1、DLBCL标准治疗MCL标准治疗DLBCL疾病背景与治疗目标DLBCL分层治疗更佳疗效的方案探索Sehn,L.H.et al.J Clin Oncol;2005美罗华的问世，改变了美罗华的问世，改变了DLBCL的治疗的治疗All Patients in British Columbia:N=294短期疗效短期疗效长期效果长期效果PFS总缓解率总缓解率,完全缓解率完全缓解率缓解期缓解期总生存总生存治愈的概念：A cancer patient is cured if they live 5 years from the date of their diagnosis of cancer.肿瘤患者诊
2、断后生存5年无复发即被视作“治愈”临床上可用5年EFS/DFS 来表示 “一些患者治疗之后，长期时间内没有疾病复发，美罗华提供了患者治愈的机会。这对于这些处于威胁生命疾病状况的患者来说是一个非常好的消息，因为目前的治疗手段仅仅关注于缓解症状而并不是治愈疾病本身。”Dr Francesco Zaja(Italy)News and comments from the 50th ASH,San Francisco,California,USA；69 December 2008哪类患者可以获得治愈？NCCN指南指出：国际预后指数（IPI）和年龄调整IPI能够用来确定哪一群患者通过标准治疗最可能被治愈。
3、哪种治疗可以带给患者治愈？-临床上，我们根据患者的年龄和IPI进行分组，给予患者相应的推荐治疗方案。-以美罗华为基础的治疗能够延长FL患者的生存，增加DLBCL患者的治愈机会Version2,2011,03/01/11.National Comprehensive Cancer Network,Inc,2011DLBCL疾病背景与治疗目标DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者更佳疗效的方案探索预预后欠佳后欠佳IPI=1或或伴大包伴大包块块13%预预后良好后良好IPI=0且且无大包无大包块块9%年年轻轻(60 岁岁)老年（老年（60岁）岁）高危且高危且预预后差后差IPI218%预预后不良后不良6
4、0%试验设计试验设计CD20+DLBCL18-60岁岁IPI 0、1II-IV期、伴有巨块期、伴有巨块病灶的病灶的I期期824例患者例患者随机化6CHOP样样+30-40Gy（巨块型）（巨块型）410例患者例患者6CHOP样样+美罗华美罗华+30-40Gy（巨块型）（巨块型）413例患者例患者Updates from Pfreundschuh M,et al.Proc Am Soc Clin Onc ol 2004;23:Abstract 65000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability024487296120M o n t h sp=0.004
5、84.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Probability024487296120M o n t h s76.7%89.5%p=0.00294.8%88.1%p=0.0170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability024487296 8 120M o n t h s预后欠佳预后欠佳:IPI=1 或或 伴大包块伴大包块预后良好预后良好:IPI=0 且且 无大包块无大包块E F SE F SP F SP F SO SO S20102010年年ASHASH会议会议MINTMINT研究：研究：预后欠佳的患者
6、需要进一步提高疗效，提示预后欠佳的患者需要进一步提高疗效，提示6 6疗程的美罗华不够疗程的美罗华不够预预后欠佳后欠佳IPI=1或或伴大包伴大包块块13%预预后良好后良好IPI=0且且无大包无大包块块9%年年轻轻(2)推荐方案：推荐方案：8R+CHOP21预预后欠佳后欠佳8R+CHOPIPI=1或或伴大包伴大包块块13%预预后良好后良好6-8R+CHOPIPI=0且且无大包无大包块块9%年年轻轻(60 岁岁)高危且高危且预预后差后差8R+CHOPIPI218%60岁患者的推荐方案:低危预后良好低危预后良好:6-8R+CHOP21低危预后欠佳低危预后欠佳:8R+CHOP21高危且预后差高危且预后差
7、:8R+CHOP21 MInT证实证实:R+CHOP 优于 CHOP 方案DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者更佳疗效的方案探索美罗华美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1阿霉素阿霉素 50mg/m2 i.v.day 1强的松强的松 40mg/m2 p.o.days 15 随随机机8 8 x x C CHOP-21HOP-21(每3 周)8 8 x美罗华美罗华 +8 8 x x CHOP-21CHOP-21 (在在CHOPCHOP疗程的第一天使用疗程的第一天使用
8、)l侵袭性侵袭性 NHL NHL (85%85%为为DLBCL)DLBCL)l IIIVIIIV期期l60-8060-80 岁岁l未接受过治疗未接受过治疗Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性8 8疗程美罗华疗程美罗华 CHOPCHOP治疗初治老年治疗初治老年DLBCLDLBCL (GELAGELA研究研究):试验设计试验设计随访随访10年时，年时，8R+CHOP使使EF
9、S提高提高79%(n=202)(n=197)Coiffier B,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3741.患者患者5年年EFS达到达到47随访随访10年时，年时，8R+CHOP使使OS提高提高55%(n=202)(n=197)Coiffier B,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3741.患者患者5年年OS达到达到58随访随访10年时，年时，8R+CHOP使使DFS提高提高49%(n=106)(n=72)Coiffier B,et al.
