1、小细胞肺癌的治疗小细胞肺癌的治疗从放化疗到手术从放化疗到手术一种孤儿病一种孤儿病你认为局限期SCLC的最佳治疗是什么？1.四程诱导化疗后行胸部放疗 2.同步放化疗，其中放疗采用每天2次的超分割模式（45Gy/30fr/3周）3.同步放化疗，其中放疗采用分割剂量为2Gy的常规分割模式，放疗总剂量达60 Gy 4.化疗和放疗交替进行的模式 5.手术切除后行同步放化疗一位一位65岁的老年男性患者，其右上肺出现一个岁的老年男性患者，其右上肺出现一个2cm的小结节。的小结节。穿刺结果提示为小细胞肺癌。穿刺结果提示为小细胞肺癌。PET-CT及颅脑及颅脑MR均未发现原发均未发现原发肿瘤以外的其他病灶。你建议
2、：肿瘤以外的其他病灶。你建议：1.手术切除 2.手术切除，若术后分期仍为pT1N0，术后予化疗 3.同步放化疗 4.四程诱导化疗后行胸部放疗 5.手术切除，若术后分期仍为pT1N0，术后行PCI讨论的话题讨论的话题 胸部放疗的地位胸部放疗的地位剂量，分割模式，时机，体积病人选择：局限期 vs.广泛期 外科手术的地位？外科手术的地位？SCLC的演变的演变National Cancer Data BaseL.E.Gaspar Clin.Lung Ca 201219922007SCLC/NSCLCSCLC/NSCLC比值比值病例数病例数局限期局限期广泛期广泛期不能分不能分期期19.5%16,8203
3、6%49%15%15.7%17,31337%58%4%发病率缓慢下降 分期更准确小细胞肺癌小细胞肺癌一些历史性的里程碑一些历史性的里程碑 第一个临床试验：手术 vs.放疗。放疗作为一种局部治疗手段，其中位生存时间和总生存很差 第一个重大突破：以环磷酰胺为基础的化疗方案的引入 过去的十年中另一个重大突破:两项Meta分析显示 局局限期限期SCLC加加用胸部放疗用胸部放疗 疗效达疗效达CR者行者行PCI带来生存获益(3年生存率提高5.4%)讨论胸部放疗及讨论胸部放疗及PCI小细胞肺癌：小细胞肺癌：放疗放疗PIGNON METAANALYSISNew England J.Med.December 1
4、992小细胞肺癌的胸部放疗 若干问题放疗剂量：45Gy？更高？分割模式：每天1次？每天2次？时机：早？晚？放化疗的顺序：序贯？交替？同步？照射体积：是否行预防性淋巴结引流区照射？化疗方案：是否以顺铂为基础？病人选择：局限期？.Meta分析：分析：SCLC的加速放疗的加速放疗Mauguen et al JCO 2012 Bonner and Turrisi trial 685例，中位随访时间例，中位随访时间12年年常规放疗常规放疗(%)加速放疗加速放疗(%)总生存总生存3年年5年年29.618.731.323.8毒性（毒性（2度）度）急性食管炎急性食管炎肺炎肺炎血液毒性血液毒性125832568
5、6PS评分好的患者更能从加速放疗中获益评分好的患者更能从加速放疗中获益在局限期SCLC，胸部放疗剂量提高与生存改善相关基于加拿大地区癌症中心一项关于治疗模式的分析 Mac Rae et al 1997-2007 247例患者例患者-DDP+VP 16：70%-放疗 第1-2程化疗时进行：32%化疗结束后进行：22.3%-放疗剂量：40-66 Gy-PCI：65.7%结果（多因素分析）结果（多因素分析）-PS评分-基线WBC数目-放疗剂量 60 Gy(HR 0.54)仅一项早期的研究提出了仅一项早期的研究提出了有关放疗剂量的问题有关放疗剂量的问题明确放疗剂量应明确放疗剂量应45 Gy45 Gy放
6、疗放疗剂量剂量N中位生存时间中位生存时间（年）（年）5年年OS(%)60681.9530.0小细胞肺癌正在进行的III期临床试验 CONVERT研究研究-45 Gy 每天2次-66 Gy 每天1次 INTERGROUP研究研究-45 Gy 每天2次-70 Gy 7周-61.2 Gy 5周（因毒性太大而终止入组）局限期局限期SCLC的的CONVERT研究研究局限期局限期SCLC的胸部放疗的胸部放疗时机时机早早 放疗放疗晚晚 放疗放疗优点优点耐药细胞治疗巨块肿瘤 避免早期播散缺点缺点可能对其后的化疗耐药化疗药物剂量需降低照射体积大优点优点化疗药物可达足量化疗敏感性的评估缩小放疗照射体积缺点缺点产生
7、化疗耐药细胞株细胞再增殖若达CR，肿瘤体积的确定局限期局限期SCLC：胸部放疗的时机：胸部放疗的时机临床试验N放疗时间放疗剂量Gy/fr/wLR%5年OSPerry390 C d.1 C d.6450/25/549686.66.7Murray308 C d.22 C d.10540/15/355552213Work199 d.1 d.16940-50/22Sc77731214Jeremic103 C d.1 C d.4254/36/3.5b.i.d42653015Skarios81 C.d.1 C d.7045/30/3b.i.dNA22*13*Spiro325 C d.22 C d.1055
