1、第四章 免疫调节与免疫病理第一节 免疫调节第二节 免疫病理.第四章 免疫调节与免疫病理第一节 免疫调节第二节 免疫病理.免疫调节免疫调节（immunoregulation）是指在免疫应答过程中免疫细胞、免疫分子以及抗原之间相互作用，并在遗传基因控制以及神经内分泌系统参与下维持机体的平衡和稳定。作用：提高机体免疫力，排除异物减少对自身组织的损伤抗原清除后，及时终止免疫应答.第一节 免疫调节一、分子水平的免疫调节二、细胞水平的免疫调节 三、整体和群体水平的免疫调节.1.抗原对免疫应答的调节2.抗体对免疫应答的调节3.抗体独特型免疫调节网络4.补体对免疫应答的调节5.细胞因子对免疫应答的调节一、分子
2、水平的免疫调节.1.抗原对免疫应答的调节抗原的调节作用：抗原是启动应答的根本因素 抗原的质和量影响免疫应答的强弱.TI抗原（LPS、荚膜多糖）体液免疫 IgMTD抗原（蛋白质类抗原）体液和细胞免疫 各类Ig细胞内感染的微生物 细胞免疫应答游离可溶性抗原 体液免疫应答适量 免疫应答高剂量或反复的小剂量免疫耐受 （1）抗原的化学性质、进入机体剂量及方式.结构相似的抗原具有相互干扰特异性免疫应答的能力。抗原1进入体内 免疫应答 12周后抗原2进入体内 针对抗原1的免疫应答产生强度减弱甚至丧失。（2）抗原之间的竞争性抑制.结构相似的不同抗原之间竞争性调节.2.抗体对免疫应答的调节（1）抗体的反馈性调节
3、 抗体浓度过高时，抗体与抗原结合可降低抗原的刺激作用抗体封闭作用.抗原被抗体封闭.新生儿溶血症是由母子间Rh血型不符引起的。预防：将高浓度抗Rh抗体及时注入Rh-产妇体内，使之与分娩时少量进入母体内的新生儿Rh+红细胞结合；在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，清除新生儿Rh+红细胞，解除Rh抗原对母体的免疫作用，避免再次妊娠时新生儿溶血症的发生。抗体的负反馈调节与新生儿溶血症.（2）抗体亲和力的调节 抗体亲和力成熟：是指机体正常存在的一种免疫功能状态。在体液免疫中，再次应答所产生抗体的平均亲和力高于初次免疫应答。这种现象称为抗体亲和力成熟（antibody affinity maturati
4、on）。.Ab+Ag IC(1)正调：IgM可以促进免疫应答，其机制：促进调理作用(2)负调：IgG可以抑制免疫应答，其机制：（3）免疫复合物对免疫应答的调节 抗体封闭作用 BCR与抑制性受体交联.免疫复合物的调节作用机制.BCR与抑制性受体交联.3.抗体独特型免疫调节网络.抗体分子（Ab1）以及B细胞表面BCR的V区具有其独特的结构，因分子不同而不同，称为独特型（idiotype，Id）；每一个V区具有56个抗原表位（独特型表位，idiotype），可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（Ab2）。（1）独特型（idiotype，Id）.独特型网络独特型网络(1974年年Jerne)抗原进入体内产
5、生大量特异性抗体，此抗体(Ab1)可诱导产生抗独特型抗体(即抗抗体,Ab2),抑制抗体(Ab1)的产生。然而抗抗体(Ab2)数量增加，又可诱发出抗抗抗体(Ab3)。如此反复，成为网络。.4.补体对免疫应答的调节 与抗原结合的补体成分，借助补体受体参与B细胞的激活CR1：C3bR APC表达CR1，上调免疫应答CR2：C3dR、C3dgR CR2即CD21，C3d-CD21-CD19-CD81是启动B细胞活化的辅助性途径.5.细胞因子对免疫应答的调节.1.B细胞的免疫调节作用2.T细胞的免疫调节作用3.巨噬细胞的免疫调节作用4.NK细胞的免疫调节作用5.细胞凋亡与免疫调节二、细胞水平的免疫调节.
