1、抗过敏药组胺H一受体拮抗剂前言 过敏性疾病是临床常见疾病,近10 年来过敏性鼻炎的发病人数约占全球人口的20%25%,并呈逐年递增的趋势。过敏性疾病涉及体内多种介质的生成和释放,其中最常见的介质之一就是组胺。组胺通过4 种受体(H1、H2、H3 和H4)产生效应。而抗组胺药在结构上与组胺相似，可通过竞争组胺受体而阻断其对外周组织的效应。2抗过敏药组胺H一受体拮抗剂目录3抗过敏药组胺H一受体拮抗剂目录4抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺与组胺拮抗剂介绍5抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺 组胺是重要的自体活性物质，主要存在于肥大细胞与嗜碱性粒细胞的颗粒中，胃肠黏膜层与神经组织中也有较大量的组胺。在寒冷、
2、烫伤、外伤、毒虫咬伤等因素引起组织破坏或发生变态反应时，会导致组胺释放。4（5）-（2-氨乙基）咪唑结构式为：6抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺受体H1 受体：与组胺的血管扩张、毛细血管通透性增加及非血管平滑肌收缩等有关。H2受体：与组胺的刺激胃酸分泌作用有关。H3受体：主要分布于组胺能神经元表面,参与调节组胺、乙酰胆碱等神经递质的释放,以及减轻皮肤瘙痒,防止气道过度收缩等。H4受体：是新发现的组胺受体,主要是参与粒细胞的分化,可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化。7抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺受体拮抗剂 抗组胺药在结构上与组胺相似，可通过竞争组胺受体而阻断其对外周组织的效应。抗组胺药为H1和
3、H2 受体拮抗药。前者主要用于治疗因组胺释放引起的变态反应性疾病，用于治疗枯草热，缓解荨麻疹和瘙痒，减轻毛细血管通透性增强所致的水肿，辅助肾上腺素对抗过敏性休克。后者仅选择性对抗菌素胃酸分泌，用于消化性溃疡。8抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺受体拮抗剂组胺拮抗剂作用图组胺H1受体H1受体拮抗剂平滑肌痉挛，红肿等过敏反应组胺H2受体拮抗剂H2受体分泌胃酸、胃蛋白酶9抗过敏药组胺H一受体拮抗剂 抗组胺药 主要是指组胺H1受体拮抗剂,被广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。H1受体拮抗剂大致可以被划分为两代：第一代称为传统抗组胺药物,它们容易透过血脑屏障与相关受体发生亲和反应,致中枢镇静作用
4、的发生率约为50%。第二代则被称为非镇静抗组胺药(NSA),致中枢镇静作用的发生率降至7%,且耐受性好。10抗过敏药组胺H一受体拮抗剂抗组胺药物经典的组胺H1受体拮抗剂有：（一）乙二胺类通式：ArNArNCH3CH3NSH3CCH3OArAr安体根（Antergen）美吡拉敏（Mepyramine）美沙芬林（Methaph eniline）11抗过敏药组胺H一受体拮抗剂抗组胺药物（二）氨基醚类举例：苯海拉明CHONCH3C H3（三）丙胺类举例：氯苯那敏NCHNCH3CH3Cl12抗过敏药组胺H一受体拮抗剂抗组胺药物X=N,Y=S 吩噻嗪类NSN(CH3)2异丙嗪X=C ，Y=S 噻吨类YCH
5、CH2CH2N（CH3）2Cl氯谱噻吨X=C ，Y=，庚啶类NCH3赛庚啶（四）三环类通式：XYN(CH3)213抗过敏药组胺H一受体拮抗剂抗组胺药物第二代H1 受体阻断剂有阿司咪唑、特非那定、非索非那定、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定及西替利嗪等。阿司咪唑：NNNHNOCH3F特非那定：CNCH2CH2CH2CHOHOHCCH3CH3CH3返回14抗过敏药组胺H一受体拮抗剂典型抗过敏药物举例第二代H1 抗组胺类药物依巴斯汀（一）结构式：（二）依巴斯汀的药效 依巴斯汀对中枢神经的低渗透性,使其镇静方面的副作用很小。依巴斯汀之所以对中枢神经渗透性低的主要原因在于它的化学结构中有一个很大的疏油基团
6、。多项研究表明,单剂量口服依巴斯汀10mg,4h 即可有效抑制组胺诱导的风团和红晕反应,且可持续24h。国外临床试验表明，依巴斯汀(10mg)可有效治疗慢性特发性荨麻疹和过敏性鼻炎,不良反应轻微,无严重嗜睡现象发生,对认知功能和执行能力无影响,对心电图QT 间期的影响无临床意义。15抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物依巴斯汀（三）依巴斯汀的不良反应及研究进展 服用依巴斯汀最常见的不良反应为头疼、口干和倦睡。少见的不良反应有腹痛、消化不良、乏力、咽炎、鼻出血、鼻炎、鼻窦炎、恶心和失眠。其分子式的特点为有一个长的脂肪侧链,该侧链使得该分子作用时间长,对中枢H1受体的刺激性低。在治疗
