1、镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6疼痛概述疼痛概述l疼痛：多种疾病的常见症状之一。疼痛：多种疾病的常见症状之一。l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。绪、心血管、呼吸等异
2、常，甚至休克。是指作用于中枢神经系统，选择性地缓是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。）。镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。）。镇镇 痛痛 药药镇痛药的分类v按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及
3、其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。物）、半合成和全合成镇痛药三大类。v按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。抗剂。受体的激动和拮抗v受体激动剂受体激动剂为对受体有亲和力和内在活性的药为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。受体产生效应。v受体拮抗剂受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激内在活性，本身不引起生理效应，却
4、能阻断激动剂与受体结合的药物。动剂与受体结合的药物。l 阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应 m m、k k、d d、m m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k k：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁 d d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药l 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。l 具有拮抗具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。
5、9阿片受体的兴奋效应阿片受体的兴奋效应 m 脊髓以上水平 +缩小 减少 +d 脊髓水平 +缩小 减少 +k 脊髓水平 +-+烦躁不安+-散大 -致幻 烦躁不安+呼吸抑制呼吸抑制镇痛镇痛瞳孔瞳孔胃肠运动胃肠运动平滑肌痉挛平滑肌痉挛镇静镇静欣快欣快受体分型受体分型罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。1、吗啡、吗啡阿片成分阿片成分v吗吗 啡啡10%10%NOHOOOOHNHONOOOONOOOOOOO 可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%OOHNCH3O1806年提取分离得到纯品吗啡，19
6、25年阐明化学结构，1952年人工全合成成功并应用于临床。v天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。vB/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,C14C5,C6,C14上的氢与上的氢与D D环顺势，分子中有环顺势，分子中有5 5个手性中心（个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。v吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有活性。吗啡有活性。NR3OR1OOR212345
7、67891011121314EH酚酚羟羟基基被被醚醚化化、酰酰化化，活活性性及及成成瘾瘾性性均均下下降降，酚酚羟羟基基为为必必需需基基团团基基本本药药效效团团双双键键可可被被还还原原，活活性性和和成成瘾瘾性性均均增增加加羟羟基基被被烃烃基基化化、酯酯化化、氧氧化化成成酮酮或或去去除除，活活性性及及成成瘾瘾性性均均增增加加N为为镇镇痛痛活活性性的的关关键键，可可被被不不同同取取代代基基取取代代，可可从从激激动动剂剂转转为为拮拮抗抗剂剂ABCD吗啡的缺点：作用过于广泛成瘾性严重的副作用(呼吸抑制)20世纪30年代，开始对吗啡进行结构修饰142、吗啡半合成衍生物（1）C3-OH的改造的改造v可待因具
8、左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。v可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。v可待因为弱m激动剂，镇咳作用为吗啡的1/4，镇痛作用为吗啡的1/7，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（可待因（Codeine）C6-OH的改造的改造17羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及）及纳曲酮（纳曲酮（Naltrexone）为）为阿片受体的纯拮抗阿片受体的纯拮抗剂剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究
9、阿片受体的工具药。用作研究阿片受体的工具药。（2）7，8位双键的改造位双键的改造18 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是最强的是N-苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（N-phenylthylnormophine），镇痛），镇痛作用比吗啡强作用比吗啡强14倍左右。倍左右。将吗啡的将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，用烯丙基取代，得到烯丙吗啡（得到烯丙吗啡（Nalorphine），具），具有激动有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作
10、为镇痛药，几乎无成瘾性，但独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。幻等精神症状，不能用于临床。（3）17位结构修饰位结构修饰（4 4）6 6、1414桥和桥和7 7位取代基的改造位取代基的改造OHOOCH3HCNCH3C3H7OHCH3CH 埃托啡，镇痛效力很强，但治疗指埃托啡，镇痛效力很强，但治疗指数低，副作用大数低，副作用大OHOOCH3H2CN CH3C3H7OHCH3CH2 双氢埃托啡，副作用较小双氢埃托啡，副作用较小OHOOCH3H2CNH2CCOHCH3CH2CH3CH3CH3丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，