8、0/25/5263716*20*=3年OS C=同步放化疗胸部放疗的时机III期临床试验 Sun et al Ann Oncol 2013222例局限期SCLC患者随机分组至：胸部放疗与第1程或第3程EP方案化疗同步进行第第1程程第第3程程CR中位OS（月）中位PFS（月）粒缺伴发热36%24.1 12.421.638%26.811.210.2胸部放疗的时机这些研究存在的问题 化疗：均以顺铂为基础（除Perry的研究）均为同步放化疗（除Work的研究）晚放疗组放疗开始时间差异较大：第42天第169天 选择标准 分期步骤 PCI 局部控制或局部复发的定义 放疗技术局限期SCLC胸部放疗时机随机对
9、照研究的Meta分析 早放疗组与晚放疗组在OS、PFS上均无显著性差异 OS:HR=1.00(p=0.92);PFS:HR=0.93(p=0.14)对OS按“相似”的研究、“不同”的研究进行亚组分析：CT达标率“相似”的研究 HR=0.79 0.69-0.91 CT达标率“不同”的研究 HR=1.19 1.05-1.34De Ruysscher et al.J Thoracic Oncol 2011,vol 6 suppl 2:MO19.03 作者的结论：某些研究中试验组与对照组之间CT达标率的差异最有可能解释不同研究之间OS的异质性。这篇Meta分析结果显示：在那些试验组与对照组之间CT达标
10、率相似的研究中，早期放疗在提高5年总生存方面显示出较为理想的结果。De Ruysscher et al.J Thoracic Oncol 2011,vol 6 suppl 2:MO19.03局限期SCLC胸部放疗时机随机对照研究的Meta分析放化疗 序贯：序贯：毒性较小 无增敏作用 病人选择 放疗照射体积依化疗疗效而异 化疗药物可达理想剂量 交替：交替：降低毒性 不推迟放疗,也不推迟化疗耐药细胞的产生 同步：同步：毒性较大 需要调整化疗药物的剂量 对胸部放疗起到增敏作用小细胞肺癌化疗、放疗交替模式GregorLebeau Black stock交替序贯交替同步交替同步病例数病例数1701657
11、482110OS(%)12 3年1511 3年617 5年18毒性相关死亡毒性相关死亡 死于肺纤维化死于肺纤维化7 04 32 112 6放疗技术的问题使用侧野从2D到4D放疗IMRT&IGRT 大部分临床试验是在常规放疗年代或是三维放疗年代早期进行 在Spiro和Murray的研究中，脊髓挡块被用于保证脊髓的剂量低于35 Gy，但如今 3 DCRT IMRT 4 D RTCONVERT研究期间肺部放疗技术的进展：一项对参与该研究各中心的调研 E.Wilson et al肺癌放疗技术肺癌放疗技术2008N=342013N=34FDG-PET图像用于勾画GTV2028多叶准直器2528IMRTV
12、MAT30142治疗验证 EPID Cone beam CT KV imaging Radiographic portal films17624171780看到对放疗技术的投资通常都是让人高兴的从靶区勾画到治疗实施但最关键的一点是知道这些新技术是否真正改善了患者的临床结局，以及它们是否是以一种最佳的方式被使用SCLC的照射体积？化疗前体积还是化疗后体积？预防性淋巴结照射：见Videtic et al Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys:72,327 2008 在目前日常的实践中，不进行预防性淋巴结照射是否安全？对局限期SCLC不进行预防性淋巴结照射来自一项II期临床试验的
13、证据Colaco et al Lung Cancer 201236例患者中2例发生了PTV以外的孤立淋巴结复发该2例患者均同时存在远处转移是否行预防性淋巴结照射Han等的回顾性研究Jpn J Clin Oncol 2012 80例病人 50例行预防性淋巴结照射 3年总生存：44%vs.54%（无显著性差异）孤立性淋巴结失败：-ENI组 0%vs.IFI组 6%所有发生孤立性淋巴结失败的患者均未行PET分期化疗前还是化疗后体积一项III期临床试验 Hu X.et al Cancer 2011按化疗后肿瘤体积按化疗后肿瘤体积按化疗前肿瘤体积按化疗前肿瘤体积N局部复发局部复发孤立性淋巴结复发孤立性淋
