1、第二章第二章 中枢神经中枢神经 系统药物系统药物Central Nervous System drugs药学院药物化学教研室张玲中枢神经系统中枢神经的血脑屏障中枢神经系统药物分类v镇静催眠药v抗癫痫药v抗精神病药v抗抑郁药v镇痛药v中枢兴奋药 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnoticsv剂量v结构结构分类 小小:镇静镇静 中中:催眠催眠 大大:麻醉麻醉,抗惊厥抗惊厥 过量过量:死亡（自杀）死亡（自杀）巴比妥类巴比妥类苯二氮桌类苯二氮桌类其他类其他类:唑吡坦类唑吡坦类1998年预计有2160万美国人患有失眠；在欧洲和日本为3070万NHNR2XOORR1(X=O/S
2、)135巴比妥类镇静催眠药v结构特征：v1 1：基本母核：基本母核:环丙二酰环丙二酰脲脲v2 2：R R1,1,R,RR,R2 2=H,X=O,=H,X=O,巴比巴比妥酸妥酸:无生物活性，无无生物活性，无催眠作用催眠作用 v3 3：5 5位取代基不同，构位取代基不同，构成不同种类巴比妥类药成不同种类巴比妥类药物，物，巴比妥类药物是巴巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物比妥酸衍生物根据药物在体内作用时间分类根据药物在体内作用时间分类v长时(4-12h)v苯巴比妥 巴比妥vPhenobarbitalv中时(2-8h)v异戊巴比妥vAmobarbitalv短时(1-4h)v司可巴比妥vSecobarbita
3、lv超短时(1h内)v硫喷妥钠vThiopental 海索巴比妥典型代表药物典型代表药物:异戊巴比妥异戊巴比妥v 1 1.结构结构与命名与命名v 2.2.理化性质理化性质 v 3.3.代谢过程代谢过程v 4.4.药物作用药物作用v 5.5.合成方法合成方法v 6.6.构效关系构效关系v1.1.结构与命名结构与命名v化学名:v5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮v5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6（1H，3H，5H）-pyrimidinetrionev添加氢:在环系上为了提供结构特征而添加的二个氢中的一个(不是结构位置上的那一个)v由
4、定位号和H，加上圆括号v紧接在结构特征定位号的后面v2 2.理化性质理化性质v2.1 弱酸性弱酸性:pKa为7.9 v 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液v v v 内酰胺 内酰亚胺 异戊巴比妥钠v钠盐增加了水溶性 注射用药 药剂学v水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，析出沉淀v2.22.2水解性水解性 酰脲结构易水解v其钠盐水溶液放置易水解而失去活性v影响水解因素：温度 水解加快v pH值 水解加快 2-异戊基丁酰脲注射液注射液 粉针剂粉针剂 药剂学药剂学 现用现配现用现配v2.3鉴别反应鉴别反应 药物质量分析v2.3.1硝酸银试液作用生成银盐沉淀v2.3.2 与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合
5、 化合物v3 3 代谢过程代谢过程v药物结构变化 极性增大 脑内浓度降低 药物失效v主要代谢部位：肝脏v代谢方式:5位取代基的氧化位取代基的氧化v 环的水解成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外v4 4 药物作用药物作用v催眠v治疗癫痫大发作v自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症，苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。v5.合成方法合成方法 反向合成法反向合成法注:在丙二酸二乙酯的碳上先上较大的异戊基,后上较小的乙基。6.6.巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系NHNR2XOORR1135v非
6、特异性结构药物（非特异性结构药物（structurally nonspecific drug）:药物药物的药理作用与化学结构类型的关系较少的药理作用与化学结构类型的关系较少,主要受理化性质主要受理化性质的影响。的影响。v巴比妥类镇静催眠药v作用强弱和快慢-药物的理化性质 v作用时间长短-药物的体内代谢速度特异性结构药物（特异性结构药物（structurally specific drug）：）：药物小分药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在空间上子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在空间上互补，在电荷分布上匹配，通过各种键力的作用使二者互补，在电荷分布上匹配，通过各种键力的作用
7、使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生于药效有关的一系列生物化学反应。机体微环境产生于药效有关的一系列生物化学反应。解离常数解离常数pka 脂水分配系数脂水分配系数v6.16.1解离度与药效的关系解离度与药效的关系 v药物分子应有适当的解离度:以分子形式透过生物膜 以离子形式产生作用v巴比妥酸无活性:在生理pH7.4的条件下,99%以上被解离。离子形式不能透过细胞膜和血脑屏障。未解离百分率 50%90.91%起效快慢 慢 快苯巴比妥海索巴比妥v6.2脂水分配系数与药效的关系:v脂水分配系数:化合物在互不混溶的非水相和
8、水相中分配平衡后v药物需要有一定的脂水分配系数v1)保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位v2)溶于水 在体液中转运v3)溶于脂 透过细胞膜v脂溶性越大v药物起效越快,吸收越多v5位双取代基的总碳数以4-8为最好:v1)使脂水分配系数保持一定比值v2)具有良好的镇静催眠作用v碳数超过8，具有惊厥作用:v脂溶性太大,作用过强v在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,起效快v 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,起效快6.3代谢与药物持续作用时间的关系v 易代谢 药物作用时间短v 不易代谢 药物作用时间长v 5位取代基v 饱和直链 支链烷烃v 烷烃或芳烃 或不饱和烃基v 不易
9、被氧化 易被氧化v 作用时间长 作用时间短典型代表药物典型代表药物:地西泮地西泮（安定）（安定）v 1.1.结构与命名结构与命名v 2.2.发现发现 v 3.3.理化性质理化性质v 4.4.药物作用药物作用v 5.5.代谢代谢v 6.6.构效关系构效关系v 7.7.结构改造结构改造结构与命名v1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮v7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one定位氢：置于环系前，表示环上饱和元素的位置，可指示主要功能基。定位氢（指示氢,Indicated