6、（1）B细胞作为抗原递呈细胞：当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的SmIg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能的不足。（2）B细胞作为抗体产生细胞：抗体分子数量达到一定水平，能诱发产生抗抗体Ab2（即抗独特型抗体），识别并结合BCR，提供抑制性信号。Ag-Ab复合物的Fc段与B细胞表面的Fc受体 （FcrR-B）结合，提供抑制性信号。1.B细胞的免疫调节作用.T细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协调细胞免疫和体液免疫之间的关系。2.T细胞的免疫调节作用.（1）Th细胞的调节 分类：Th0细胞、Th1细胞和Th2细胞 Th0细胞为Th1细胞和Th2细
7、胞的前体细胞；Th1细胞主要辅助细胞免疫应答；Th2细胞主要辅助体液免疫应答。.Th1/Th2细胞的免细胞的免疫调节作用疫调节作用*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫应答和体液免疫应答.当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化Th1或Th2细胞 的优先活化而 导致不同类型 免疫应答及其 效应呈优势的 现象称为免疫 偏离。*免疫偏离免疫偏离*.（2）Tc细胞的调节作用.（3）Treg细胞的调节 特点：CD4+CD25+功能：抑制免疫系统及相关免疫细胞的功能和活性，从而发挥免疫负调节作用。.M通过将抗原优先递呈给Th1细胞还是Th2
8、细胞调节免疫应答类型。（肝脏M作为APC将抗原优先递呈给Th1细胞）M通过分泌IL-12作用于NK细胞，使NK细胞杀伤活性增强，产生IFN-增多，促进Th0细胞分化成为Th1细胞，并抑制Th2细胞产生细胞因子。同时也促进具有杀伤功能的CTL细胞的成熟。3.巨噬细胞的调节.NK细胞杀伤缺失MHC类分子的靶细胞，在早期即可发挥杀伤作用；（CTL细胞需要致敏和放大，并杀伤具有MHC类分子的靶细胞，在中晚期起杀伤作用。因此，NK细胞和CTL细胞杀伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用）产生IFN-，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，增强M的功能；NK细胞分泌其它因子的作用4.NK细胞的调节.5.细胞凋
9、亡与免疫调节.1.神经-内分泌-免疫系统之间的调节网络2.群体免疫调节三、整体和群体水平的免疫调节.神经-内分泌-免疫系统之间的调节网络2.群体免疫调节三、整体和群体水平的免疫调节.1.神经-内分泌-免疫系统之间的调节网络 （1）神经、内分泌系统对免疫系统的调节 神经系统对免疫功能调节的神经通路是通过：自主神经系统、内分泌系统 所有免疫细胞上都有神经递质和内分泌激素的受体 神经递质和内分泌激素都有免疫调节作用 神经系统垂体肾上腺激素免疫细胞.免疫器官均有：交感神经纤维副交感神经纤维 分布于：免疫器官血管免疫器官实质因此CNS可以直接参与免疫功能的调节。自主神经系统.作用介质神经肽：脑啡肽（en
10、cephalin，Enk）内啡肽（endorphin，End）血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）神经激肽-A（neurokinin A，NK-A）SP等神经递质：去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）乙酰胆碱（Ach）.作用介质免疫抑制作用的激素大多数激素：ACTH、皮质类固醇激素、胰岛素、催乳素、糖皮质激素、生长抑素、雄性激素、雌性激素、前列腺素 增强免疫应答的激素少数激素：生长激素、甲状腺素、催产素.（2）免疫系统对神经、内分泌系统的影响 免疫细胞分泌产生的细胞因子，可作为免疫神经 介质作用于中枢神经系统 神经细胞和内分泌系统内有细胞因子
11、的受体（近年来在神经系统内发现若干内源性细胞因子）.作用受细胞因子影响的中枢性介导活动：促进神经细胞生长、增殖分化和存活；炎症；睡眠；行为；疼痛体温等受细胞因子影响的外周性介导的活动：甲状腺功能；代谢；心功能；免疫调节；胃功能；神经生长、分化和存活；生殖功能等.（1）抗原受体库多样性 在群体水平，种群由对特定抗原具有不同应答能力的个体组成 （如接种乙肝疫苗少数人不产生抗HBs）BCR、TCR多样性 形成库容量极大的受体库和克隆储备 2.群体水平的调节.H-2b小鼠 免疫应答良好（高应答品系）H-2k小鼠 免疫应答很差（低应答品系）通过自然选择效应，对个体起保护作用的Ir基因得以保留遗传，从而使