14、巴结复发*OS 1 年年 3 年年4212180.6%36.2%4312178.9%36.4%*=孤立性锁骨上淋巴结复发2程DDP+VP-16方案化疗行同步放化疗（45 Gy/30 fr/19天，不进行预防性淋巴结照射）再行3程EP方案化疗 达CR的患者行PCI放疗体积目前的推荐 初始化疗后T：化疗后的残留肿瘤体积 N：化疗前的受累淋巴结区域 初始同步放化疗CTV和GTV均可参照NSCLC仅适用于行分期PET-CT的患者目前的趋势是像治疗目前的趋势是像治疗 NSCLC一样去治疗一样去治疗 SCLC小细胞肺癌放化疗最佳用药经典的顺铂-依托泊苷 相互作用明确 放疗增敏作用 不增加肺毒性 更大的食管
15、毒性 如何用药：每天，24 h持续静滴.新的可能：紫杉醇，伊立替康，异环磷酰胺 三药联合增加第三种药：更大的毒性，无明确获益在接受了EP方案联合加速超分割胸部放疗同步放化疗的LD-SCLC患者中应用依托泊苷+DDP 方案化疗或伊立替康+DDP方案化疗的比较(JCOG0202)：一项III期临床研究The Lancet Onc.15,2014胸部放疗是否只限于局限期SCLC？Slotman et al ASCO 2014 广泛期SCLC 4-6程化疗后疗效评价为有效者随机分组至胸部放疗组和非放疗组 RT:30Gy/10fr+PCI 498例，中位随访时间24月 88%存在胸部残余病灶 胸部放疗组
16、PFS较非放疗组延长(p=0.001)1年OS：33%vs 28%；2年OS：13%vs 3%局限期小细胞肺癌包括病变局限于一侧胸腔及区域淋巴结转移，包括肺门、同侧和对侧纵膈，以及同侧和对侧锁骨上区淋巴结，还应包括伴有同侧胸腔积液的患者，不论胸水细胞学是否阳性。SCLC：局限期IASLC的定义 Lung Cancer 1989不同临床不同临床TNM分期分期(UICC 6)的生存率的生存率0%20%40%60%80%100%0246810Survival,YearsIAIBIIAIIBIIIAIIIBIVDeaths/N135/211246/32536/55211/270997/11701235
17、/13994335/4530Medianin Months3018331814127外科手术与SCLC：III期临床试验 英国的一项早期研究 1994年由Lad发表在Chest上的LCSG研究 5程化疗（CTX+DOX+VCR）后符合入组标准（客观缓解）者 随机分组至“手术+术后放疗”或“单纯放疗”放疗=胸部放疗 50Gy 及 PCI 30 Gy 340例患者 客观缓解率：68%144例患者进入随机 68例随机至手术组，其中6例拒绝 76例随机至单纯放疗组，其中8例接受了手术 两组在生存上无显著性差异两组在生存上无显著性差异小细胞肺癌的外科手术治疗LCSG Trial Lad 1994 70例
18、手术患者的结果 其中62/68来自手术组77%完全切除18%pCR11%手术病理为残留非小细胞肺癌成分T3患者切除率低 结论：病人选择和评估方面存在问题SCLC&外科手术手术切除的患者按不同手术分期的生存率IASLC Database JTO 20096th 版TNMN5年OS%IAIBIIAIIBIIIAIIIBIV689137347633105344433582130SCLC的局部治疗手段分期分期治疗治疗替代方案替代方案I期、II期III期IV期手术和化疗放化疗化疗放化疗手术？放化疗/手术？对于PS评分好的患者，早期应用放化疗SCLC：后期局部复发的问题一个病例 63岁老年男性 2/05/
19、2000：左肺上叶SCLC（T2N2M0），接受了同步放化疗（EP方案化疗+40Gy/3周）11/2005:左肺上叶局部复发，侵犯胸壁 手术切除：鳞状细胞癌（pT3N0M0）8/2006：局部复发后期局部复发时很多时候病理类型并不是小细胞肺癌后期局部复发时很多时候病理类型并不是小细胞肺癌Omegang in Brussels你认为局限期SCLC的最佳治疗是什么？1.四程诱导化疗后行胸部放疗 2.同步放化疗，其中放疗采用每天2次的超分割模式（45Gy/30fr/3周）3.同步放化疗，其中放疗采用分割剂量为2Gy的常规分割模式，放疗总剂量达60 Gy 4.化疗和放疗交替进行的模式 5.手术切除后行同步放化疗一位一位65岁的老年男性患者，其右上肺出现一个岁的老年男性患者，其右上肺出现一个2cm的小结节。的小结节。穿刺结果提示为小细胞肺癌。穿刺结果提示为小细胞肺癌。PET-CT及颅脑及颅脑MR均未发现原发均未发现原发肿瘤以外的其他病灶。你建议：肿瘤以外的其他病灶。你建议：1.手术切除 2.手术切除，若术后分期仍为pT1N0，术后予化疗 3.同步放化疗 4.四程诱导化疗后行胸部放疗 5.手术切除，若术后分期仍为pT1N0，术后行PCI