11、未见成瘾性和丁丙诺非，长效拮抗性镇痛药，未见成瘾性和明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药明显副作用，是缓解癌症或术后疼痛的理想药物。物。烯丙基、环丙甲基烯丙基、环丙甲基替换，既有镇痛作替换，既有镇痛作用又有拮抗作用用又有拮抗作用v天然吗啡具有天然吗啡具有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成的刚性结构。个环稠合而成的刚性结构。v吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有吗啡有活性。活性。盐酸吗啡盐酸吗啡 Morphine hydrochloride吗啡的性质：吗啡的性质：（1 1）酸碱性酸碱性 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基
12、，呈弱酸性；位有酚羟基，呈弱酸性；1717位的叔氮位的叔氮 原子呈碱性；原子呈碱性；酸碱两性，临床上常用其盐酸盐酸碱两性，临床上常用其盐酸盐OHOOHNOOOHHONOHOOHN+OHOOHNO吗啡伪吗啡N-氧化吗啡（2）稳定性稳定性 a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的生成毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pH和温度影响和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化
13、最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。亚硫酸氢钠等抗氧化剂。b.b.吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。心，作为催吐剂。v故应严格检查吗啡成品中故应严格检查吗啡成品中 阿扑吗啡的含量。阿扑吗啡的含量。操作：操作：吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚振摇吗啡水溶液加碘试液（稀硝酸），再加乙醚振摇，静置分层后，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。，静置分
14、层后，乙醚层显深宝石红色，水层显绿色。原理：原理：阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成阿扑吗啡具有二个酚羟基，易氧化生成邻二醌结邻二醌结构的物质构的物质，其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。其在乙醚中溶解度较大，呈宝石红色。C.显色反应：叔胺氮叔胺氮，呈生物碱性质，与生物碱显色试剂钼硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色；（Frohde反应）含含苯环苯环，与甲醛硫酸试液反应显紫堇色；（Marquis反应）与三氯化铁试液在中性条件下反应显蓝色d.d.吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作吗啡提取过程可能带入可待因等物质，应作限量检查。限量检查。v铁氰化钾试液与吗啡作用，被吗啡铁氰化钾试液与吗
15、啡作用，被吗啡（酚羟基）（酚羟基）还还原成原成亚铁氰化钾亚铁氰化钾,再再与三氯化铁与三氯化铁试液试液作用作用，则，则显蓝显蓝色色(染料：染料：普鲁士蓝普鲁士蓝)。此性质可用于与可待因进此性质可用于与可待因进行鉴别。行鉴别。v利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝利用酚羟基的还原性，与亚硝酸（酸性溶液中加亚硝酸钠）作用，生成酸钠）作用，生成喹尼特洛和喹尼特洛和2-2-硝基吗啡硝基吗啡的混合物，的混合物，加氨水显黄棕色加氨水显黄棕色。可用于检查可待因中混入的微量吗。可用于检查可待因中混入的微量吗啡。啡。v吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过
16、效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。生物利用度低，常皮下注射使用。v为为m m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。v不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。v需按国家颁布的需按国家颁布的麻醉药品管理条例麻醉药品管理条例管理。管理。1.吗啡烃类吗啡烃类2.苯吗喃类苯吗喃类3.哌啶类哌啶类4.氨基酮类氨基酮类5.其他合成镇痛药物其他合成镇痛药物 合成镇痛药合成镇痛药分类分类NO开链开链NR1AD苯基吡啶苯基吡啶NHO
17、HHABD吗啡烃吗啡烃NR2HOHHRB1AD吗啡喃吗啡喃1 1 吗啡烃类：丁啡喃（布托啡诺）吗啡烃类：丁啡喃（布托啡诺）左啡诺（那洛非尔）左啡诺（那洛非尔）NHOCH2OH丁啡喃（布托啡诺）是很有希望的不成瘾性镇痛药，活性为吗啡10倍，对吗啡拮抗作用与喷他左辛相似，较安全有效，依赖性和滥用倾向低。2.苯吗喃类（吗啡喃类）6,7-6,7-苯并吗喃苯并吗喃弱镇痛弱镇痛美他佐辛美他佐辛 吗啡结构中去掉吗啡结构中去掉4,5-醚键后称醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。相同。说明说明吗啡吗啡E环对活性无影响环对活性无影响。NHO(CH2)3CH3CH3COFNHOCH
18、2CH2C6H5CH3CH3 非那佐辛非那佐辛 氟痛新氟痛新 PhenazocinePhenazocine fluopentazocinefluopentazocineNH2CH3HO成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。地佐辛地佐辛 DezocineDezocine喷他佐辛（Pentazocine）(镇痛新)混合的激动拮抗剂混合的激动拮抗剂 作用于作用于k k受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动拮抗吗啡的作用，是一个混合的激动-拮抗剂；拮抗剂；镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/31/3，哌
19、替啶的，哌替啶的3 3倍，成瘾性极小，称倍，成瘾性极小，称为为“非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药”。CH3NHOCH3CH2CH=CCH3CH3结构中有3个手性碳，临床用消旋体。6，11两个甲基呈顺式，相当于C环残基。白色或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。CH3NHOCH3CH2CH=CCH3CH3v 具有酚羟基，与三氯化铁作用呈黄色。v 具有不饱和键，可使高锰酸钾褪色。v 口服由于肝脏首过代谢，口服利用度低，代谢产物经肾脏排泄。v 镇痛效力为吗啡的1/3，优点是副作用小，成瘾性小。盐酸哌替啶盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride，又名度冷丁又名度冷丁，白色结晶性
