定时，新生和死亡的细胞数相等。
6、组织稳定时，新生和死亡的细胞数相等。2022-10-2310第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤2组织的增殖动力学组织的增殖动力学细胞周期细胞周期n分裂间期分裂间期G0qG1 RNA和蛋白质合成和蛋白质合成qS DNA复制（合成）复制（合成）qG2 细胞分裂期有关酶与纺锤丝蛋白质的合成细胞分裂期有关酶与纺锤丝蛋白质的合成 n分裂期分裂期q前期：自分裂期开始到核膜解体为止的时期前期：自分裂期开始到核膜解体为止的时期 q前中期：自核膜破裂起到染色体排列在赤道面上为止前中期：自核膜破裂起到染色体排列在赤道面上为止 q中期：从染色体排列到赤道面上，染色单体开始分向两极之前中期：从染色体排
7、列到赤道面上，染色单体开始分向两极之前 q后期：每条染色体的两条姊妹染色单体分开并移向两极的时期后期：每条染色体的两条姊妹染色单体分开并移向两极的时期 q末期：从子染色体到达两极开始至形成两个子细胞为止末期：从子染色体到达两极开始至形成两个子细胞为止2022-10-2311第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤3细胞分裂延迟细胞分裂延迟n照射后，细胞周期进程减慢照射后，细胞周期进程减慢q可延缓数十小时可延缓数十小时q照射诱发的有丝分裂指数下降照射诱发的有丝分裂指数下降n受照射细胞的最长延迟效应发生在受照射细胞的最长延迟效应发生在G2期，基本期，基本上是由于有丝分裂前的阻断上是由于有
8、丝分裂前的阻断2022-10-2312第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤3细胞分裂延迟细胞分裂延迟2022-10-2313第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤3细胞分裂延迟细胞分裂延迟2022-10-2314第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤3细胞分裂延迟细胞分裂延迟n高剂量率照射后，有丝分裂数先下降，后升高。高剂量率照射后，有丝分裂数先下降，后升高。q被阻断在被阻断在G2期的细胞一起进入有丝分裂期的细胞一起进入有丝分裂n有丝分裂前被阻断最长的细胞，其死亡的可能性有丝分裂前被阻断最长的细胞，其死亡的可能性最大。最大。q大多数无活性的细胞在有丝分裂时
9、死亡大多数无活性的细胞在有丝分裂时死亡2022-10-2315第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤3细胞分裂延迟细胞分裂延迟2022-10-2316第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤4慢修复慢修复n慢修复：低增殖率组织中的修复从照射到细胞慢修复：低增殖率组织中的修复从照射到细胞分裂可延迟数周或数月，在这段时间里似乎细分裂可延迟数周或数月，在这段时间里似乎细胞的损伤能够部分修复。胞的损伤能够部分修复。n特点：慢特点：慢n慢修复必须与由于细胞的增殖而发生的再生作慢修复必须与由于细胞的增殖而发生的再生作区别。区别。2022-10-2317第第05章章 正常组织的放射损伤
10、正常组织的放射损伤5再群体化再群体化n定义：组织受损之后，组织的干细胞及子代细定义：组织受损之后，组织的干细胞及子代细胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程组织原来形态的过程q生长因子生长因子 vs 抑制因子抑制因子n每种类型细胞的数量保持恒定。每种类型细胞的数量保持恒定。q引起细胞空缺的损害引起细胞空缺的损害=启动正常细胞的代偿性增殖启动正常细胞的代偿性增殖q例：创伤、中毒、放射例：创伤、中毒、放射2022-10-2318第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤6组织结构的层次组织结构的层次n组织中有三种类型组织中有三种类