12、不同的种群具有不同的应答能力，保证整个人种有极大的应变能力。如：B53与疟疾感染相关，中非黑人高表达（患病率低），而黄种人、白种人低表达（患病率高）。（2）免疫应答能力的高低与MHC（Ir基因）结构有关.第二节 免疫病理一、超敏反应 二、自身免疫病 三、肿瘤.超敏反应：指机体再次接触相同抗原时，发生以生理功能紊乱或组织细胞损伤为表现的特异性免疫应答。异常或病理性的免疫应答变态反应（allergy）.根据发生机制和临床特点，可分为：型超敏反应过敏反应型 型超敏反应细胞溶解型 型超敏反应免疫复合物型 型超敏反应细胞介导型速发型迟发型超敏反应的分类超敏反应的分类.主要参与成分发生过程常见疾病型超敏反
13、应（过敏反应）.（一）主要参与成分 1.变应原(allergens)花粉、尘螨或其排泄物、真菌、动物皮屑或羽毛 牛奶、鸡蛋、鱼、虾、蟹 青霉素、链霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘.2.IgE抗体 IgE半衰期短,多数人血清水平很低 特应性素质个体IgE血清水平高 亲细胞性，与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面FcR结合，半寿期延长.3.效应细胞 肥大细胞、嗜碱性粒细胞 表达高亲和力FcR 胞浆内含大量嗜碱性颗粒(含组胺等)肥大细胞嗜碱性粒细胞.静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟.4.生物活性介质 组胺、肝素、激肽酶原、胰蛋白酶、白三烯（LTs）、前列腺素D2（PGD2）、血小板活化因子（PAF
14、）及多种细胞因子等 作用（1）毛细血管扩张，通透性增强 （2）脏器平滑肌收缩 （3）腺体分泌增加 （4）刺激皮肤神经末梢，引起瘙痒。.1.致敏阶段 变应原进入机体，诱发产生IgE并结合到靶细胞膜上的过程2.发敏阶段 相同变应原再次进入机体，与致敏靶细胞表面IgE结合，使之脱颗粒，释放生物活性介质，引起局部或全身反应的过程（二）发生过程.1.致敏阶段 变应原进入机体，刺激特异性B细胞增殖分化为浆细胞，产生IgE IgE的Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的FcR结合，使机体处于致敏状态.2.发敏阶段 多价变应原与致敏靶细胞表面两个或两个以上IgE结合 膜表面FcR交联聚集，传递活化信号 靶细胞脱
15、颗粒,释放生物活性介质 作用于相应靶器官,表现临床症状.（三）常见疾病v过敏性休克 药物过敏性休克（如青霉素）血清过敏性休克（如破伤风抗毒素）v呼吸道过敏反应 变应性鼻炎 支气管哮喘v消化道过敏反应 过敏性胃肠炎v皮肤过敏反应 荨麻疹 湿疹.概念：血清中抗体（IgG、IgM）与细胞膜表面相应抗原或半抗原结合，通过激活补体，募集和激活吞噬细胞，引起靶细胞损伤，又称细胞溶解型（cytolytic type）或细胞毒型（cytotoxic type）超敏反应。型超敏反应（细胞溶解型）.抗原 细胞固有抗原（ABO、Rh血型抗原；HLA抗原）吸附在细胞上的外源抗原（药物、微生物）药物、微生物导致改变的自
16、身抗原 抗体 IgG、IgM 细胞 吞噬细胞、NK细胞 补体（一）主要参与成分.（二）发生机制 IgG、IgM与靶细胞表面抗原结合，借助补体、吞噬细胞及NK细胞等裂解靶细胞。激活补体 调理作用 ADCC作用.（三）常见疾病 输血反应（ABO抗原、Rh抗原、HLA）新生儿溶血症(Rh抗原、ABO抗原)自身免疫性溶血性贫血（抗红细胞抗体）药物过敏性血细胞减少症（药物结合于血细胞）抗肾小球基底膜肾炎.新生儿.概念：血液循环中形成的抗原抗体复合物在一定条件下沉积于血管壁基底膜或组织间隙，通过激活补体和在血小板、嗜碱性/嗜中性粒细胞参与下，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组
17、织损伤。型超敏反应（免疫复合物型）.抗原 可溶性抗原 抗体 IgG、IgM 细胞 中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板 补体（一）主要参与成分.可溶性IC的形成 IC的沉积 组织损伤（二）发生机制.lArthus反应（动物，马血清）l血清病（大量注射抗毒素）l系统性红斑狼疮（DNA、RNA等抗核抗体）l类风湿性关节炎（变性IgG抗IgG抗体）（三）常见疾病.类Arthus反应.血清病.系统性红斑狼疮.类风湿性关节炎.型超敏反应（细胞介导型）概念：由效应T细胞再次接触相同抗原后所介导，表现为以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的病理损伤，又称迟发型超敏反应.抗原 胞内寄生菌、病毒 细胞抗原如肿瘤抗原、移植抗
