1、一、肾素血管紧张素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS or RAASAngiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI,-Pril)Captopril，开博通，巯甲丙脯酸 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用二个手性碳原子左旋，S,S-构型 有适当的抗真性高血压的疗效有适当的抗真性高血压的疗效 特异性抑制剂特异性抑制剂 但毒性极大但毒性极大719731973底，发表羧肽底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：酶抑制剂研究结果：活性中心含有活性中心含有Zn
2、Zn2+2+，附近有一正电荷附近有一正电荷ACE是一种含锌二肽是一种含锌二肽外切酶，与羧肽酶外切酶，与羧肽酶A有相似之处有相似之处侧侧链链的的键键合合位位点点OO-R2HNOZn2+OOR1H2NACE侧侧链链的的键键合合位位点点氢氢键键的的键键合合位位点点琥琥珀珀酸酸衍衍生生物物抑抑制制ACE的的作作用用模模型型疏疏水水性性口口袋袋OO-OOZn2+HNHNArg145NH2D D-2 2-苯苯基基琥琥珀珀酸酸抑抑制制羧羧肽肽酶酶的的作作用用模模型型双电荷酶抑制双电荷酶抑制剂，剂，对对ACE有特异有特异性抑制作用，但作用很弱性抑制作用，但作用很弱 9合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物
3、，研究构效关系高抑制活性的化合物都具有模拟高抑制活性的化合物都具有模拟C C末端的二肽结构末端的二肽结构 D-D-甲基甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-2015-20倍倍 NHOOHOHOO10 ACE酶有酶有Zn2+,巯巯基基对对Zn2+亲和力大于亲和力大于羧基羧基NHOOHOHOONOOH脯亮谷脯精脯色谷NOOHOOHONOOHOOHOCH3HNOOHOOHSCH3H替普罗肽 Teprotide琥珀酰L脯氨酸 Succinyl-L-prolineD甲基琥珀酰L脯氨酸 DMethylsuccinyl-L-proline 卡托普利 Captopril有抑酶活性，但口服无
4、效受羧肽酶A抑制剂研究的启发对酶有特异性抑制作用，但作用很弱结构改造，引入手性碳原子抑酶活性提高1520倍用对锌离子亲和力更强的巯基代替羧基抑酶活性增强1000倍，且可口服HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯巯基基与与Zn2+结结合合，1981年在美国上市。用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。引起的不良反应：首剂
5、效应，高钾血症；味觉丧失、蛋白尿的副作用。体内代谢有40%-50%的药物以原形药排泄 剩下的以二硫化物排泄 二硫化物可在组织中再还原为活性状态卡卡托托普普利利HSNOOHOCH3卡卡托托普普利利二二硫硫聚聚合合物物SNOOHOCH3SNOHOOCH3SNOOHOCH3SHOONH2卡卡托托普普利利-半半胱胱氨氨酸酸二二硫硫化化物物OOCys赖诺普利LisinoprilH2N(CH2)3CH2CHCONCOOHNHCH2CH2CHCOOH依那普利EnalaprilCHCONCOOHCH3NHCH2CH2CHCOOC2H5 羧基与锌离子螯合 可克服巯基所带来的副作用 活性比卡托普利强10倍 口服生
6、物利用度低R4NHNOOOHR3OR2R1OHCBA 用-羧基苯丙胺代替巯甲基 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，1984年在美国上市依那普利 enalapril依依那那普普利利拉拉NHNOCH3OH3COOOHNHNOCH3HOOOOH酯酯酶酶依依那那普普利利赖赖诺诺普普利利NHNOHOOOOHH2NNHNOCH3OH3CO莫莫昔昔普普利利OHOOCH3OCH3H3CNHNOCH3OH3CO培培哚哚普普利利OOHHHNHNOCH3OH3CO喹喹那那普普利利OHO 含磷酰结构含磷酰结构 以磷酰基与以磷酰基与ACE酶的酶的Zn2+结
7、结合合 在体内可经肝或肾所谓在体内可经肝或肾所谓而排泄而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢；如肝功能不佳，在肾代谢；如肾功能损伤，则在肝代如肾功能损伤，则在肝代谢；谢；无蓄积毒性。无蓄积毒性。含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降
8、低。NOHSCOOHCH3H氯沙坦氯沙坦第一个上市的Ang受体拮抗剂具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用Ang受体拮抗剂直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AngIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala SaralasinNNClH3CCOOHX Lead作用很弱有较好的选择性对位取代NNClC4H9COOHCOOH提高十倍NNClH3COHNNHNNNNClC4H9COOCH3NHOCOOHNNClH3COHHOOC延长分子，活性提
9、高10倍优化等排体置换NNH3CNNHNNONNONNHNNCH3HOO伊贝沙坦 Irbesartan 坎地沙坦 CandesartanNH3CCOOHNNHNNOCH3H3C对位取代有利活性两个苯环应直接相连NNClH3COHNNHNN邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团3位取代基降低活性可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳 2位可引入26个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好4位以体积适当、具电负性的疏水基团为好5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好“现象 肾素抑制剂可以从使Ang的生成减少，不会出现Ang堆积现象，而且肾素抑制剂不会升高缓
10、激肽的水平 肾素抑制剂具有更高的疗效、更少的不良反应和更好的耐受性。依依那那克克林林H2NNHHNNHCH3CH3OHOHONNHOOCH3OCH3H3C雷雷米米克克林林SHNNHOHOHONNHOOOCH3H3CH3C阿阿利利克克仑仑H3COONHNH2OH3CCH3OCH3H3COHNH2H3CCH3OH3C第一个临床使用的非肽类小分子肾素抑制剂。水溶性好，生物利用度较高，半衰期长，一天只需服用一次，为一种长效抗高血压药物。DiureticsDiuretics 排钠利水降低血容量；原发性高血压患者的肾上腺素2受体增加，可达到正常人的2倍，长期服用利尿药后，可使2受体密度下降40，从而使交感
11、神经冲动所产生的血管收缩作用的敏感性降低；利尿药间接使细胞内Na+降低，阻止了高血压患者的钠、钙交换倒流，也调节了血压。盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂 阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮Na+通道药物通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂分类分类作用位点作用位点作用机制作用机制碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂近曲小管近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收氢钠的重吸收NaNa+-ClCl-协转运抑制剂协转运抑制剂远曲小管前段和髓远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质袢升支粗段皮质部部抑制