11、型/层次的细胞：层次的细胞：q（1）干细胞）干细胞q（2）分化或功能细胞（不分裂）分化或功能细胞（不分裂）q（3）正在成熟的细胞）正在成熟的细胞n扩增因子扩增因子：假设没有细胞的死亡，进入和离开：假设没有细胞的死亡，进入和离开层次（层次（3）的细胞数之比。）的细胞数之比。n层次内细胞的层次内细胞的转换时间转换时间：细胞进入某个层次和：细胞进入某个层次和它本身或后代离开这个层次的时间间隔。它本身或后代离开这个层次的时间间隔。q转换时间长，则损伤表达晚转换时间长，则损伤表达晚2022-10-2319第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤7组织效应的模式组织效应的模式n细胞的敏感性取决于
12、细胞的类型和分化程度细胞的敏感性取决于细胞的类型和分化程度q分化程度越高，敏感性越高分化程度越高，敏感性越高q分裂越快，敏感性越高分裂越快，敏感性越高q干细胞敏感性最高干细胞敏感性最高n相同敏感性的克隆源性细胞，损伤的表达和修相同敏感性的克隆源性细胞，损伤的表达和修复时间不相同复时间不相同n组织反应模式组织反应模式q结构等级制约模式结构等级制约模式q灵活模式灵活模式2022-10-2320第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤7组织效应的模式组织效应的模式n结构等级制约模式结构等级制约模式q至少存在两个层次的细胞：干细胞和成熟细胞至少存在两个层次的细胞：干细胞和成熟细胞q损伤时间由
13、成熟细胞决定损伤时间由成熟细胞决定n灵活模式灵活模式q有丝分裂未能产生有活性的细胞有丝分裂未能产生有活性的细胞q发生代偿性增值：大量细胞进入有丝分裂发生代偿性增值：大量细胞进入有丝分裂q亚克隆性增值：损伤与照射剂量呈现明显关联亚克隆性增值：损伤与照射剂量呈现明显关联n照射小，表达很晚照射小，表达很晚n照射大，表达很快照射大，表达很快n混合模式混合模式2022-10-2321第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.2 晚期效应晚期效应n1晚期反应的发病机制晚期反应的发病机制n2放射治疗中耐受性的概念放射治疗中耐受性的概念2022-10-2322第第05章章 正常组织的放射损伤正常组
14、织的放射损伤1晚期反应的发病机制晚期反应的发病机制n早期反应：照射期间或治疗的最初几天或几周早期反应：照射期间或治疗的最初几天或几周q损伤：细胞的大量死亡损伤：细胞的大量死亡q组织：细胞更新率快的组织组织：细胞更新率快的组织q急性损伤修复很快，并可以完全修复急性损伤修复很快，并可以完全修复n晚期反应：延迟到数月或数年晚期反应：延迟到数月或数年q损伤：干细胞受损，丧失增值能力损伤：干细胞受损，丧失增值能力q组织：细胞更新率慢的组织组织：细胞更新率慢的组织q晚期反应不能完全修复晚期反应不能完全修复n分类不完全正确分类不完全正确2022-10-2323第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损
15、伤1晚期反应的发病机制晚期反应的发病机制n晚期效应发病机制晚期效应发病机制q干细胞受损，丧失增值能力干细胞受损，丧失增值能力q干细胞数量减少干细胞数量减少q血管损伤血管损伤q等等等等n晚期反应出现的潜伏期随照射量的增加而缩短晚期反应出现的潜伏期随照射量的增加而缩短2022-10-2324第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤2放射治疗中耐受性的概念放射治疗中耐受性的概念n由于个体反应差异和统计学波动的影响，耐受由于个体反应差异和统计学波动的影响，耐受性在统计学上有相当大的不肯定性。性在统计学上有相当大的不肯定性。n放疗专家根据经验，将其分为两类：放疗专家根据经验，将其分为两类：q并
16、发症很严重（如截瘫）并发症很严重（如截瘫）n即便即便5%的可能性也不能接受的可能性也不能接受q可以接受的不太影响生存质量下降的并发症可以接受的不太影响生存质量下降的并发症n可以有较大的考虑余地可以有较大的考虑余地n例：例：q不可能冒可能造成脊髓神经或大脑系统损伤的风险不可能冒可能造成脊髓神经或大脑系统损伤的风险q发生在脑的不重要部位，有接受的可能性发生在脑的不重要部位，有接受的可能性2022-10-2325第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织损伤举例n放疗放疗+化疗化疗n机制不同机制不同=效应相加效应相加n同时应用同时应用=协同作用协同作用n放疗：主要通过