20、粉末，无臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚；3.哌啶类哌啶类：N-取代基对活性影响不大取代基对活性影响不大活性增强，短时作用活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将将O换成换成N：短效脂溶性药物，短效脂溶性药物，用量小，副作用小用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短药，起效快，时间短又名度冷丁又名度冷丁(DolantinDolantin),),是典型的阿片是典型的阿片m m受体激动剂，镇痛活受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（性弱于吗啡（1/101/1
21、0），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。临床应用临床应用盐酸哌替啶盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride化学性质：化学性质：1.具有酯键，但由于具有酯键，但由于4-苯基的空间位阻，苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不易致水解。水溶液短时间煮沸不易致水解。2.与甲醛硫酸试液作用，显橙红
22、色。（与与甲醛硫酸试液作用，显橙红色。（与吗啡区别）吗啡区别）3.结构中具有叔胺（生物碱），显碱性，可与酸成盐，药用品位盐酸盐。用碳酸钠试液碱化后，析出油状的哌替啶游离碱。哌替啶游离碱具有挥发性，可用水蒸气蒸馏法将其与水解产物或其他非挥发性杂质分离，再用非水滴定法测定含量。v4.4.结构中结构中具有叔胺（生物碱），具有叔胺（生物碱），乙醇乙醇溶液溶液与三硝基苯酚与三硝基苯酚（苦味酸，生物碱沉（苦味酸，生物碱沉淀试剂）反应，淀试剂）反应，析出黄色结晶性的苦味析出黄色结晶性的苦味酸盐酸盐沉淀，熔点为沉淀，熔点为188191188191。v用途与贮存 v镇痛药，成瘾性比吗啡小，几乎取代吗啡；v受首过
23、效应影响，口服生物利用度低（约50%），主要代谢物为哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，惊厥作用增大，与药物毒性相关）和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。v久用可成瘾；v密封保存。4.4.氨基酮类（开链类）氨基酮类（开链类）芴50盐酸右丙氧酚盐酸右丙氧酚(达尔丰达尔丰)是是受体激动剂，镇痛作用比较弱，受体激动剂，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适用于中度和轻度疼痛；左旋体用作镇咳药物。左旋体用作镇咳药物。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时具有镇咳作用。vm m受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（
24、约受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约2020倍）倍）,临床用其外消旋临床用其外消旋体。体。v镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。v作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。作戒毒药物，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。盐酸美沙酮（盐酸美沙酮（Methadone HydrochlorideMethadone Hydrochloride）化学名：化学名：6-6-二甲氨基二甲氨基-4,4-4,4-二苯基二苯基-3-3-庚酮盐酸盐
25、庚酮盐酸盐 美沙酮美沙酮OH3CH3CNCH3CH3HCl性状：性状：白色结晶，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，白色结晶，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，加NaOH，析出美沙酮沉淀；v 具有手性碳原子，有对映异构体，左旋体作用较强，临床一般用其外消旋体。v 虽有羰基，但因位阻较大，性质不活泼。v 体内主要代谢途径为N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应。v 用途：用途：v 镇痛有效剂量与中毒剂量相近，安全性小，临床用于脱毒治疗。544.其他镇痛药其他镇痛药55镇痛药的构象镇痛药的构象NHO喷他佐辛喷他佐辛NOO哌替啶哌替啶NHOOOH吗啡吗啡NO美沙酮美沙酮56阿片受体的兴奋效应阿片受体的兴
26、奋效应 m 脊髓以上水平 +缩小 减少 +d 脊髓水平 +缩小 减少 +k 脊髓水平 +-+烦躁不安+-散大 -致幻 烦躁不安+呼吸抑制呼吸抑制镇痛镇痛瞳孔瞳孔胃肠运动胃肠运动平滑肌痉挛平滑肌痉挛镇静镇静欣快欣快受体分型受体分型57MorphineMorphine类似物的结构特征类似物的结构特征v平坦的芳环 v碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上v有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。NOO+H58三点结合的受体图象三点结合的受体图象阴离子部位阴离子部位方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应碱性中心，碱性中碱性中心，碱性中心和平坦结构在同心和平坦结构在同一平面上一
27、平面上有哌啶或类似于哌有哌啶或类似于哌啶的空间结构啶的空间结构,而烃而烃基突出于平面的前方基突出于平面的前方平坦的结构平坦的结构平坦的芳环平坦的芳环 第三章 外周神经系统药物局部麻醉药局部麻醉药 local anestheticslocal anesthetics 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists histamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists adrenergic receptor agonists抗胆碱药
28、抗胆碱药 anticholinergicanticholinergic drugs drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs全身麻醉药和局部麻醉药全身麻醉药和局部麻醉药v 麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。v 全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。v 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。1846年前的外科手术，为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，