12、抑制NaNa+-ClCl-协转运，使原尿协转运，使原尿ClCl-、NaNa+重吸收减少重吸收减少NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运抑协转运抑制剂制剂髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运协转运阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮NaNa+通通道药物道药物远曲小管和集合管远曲小管和集合管阻断阻断NaNa+的重吸收和的重吸收和K K+的排出的排出盐皮质激素受体阻断盐皮质激素受体阻断剂剂远曲小管和集合管远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合素的结合 碳酸酐酶（碳酸酐酶（carbonic carbonic anhydrase
13、anhydrase，CACA）是一种锌金属）是一种锌金属酶，具有酶，具有。碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。从而呈现利尿作用。醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazo
14、lamide）双氯非那胺（双氯非那胺（dichlorphenamidedichlorphenamide）的作用较乙酰唑胺缓慢、）的作用较乙酰唑胺缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。适用于对乙酰唑胺有
15、耐药性的患者。）分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。通过抑制通过抑制NaNa+-ClCl-协转运系统，从而使原尿协转运系统，从而使原尿ClCl-、NaNa+重吸收减少而发挥利尿作用。重吸收减少而发挥利尿作用。为最常用的利尿药物和抗高血压药物。为最常用的利尿药物和抗高血压药物。该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。de为为，治疗多种类型的水肿
16、，也用于高血压的治疗。，治疗多种类型的水肿，也用于高血压的治疗。还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KClKCl来补充钾来补充钾。过敏反应、胃刺激、过敏反应、胃刺激、恶心恶心噻二唑类药物具有交叉过敏反应噻二唑类药物具有交叉过敏反应 在磺酰胺基的强吸电子作用下，在磺酰胺基的强吸电子作用下，2 2位的氢原子酸性最强，位的氢原子酸性最强，7 7位也可以产生呈现酸性，但较位也可以产生呈现酸性，但较2 2位弱。这些酸性质子能够位弱。这些酸性质子能够形成水溶性盐。形成水溶性盐。在
17、在NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶的作用下，抑制酶的作用下，抑制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运，协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，又被干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，又被称为称为。能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主要能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的急性肾衰竭在早期的。含含的利尿药的利尿药 利尿药利尿药利尿药利尿药 含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效快，强效利尿药。快，强效利尿药。
18、属磺酰胺类利尿药。属磺酰胺类利尿药。临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。上部尿道结石的排出。还还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，较少产生低血钾，但老年但老年患者服用后可产生体位性低血压。患者服用后可产生体位性低血压。为为，利尿作用强
19、而迅速。用于治疗慢性充血性心，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。他利尿药无效的严重水肿。用量过大或长期服用可引起用量过大或长期服用可引起 大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋。大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋。可以可以与氢氯噻嗪联合用药，两种药物导致的副作用相互与氢氯噻嗪联合用药，两种药物导致的副作用相互。其他副作用是恶心、呕吐和头痛。其他副作用是恶心、呕吐和头痛。最严重的副作用是最严重的副作用是 结构改造表明，当氨基被小的烷基胺取代后仍能获得
20、利尿结构改造表明，当氨基被小的烷基胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的对位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯作用，在苯环的对位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基将失去利尿活性。环对位引入羟基将失去利尿活性。（mineralocorticoidmineralocorticoid receptor antagonists receptor antagonists）肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮从肾小管基膜进入胞浆，与盐皮质激素受体结合，形成酮从肾小管基膜进入胞浆，与盐皮质激素受体结合，形成复合物进入胞核，与相应的复合物
21、进入胞核，与相应的DNADNA片段结合，引起多基因表达。片段结合，引起多基因表达。使原来处于静止状态的使原来处于静止状态的NaNa+通道及通道及NaNa+泵激活，并使线粒体酶泵激活，并使线粒体酶活性增加，加速活性增加，加速NaNa+的转运，加强肾小管腔内的负压，驱动的转运，加强肾小管腔内的负压，驱动H H+和和K K+分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。一般用于醛固酮增多的顽固性水肿，如肝硬化一般用于醛固酮增多的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病、慢性
22、充血性心力衰竭伴水肿。主腹水、肾病、慢性充血性心力衰竭伴水肿。主要副作用是长期服用引起高钾血症。要副作用是长期服用引起高钾血症。螺内酯螺内酯 spironolactone螺内酯螺内酯 坎利酮坎利酮 坎利酮酸坎利酮酸口服后，绝大部分立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙口服后，绝大部分立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式（坎利酮坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式（坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容易酯化为坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容易酯化为坎利酮 I.1.血管紧张素转化酶抑制剂 2.血管紧张素II受体拮抗剂II.肾上腺素肾上腺素能受体拮抗剂能受体拮抗剂1.受体拮抗剂 2.受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂 2.钾通道开放剂IV.其他药物其他药物1.利尿药 2.影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢2受体激动剂 4.作用于毛细小动脉的药物普利普利沙坦哌唑沙坦哌唑嗪嗪，洛尔地平和，洛尔地平和噻嗪噻嗪