7、剂量单独给药,依巴斯汀不表现对QTc 间期的任何影响。但依巴斯汀与酮康唑或红霉素同时服用,显示会产生药代动力学相互作用(QTc 间期的延长),这些特点与西替利嗪和氯雷他定相似。16抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物依巴斯汀 依巴斯汀对组胺H1受体的选择性比第一代Hl 受体拮抗剂更强。口服后被快速吸收,经肝脏代谢后几乎完全转变为有药理活性的卡巴斯汀,约2 4h 达血药峰值。由于该药及其代谢产物均不穿过血脑屏障,故无嗜睡作用.17抗过敏药组胺H一受体拮抗剂（四）依巴斯汀的合成18抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物依巴斯汀 该路线以价廉易得的D-丁内酯(3)为起始原料
8、,经酰化、付克反应等制得依巴斯汀。整条路线原料易得,反应条件温和,不需要特殊设备,各步反应收率较高,总收率达40%以上,适合工业化生产。（五）总结依巴斯汀作为长效药物,对中枢神经等的副作用较少,不像第一代抗组胺类药物容易引起嗜睡、口干、视物模糊等不良反应,其在口服10mg 后,基本观察不到嗜睡作用等一些副作用。是用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹的一种好药,目前日本正在研究依巴斯汀对于治疗斑秃的有效性。有希望代替第一代抗组胺类药。19抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物-左旋西替利嗪盐酸盐 盐酸西替利嗪是第二代HI受体拮抗剂，是目前国际上最畅销的抗过敏药物之一。（一）结构式()2一2一4
9、一(4一氯苯基)苯甲基一1一哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐20抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物-左旋西替利嗪盐酸盐（二）左旋西替利嗪盐酸盐的应用 盐酸西替利嗪为第二代H1受体拮抗剂，具有对H1受体选择性高、半衰期长、无明显镇静作用、中枢神经系统不良反应少等优点，临床上用于治疗呼吸系统、皮肤和眼的过敏性疾病，包括荨麻疹、特应性皮炎、过敏性鼻炎、非季节变应性鼻炎、枯草热、过敏性哮喘、气道反应性增高性咽喉炎以及有眼痒症状的结膜炎，疗效肯定，副作用少。21抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物-左旋西替利嗪盐酸盐（三）左旋西替利嗪盐酸盐的合成22抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代
10、H1 抗组胺类药物-左旋西替利嗪盐酸盐以4一氯二苯甲酮为原料，经Leuckart反应、酸解、拆分、环合、酸解、缩合、缩合及成盐酸盐七步反应合成左西替利嗪，总收率为50目标产物的结构经IR，HNMR，MS得到确证23抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物-左旋西替利嗪盐酸盐(四）使用注意事项：西替利嗪虽不经肝脏代谢，直接以原形由肾脏排泄，正常健康志愿者其t1/2为8.69.4。而在原发性肝硬化和慢性肝炎病人其t1/2 可延长约50%.故肝肾功能不全和老年患者服用该药应调整剂量。由于西替利嗪能随乳汁分泌，故哺乳期妇女禁用。24抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物阿司咪唑
11、阿司唑因较难通过血脑屏障，为无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗体。本品存在严重不良反应，表现为心律失常和过敏性休克等，也已从市场上撤销。(二）阿司咪唑的药效26抗过敏药组胺H一受体拮抗剂第二代H1 抗组胺类药物阿司咪唑(三）阿司咪唑的合成NHNNHNCOOEtCH2ClFNa2CO3/DMFNNNHNCOOEtFHBrHOAcH3COCH2CH2BrNa2CO3/KI/DMFTM27抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的研究进展 抗组胺药主要是指组胺H1受体拮抗剂,被广泛用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏反应性疾病。从1937 年第一个抗组胺药研发成功至今,抗组胺药发展经历了第一代、
12、第二代,以及第二代的改良品种;其市场规模不断壮大,疗效不断提高,不良反应也在不断地改善。28抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的研究进展 20 世纪80 年代以前的抗组胺药为第一代抗组胺药,如氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪、曲吡那敏等。它们能抑制组胺H1受体,减轻过敏反应,主要用于荨麻疹、过敏性皮炎的皮疹、过敏性鼻炎的流清鼻涕和打喷嚏等,具有良好的止痒、抗过敏效果,改善症状明显,疗效确切。但由于其代谢与清除较快,必须多次给药,用药剂量较大,且与组胺H1受体的结合缺乏选择性,对中枢神经的组胺H1 受体同样产生抑制作用。第一代抗组胺药29抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的研究进展