29、给病人把手术做完。切除乳房 半分钟膀胱取石 一分钟局部麻醉药局部麻醉药v以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。v还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。v构效关系不明显。v局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（为可卡因（Cocaine），），1884年作为局麻药应用。年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。理想的局麻药应具备：理想的局麻药应具备：吸收快，麻醉作用强，维持时间长 毒性小，安全范围大，对机体组织物刺激性和局部
30、毒性 能透过粘膜并在组织中扩散，穿透神经组织的能力强 性质稳定，可制成水溶液托哌可卡因托哌可卡因用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。结论：结论：1.1.可卡因中的甲氧羰基和可卡因中的甲氧羰基和N-N-甲基并非必须基甲基并非必须基团团2.2.苯甲酸酯结构必须保留苯甲酸酯结构必须保留苯甲酸酯类的研究苯甲
31、酸酯类的研究v18901890年制得对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因），具有局部麻醉作用vBenzocaineBenzocaine和CocaineCocaine在结构上有联系v合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯v考虑到考虑到CocaineCocaine分子中醇胺的存在分子中醇胺的存在v在在19041904年得到年得到ProcaineProcaine至此，局麻药的基本结构得以确认。至此，局麻药的基本结构得以确认。v普鲁卡因的发现及苯甲酸酯累局麻药的发展过程，普鲁卡因的发现及苯甲酸酯累局麻药的发展过程，是从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化是从剖析活性天然产
32、物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。学研究的一个经典例证。二、苯甲酸酯类局麻药二、苯甲酸酯类局麻药v ProcaineProcaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。苯环上以其他基苯环上以其他基团取代，因空间团取代，因空间位阻和电性效应位阻和电性效应使酯基水解减慢，使酯基水解减慢，作用增强，如氯作用增强，如氯普鲁卡因。普鲁卡因。氨基以烷氨基取氨基以烷氨基取代，局麻作用和代，局麻作用和毒性均增加，如毒性均增加，如丁卡因。丁卡因。侧链碳链改变，侧链碳链改变，使麻醉作用时间使麻醉作用时间延长，稳定性增延长，稳定性增
33、加。加。以以S代替酯键代替酯键中的中的O，则脂，则脂溶性增中大，溶性增中大，显效快。显效快。v 化学名：化学名：4-4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（二乙氨基）乙酯盐酸盐v 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因性性 质质v 鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。v 芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高
34、、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。v本品体内代谢主要为血浆假性胆碱酯酶催化水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者为过敏反应的主要原因，80%随尿排出。盐酸普鲁卡因的合成利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。三、酰胺类局麻药三、酰胺类局麻药 1957年，以环叔胺结构代替利多卡因的链状叔胺，得到甲哌卡因和布比卡因，存在空间位阻效
35、应，对酸碱稳定，不易水解，作用时间长。2000年上市的左布比卡因，中枢神经系统和心脏毒性明显低于布比卡因等药物。(CH2)3CH3NH2OHClCH3NHCOCH3C18H28N2O.HCl.H2O342.91v N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐v 酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。利多卡因性质利多卡因性质v本品大部分经肝脏本品大部分经肝脏N-N-脱乙基化反应脱乙基化反应单乙基甘氨酰二甲苯单乙基甘氨酰二甲苯利多卡因的合成利多卡因的合成盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉
36、药。以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。四、氨基酮类局麻药四、氨基酮类局麻药五、局部麻醉药的构效关系五、局部麻醉药的构效关系亲脂性部分亲脂性部分v 可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。v 苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。电基会使活性下降。R1YZ(CH2)nNR2R3亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分中间部分决定药物稳定性中间部分决定药物稳定性v 作用时间：作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO-v 作用强度：作用强度：-COS-
37、COO-CH2CO-CONH-v 通常以通常以n=2-3碳原子为最好碳原子为最好v 在苯环和羰基之间插入在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插，破坏了共轭体系，活性下降；插入入-CH=CH-，则保持活性。，则保持活性。亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分R1YZ(CH2)nNR2R3亲水性部分亲水性部分v 可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。叔胺最为常见。v 不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分R1YZ(CH2)nNR2R3