18、原 某些化学物质 细胞 CD4+和CD8+T细胞 单核巨噬细胞（一）主要参与成分.1.致敏阶段初次接触抗原 APC提呈抗原 T细胞活化、增殖分化为致敏T细胞（二）发生机制2.效应阶段再次接触抗原lTh1细胞的作用 -分泌IL-2、IFN-、TNF、GM-CSF等细胞因子，吸引单核细胞、淋巴细胞浸润，活化单核巨噬细胞，产生炎症反应lTc细胞的作用 -通过穿孔素、颗粒酶等导致靶细胞的裂解或凋亡.（三）常见疾病.四种类型超敏反应的比较.1.自身免疫与自身免疫病2.自身免疫病的免疫损伤机制3.自身免疫病的发生机制二、自身免疫病.1.自身免疫与自身免疫病 自身免疫（autoimmunity）：即机体对自
19、身成分发生免疫应答的能力，存在于所有的个体，是机体免疫自稳的重要组成部分，通常情况下不对机体造成损害。自身免疫病（autoimmnue disease）：则是机体对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。.突眼性甲状腺肿重症肌无力硬皮病硬皮病风湿热Reiters综合征系统性红斑狼疮类风湿性关节炎胰岛素依赖性糖尿病多发性硬化.2.自身免疫病的免疫损伤机制即免疫应答的效应机制：体液免疫 细胞免疫.多发性硬化症多发性硬化症自身免疫脱髓鞘性疾病.系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（DNA、RNA等抗核抗体）.类风湿性关节炎类风湿性关节炎（变性IgG抗IgG抗体）.3.自身免疫病的发生机制自身抗原发生改变 免疫
20、隔离部位的抗原释放 分子模拟或超抗原激活自身免疫性 淋巴细胞克隆 表位扩展 免疫系统功能异常.第二节 免疫病理一、超敏反应 二、自身免疫病 三、肿瘤.腹中巨瘤重达15.5（413714）表面光滑，包膜完整.恶病质.1.肿瘤抗原2.抗肿瘤免疫应答3.肿瘤的免疫治疗三、肿瘤.1.肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigen）：泛指细胞在癌变过程中产生的具有免疫原性的大分子物质的总称。肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原.肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤 细胞而不存在于正常细胞的新抗原。宿主免疫系统可将TSA识别为非己抗原，而对它产生体
21、液免疫和细胞免疫。人类黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌等肿瘤细胞可以检测到TSA。.肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）不是肿瘤细胞所特有的、在正常细胞上也可微量表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。.同一种病毒所诱发的恶变细胞，其肿瘤抗原表位一致，由病毒决定的；同一化学物质所诱发的肿瘤，在不同型细胞上的抗原表位不同；从同一组织类型衍化来的肿瘤常具有共同分化抗原即肿瘤胚胎抗原；各种肿瘤的抗原性有很大差别：自发肿瘤化学物诱发肿瘤病毒诱发肿瘤肿瘤抗原的特点.在宿主胚胎发育阶段由胚胎组织产生的糖蛋白，在胚胎后期减少，出生后大多消失或含量极微；当细胞癌变时，此类糖蛋白
22、又可重新大量合成而出现于细胞表明或分泌于体液中，所以又称“返祖抗原”。*肿瘤胚胎性抗原肿瘤胚胎性抗原 *.甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）：糖蛋白，MW=69851 在胚胎期由卵黄囊和肝细胞合成，是胎儿血清中的正常成分，出生后直至成年在血清中含量极微(300g/L)孕妇及其他肿瘤如卵巢畸胎瘤患者血清中AFP含量也可增高，但很少超过100g/L。*甲胎蛋白甲胎蛋白 *.鼻咽癌、Burkitt 淋巴瘤与EB(Epstein-Barr)病毒感染有关宫颈癌与人类乳头瘤病毒感染有关乙肝病毒感染与肝细胞性肝癌有关 在这些肿瘤细胞中可检出相应的病毒基因和抗原，在病人血清中能检测到较高滴度的相关病毒抗体。*病毒诱导的肿瘤病毒诱导的肿瘤 *.2.抗肿瘤免疫应答 机体抗肿瘤的效应 体液免疫 细胞免疫 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的抗原性弱及抗原调变 封闭因子引起免疫促进作用 肿瘤细胞“逃逸与免疫剌激”肿瘤抗原诱发免疫耐受.3.肿瘤的免疫治疗 肿瘤疫苗 抗肿瘤血清 肿瘤导向性治疗 肿瘤生物学治疗.本章学习要点本章学习要点1.掌握I、II、III和IV型超敏反应的发生机制。2.了解独特型调节网络。3.了解肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的区别。.