13、第二代抗组胺药20 世纪80 年代以后的为第二代抗组胺药,如阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、特非那定、依巴斯汀等。与第一代抗组胺药相比,第二代具有镇静作用小,几无抗胆碱作用的优点,而且作用时间长,减少了服药次数,用药剂量相对要少。但是，心脏毒性就是其不容忽视的重要不良反应之一。30抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的研究进展新型第二代抗组胺药 第二代抗组胺药的改良品种不断上市,它们来自第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异构体,其疗效确切,不良反应小。地氯雷他定就是来自氯雷他定的活性代谢物,不易通过血脑屏障,几无中枢镇静作用,不良反应明显低于氯雷他定,具有良好的抗组胺和抗过敏作用。31抗过
14、敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的研究进展 左旋西替利嗪是西替利嗪的光学异构体之一(左旋体),对H1 受体的亲和力是西替利嗪的2 倍,吸收更为迅速,每日剂量仅为西替利嗪的一半,疗效却相当，能够有效地治疗荨麻疹,改善常年性与季节性过敏性鼻炎的症状,对鼻塞亦有缓解作用,且作用时间长,不良反应小。32抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的不良反应抗组胺药的副作用主要有中枢神经抑制作用、抗胆碱作用、心脏毒性及体质量增加等4 大类,但并不是所有抗组胺药都有这4 类副作用。（一）中枢抑制作用 这是第一代H1 受体拮抗药最主要的不良反应。第一代抗组胺药的结构为一个乙胺基母核,辅以各种取代基,
15、分子较小,较易通过血脑屏障,与中枢神经的H1 受体结合,对中枢神经系统产生抑制和激动作用,表现为幻觉、嗜睡、警觉性下降或者烦躁不安、紧张、失眠等。33抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的不良反应（二）抗胆碱作用 这是第一代H1受体拮抗药的另一个主要不良反应。肥大细胞和嗜碱细胞表面有许多胆碱受体，胆碱受体的激动可使其释放化学物质，胆碱受体的抑制在一定程度上也可抑制过敏反应的发生，所以对抗胆碱作用要一分为二；抗胆碱与抗过敏的协同作用应视为药理作用，抗胆碱引起的口干舌燥、便秘等一系列不适应症状应视为不良反应。34抗过敏药组胺H一受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂的不良反应（三）心脏毒性 这是第二
16、代H2受体拮抗药最主要也是最严重的不良反应。传统的抗组胺药苯海拉明有奎尼丁样作用，可使QT间期延长。这其中以特非那定、阿司咪唑诱发的心脏毒性相对较多。（四）体重增加 该类药物在抑制皮肤黏膜内H 受体的同时，也可抑制胃幽门部的H1受体，使胃的排空加速，致使食欲增加而造成体重增加。其中以阿司咪唑最为严重。35抗过敏药组胺H一受体拮抗剂抗组胺药的合理应用（一）应用本类药品要严格掌握适应症 本类药物只对感冒和过敏性鼻炎产生的喷嚏，鼻溢，眼鼻喉刺痒有缓解作用；对支气管哮喘，荨麻疹，湿疹，皮炎，过敏性结膜炎有缓解作用；对乘车、船、飞机或其他运动时以及药物所引起的恶心呕吐有防治作用。（二）应用本类药品要严格
17、掌握剂量和用法36抗过敏药组胺H一受体拮抗剂抗组胺药的合理应用 本类药物不宜长期服用或超剂量应用（连续应用一般不宜超过3d）；而对某些慢性过敏性疾病，如慢性荨麻疹，在症状控制后，若突然停药易导致复发，所以应逐渐减量，必要时以小剂量维持治疗一段时间。（三）警惕药物的相互作用及心脏毒性的危险因素37抗过敏药组胺H一受体拮抗剂抗组胺药的合理应用 禁止与CYP3A4酶抑制剂大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药同时使用。并用其他潜在致心律失常药物如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔（三者均可阻断FG 通道，使()间期延长易导致心率失常）。总之，在使用H，受体拮抗药时，应根据应证选用药物，避免不合理的联合用药，避免超量、长期使用，若根据病情需要长期用药者，应摄取低热量饮食，少吃甜腻食物，提倡平衡膳食，适当增加体力活动。只要真正做到合理使用H。受体拮抗药，就可以避免严重不良反应的发生。38抗过敏药组胺H一受体拮抗剂39抗过敏药组胺H一受体拮抗剂