10、hydrogen）1H-吡咯 2H-吡咯 3H-吡咯定位氢v1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 2H-卓酮定位氢 vs 添加氢 结构特点 v苯二氮卓类v苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核发现 氯氮卓（利眠宁）第一个临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑和失眠的药物。较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。理化性质-水解性酰胺烯胺体内的水解与开环 v在胃酸作用下，4，5 开环v进入碱性肠道，又闭环v4，5 开环，不影响生物利用度针对1，2位水解的研究v在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进
11、行。硝西泮三唑仑药物作用及靶点v发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用v主要用于治疗神经官能症 中枢的苯二氮卓受体代谢替马西泮替马西泮v右旋体的作用 左旋体受体对药物的光学活性有选择性受体对药物的光学活性有选择性构效关系结构改造增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。三唑仑三唑仑 Triazolam三唑仑 按一类麻醉药管理麻醉药品和精神药品管理条例麻醉药品和精神药品管理条例 Triazolam 结构类似的药物 艾司唑仑艾司唑仑阿普唑仑阿普唑仑溴替唑仑溴替唑仑唑吡坦 Zolpidem v第一个上市的咪唑并
12、吡啶类镇静催眠药v选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合，与w2、w 3受体亚型亲和力很差v具较强的镇静、催眠作用v对呼吸系统无抑制作用v抗惊厥和肌肉松弛作用较弱v在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性代谢第二节抗癫痫药（Antiepileptics）v癫痫病理 v大脑功能失调综合症v由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高v产生阵发性放电v并向周围扩散v大发作v小发作v精神运动性v发作局限性发作v癫痫持续状态抗癫痫药物分类（化学结构）v环内酰脲类v苯并二氮卓类v其它类环内酰脲结构类 典型代表药物典型代表药物:苯妥英钠苯妥英钠v 1.1.结构与命名结构与命名v 2.2.理化性质理化性质 v 3.3.
13、代谢过程代谢过程 结构和命名v5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐v5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedione Sodium理化性质 v吸湿性和酸性 理化性质v水解性 二苯基脲基乙酸二苯基脲基乙酸体内代谢v主要被肝微粒体酶代谢v具有“饱和代谢动力学”的特点v如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应需要血药浓度的监测！需要血药浓度的监测！卡马西平 Carbamazepine v5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺v5H-Dibenzb,fazepine-5-carboxamide理化性质 v稳定性v在干燥状态及室温下较稳定v片剂
14、在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致体内代谢 肝药酶诱导剂，肝药酶诱导剂，联合用药要注意！联合用药要注意！卤加比 halogabide载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药。前药（prodrug）如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体内或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体前药，修饰后得到的药物为前体药物，简称前药前药。抗精神病药（Antipsychotic Drugs）v抗精神失常药分类 v抗精神病药（
15、本节）v抗抑郁药（4节）v抗躁狂症v抗焦虑药v抗精神病药v不影响意识v控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状v激活精神，改善退缩、淡漠等症状v强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药v药物特点 v具有不同程度的镇静作用v抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用v长期应用一般无成瘾性分类v机制：经典的抗精神病药物（DA受体拮抗剂）v 非经典的抗精神病药物v化学结构分类 v1,吩噻嗪类v2,噻吨类（硫杂蒽类）v3,丁酰苯类v4,二苯氮卓类v5,其它类典型代表药物典型代表药物:氯丙嗪氯丙嗪（冬眠灵）（冬眠灵）v 1.1.结构与命名结构与命名v 2.2.发现发现 v 3.3.代谢代谢v 4.4.
16、药物作用药物作用结构和命名vN，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐v2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine三环类抗精神病药物v母环吩噻嗪的基本结构v为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物发现1952年 异丙嗪异丙嗪氯丙嗪氯丙嗪精神病的治疗1917 疟疾治疗1922 睡眠治疗1927 胰岛素休克治疗1936 精神外科治疗1936 电休克治疗1949 锂盐治疗1952 氯丙嗪理化性质 v还原性:有苯并噻嗪母环，易被氧化v用抗氧剂 v注射液中加入抗氧剂可阻止变色体内代谢 作用机制v多巴胺受体拮抗剂Ch
17、lorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠顺式反式v2-位的氯原子的作用，引起分子不对称性v抗精神病作用药物的重要的结构特征链倾斜于含氯原子的苯核v失去氯则无抗精神病作用氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静癸酸酯药效4周 氟奋乃静庚酸酯药效2周改变脂溶性，延长作用时间改变脂溶性，延长作用时间氯普噻吨 Chlorprothixene 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪结构特点v有双键v存在几何异构体v顺式（）和反式（）v抗精神病作用顺式比反式强7倍v顺式异构体与多巴胺分子部分重叠典型代表药物典型代表药物:氯氮平氯氮平v 1.1.结构特点结构特点v 2.2.药物作用药物作用 v 3.3.其他药物其他药物 结构特点v属苯二氮卓类抗精神病药v三环母核不在同一平面v使哌嗪环自由旋转受限治疗毒性：在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，从而产生毒性，二线药物药物作用v非典型的抗精神病药物v阻断多巴胺受体的作用较经典的抗精神病药弱v但本品具有拮抗肾上腺素受体，N-胆碱受体，组胺受体和5-HT受体的作用v具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍研究目标：分开抗精神病作用与锥体外系副作用