17、减少干细胞数及对结缔组织和放疗：主要通过减少干细胞数及对结缔组织和血管系统起作用。血管系统起作用。n化疗：对血管的影响很小，它的晚期效应主要化疗：对血管的影响很小，它的晚期效应主要是细胞的大量死亡。是细胞的大量死亡。2022-10-2326第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织损伤举例n1小肠粘膜小肠粘膜n2皮肤皮肤n3粘膜反应粘膜反应n4膀胱表皮膀胱表皮n5造血组织造血组织n6有免疫能力的组织和淋巴免疫系统有免疫能力的组织和淋巴免疫系统n7肝肝n8甲状腺甲状腺2022-10-2327第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织
18、损伤举例n9睾丸睾丸n10卵巢卵巢n11神经系统神经系统n12肺肺n13心脏心脏n14肾肾n15血管和血管系统血管和血管系统n16骨和软骨骨和软骨2022-10-2328第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织损伤举例-1小肠粘膜小肠粘膜n两种实验技术常用来研究放射或服用细胞毒性两种实验技术常用来研究放射或服用细胞毒性药物后的小肠粘膜增殖动力学：药物后的小肠粘膜增殖动力学：n1.肠段存活隐窝的计数肠段存活隐窝的计数q一个有活性的克隆源性细胞就能够再生一个隐窝，一个有活性的克隆源性细胞就能够再生一个隐窝，因此可以通过隐窝的计数计数来测定克隆源性细胞因此可以通过隐
19、窝的计数计数来测定克隆源性细胞的比例。的比例。n2.注射注射3H标记的胸腺嘧啶标记的胸腺嘧啶q注射注射3H标记的胸腺嘧啶以后，能够通过放射自显标记的胸腺嘧啶以后，能够通过放射自显影计数辨认出影计数辨认出S期的细胞，从而确定出小肠细胞的期的细胞，从而确定出小肠细胞的增殖部位。增殖部位。2022-10-2329第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织损伤举例-1小肠粘膜小肠粘膜n（1）正常小肠）正常小肠q没有增殖能力的细胞位于绒毛或隐窝的上没有增殖能力的细胞位于绒毛或隐窝的上1/3q有增殖活性的细胞位于隐窝中心部位（标记）有增殖活性的细胞位于隐窝中心部位（标记）n
20、标记后标记后4h，被标记的细胞，被标记的细胞q开始分化开始分化q然后向隐窝尚不移动而不再发生分裂然后向隐窝尚不移动而不再发生分裂q在绒毛顶部成熟并最后脱落。在绒毛顶部成熟并最后脱落。n干细胞位于隐窝底部干细胞位于隐窝底部q很少分裂很少分裂q干细胞数目很少干细胞数目很少2022-10-2330第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织损伤举例-1小肠粘膜小肠粘膜n（2）急性照射早期效应）急性照射早期效应n照射即刻，无变化；照射即刻，无变化；n3-6h，隐窝底部出现核固缩的细胞，有丝分裂，隐窝底部出现核固缩的细胞，有丝分裂数下降；数下降；n6-24h，细胞倍增受阻停
21、止，绒毛高度变短；，细胞倍增受阻停止，绒毛高度变短；n24h后，后，处于增殖周期的隐窝细胞百分数增加处于增殖周期的隐窝细胞百分数增加；n4D，达到最大值；，达到最大值；n之后，缓慢下降；之后，缓慢下降；2022-10-2331第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织损伤举例-1小肠粘膜小肠粘膜n（2）急性照射早期效应）急性照射早期效应n再生期间再生期间增殖加速增殖加速因素：因素：q细胞周期从细胞周期从18h缩短到缩短到12hq向隐窝上部增殖的细胞带延长向隐窝上部增殖的细胞带延长2022-10-2332第第05章章 正常组织的放射损伤正常组织的放射损伤5.3 组织损伤举例组织损伤举例-1小肠粘膜小肠粘膜n（3）晚期效应）晚期效应n小动物小动物、总剂量、总剂量50Gy、分次照射：、分次照射：q6个月：毛细血管细胞的活性和数量下降，粘膜下纤个月：毛细血管细胞的活性和数量下降，粘膜下纤维化逐渐形成；维化逐渐形成；q12个月：出现明显的小肠官腔狭窄。个月：出现明显的小肠官腔狭窄。n人人、总剂量、总剂量40-50Gy、放疗照射：、放疗照射：q12-24个月出现，有时数年后出现；个月出现，有时数年后出现；q外科手术增加危险度。外科手术增加危险度。2022-10-2333