10、Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3741.CR的患者，的患者，5年年DFS达到达到6612221222位位61-8061-80岁的老年岁的老年DLBCLDLBCL患者患者6 x CHOP-146 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)8 x CHOP-148 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)6 x CHOP-146 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)+8 8 x 美罗华美罗华8 x CHOP-148 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)+8 8 x x 美罗华美罗华DSHNHL 09-
11、19-00RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1DSHNHL1999-1)研究设计研究设计美罗华给药时间美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99完全缓解率完全缓解率*(%)10050068%72%78%*76%6CHOP14（n=307）8CHOP14（n=305）8R+6CHOP14（n=306）8R+8CHOP14（n=304）8R+6CHOP14组的组的CR达达78%*与与6CHOP14治疗组相比，治疗组相比，P=0.0069Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol.2008 Feb;9(2):105-16
12、.无事件生存率（无事件生存率（%）无事件生存期（月）无事件生存期（月）8R+6CHOP14组的组的3年年EFS提高了提高了41*与与6CHOP14治疗组相比，治疗组相比，P0.00018R+6CHOP14*(n=306)8R+8CHOP14(n=304)8CHOP14(n=305)6CHOP14(n=307)总生存率（总生存率（%）总生存期（月）总生存期（月）8R+6CHOP14组的组的3年年OS提高了提高了15%*与与6CHOP14治疗组相比，治疗组相比，P=0.01818R+6CHOP14*(n=306)8R+8CHOP14(n=304)8CHOP14(n=305)6CHOP14(n=30
13、7)Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol.2008 Feb;9(2):105-16.6080岁患者推荐方案：岁患者推荐方案：8R+6-8CHOP21 8R+6CHOP14无论用哪种化疗方案，无论化疗疗程数多少无论用哪种化疗方案，无论化疗疗程数多少美罗华都应该用到美罗华都应该用到8疗程，提供患者最大治愈机会疗程，提供患者最大治愈机会预预后欠佳后欠佳8R+CHOPIPI=1或或伴大包伴大包块块13%预预后良好后良好6-8R+CHOPIPI=0且且无大包无大包块块9%年年轻轻(60 岁岁)老年（老年（60岁）岁）高危且高危且预预后差后差8R+CHOPIPI218%预预后
14、不良后不良8R+CHOP60%DLBCL疾病背景DLBCL分层治疗 年轻患者 老年患者更佳疗效的方案探索提高缓解率（剂量密集方案）8 vs 12 x MabThera+6 x CHOP-14美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2延长缓解时间维持治疗?1.Pfreundschuh M,et al.Blood 2007;110:Abstract 789.2.Gisselbrecht C,et al.Blood 2008;112:Abstract 771.2001501257550250100175020406080100120ng/ml治疗的天数治疗的天数Pfreundschuh M,
15、et al.J Clin Oncol 2008;26:Abstract 8508.剂量密集的美罗华剂量密集的美罗华+CHOP-14(12 x 美罗华美罗华)美罗华美罗华+CHOP-14(8 x 美罗华美罗华)第第0天，第天，第4天，第天，第8天和天和 第第22天分别天分别加用加用4剂美罗华剂美罗华 CD20+DLBCL IIV期期 6180 岁岁CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOP121410 8 6 4 2 0剂量密集的美罗华剂量密集的美罗华-CHOP-14-CHOP-14时间时间(周周)IPI 35月月p=0.06400.20.40.60.81.077%RICOVER-60 6
16、 x CHOP-14+8 x 美罗华美罗华(n=123)剂量密集剂量密集-美罗华美罗华-CHOP-146 x CHOP-14+12 x 美罗华美罗华(n=72)64%PFS:PFS:剂量密集的美罗华剂量密集的美罗华-CHOP-14-CHOP-14 和和 RICOVER-60RICOVER-60研究研究220 2468 10 12 14 16 18 2024IPI 1,2p=0.58484%2200.20.40.60.81.00 2468 10 12 14 16 18 2024PFSRICOVER-60 6 x CHOP-14+8 x 美罗华美罗华(n=183)剂量密集剂量密集-美罗华美罗华-C
17、HOP-146 x CHOP-14+12 x 美罗华美罗华(n=52)月月83%从目前研究结果看，剂量密集方案可能给从目前研究结果看，剂量密集方案可能给IPI 3-5分的中、高危患者带来更大益处分的中、高危患者带来更大益处提高缓解率剂量密集方案1?8 vs 12 x MabThera+6 x CHOP-14美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2美罗华+CHOP方案中加入新药物?延长缓解时间维持治疗?1.Pfreundschuh M,et al.Blood 2007;110:Abstract 789.2.Gisselbrecht C,et al.Blood 2008;112:Abst
18、ract 771.HD-MTXACVBP-14周周0624关于关于“ASCTASCT治疗治疗DLBCLDLBCL”的的GELAGELA研究的历研究的历史对照史对照CBVMPBSCTR美罗华组美罗华组观察组观察组BEAMPBSCT美罗华美罗华ACVBP-14HD-MTXLNH-98.3BLNH-03.3BGisselbrecht C,et al.Blood 2008;112:Abstract 771.病人病人:60岁岁,23 aa-IPI factors目标目标:提高提高CR 率率,减少复发率减少复发率周周0624主要终点主要终点:EFS 预计：预计：R-ACVBP组组2年年PFS率改善率改善1
19、0%(7585%)GELA LNH-03.2BGELA LNH-03.2BR-ACVBP vs.R-CHOPR-ACVBP vs.R-CHOPACVBP 14周周 06144MTXIFM-VP16ARA-C210CHOP122016182422091863121521周周R-ACVBP-14R-CHOP-21 DLBCL N=380 60 岁岁 aaIPI=1RSurvival probability12347850.80.60.40.201.0690年年LNH03LNH98LNH93LNH87p 0.0001美罗华美罗华-ACVBPGELAGELA随机研究中，随机研究中，ACVBPACVBP
20、方案治疗的生存方案治疗的生存仅仅ACVBP 1240.80.60.40.201.030年年LNH-03.3B+39BN=181中位随访中位随访=27 月月LNH-98.3N=181中位随访中位随访=26 月月p=0.0003R-ACVBPACVBPGisselbrecht C,et al.Blood 2008;112:Abstract 771.Survival probability提高缓解率（剂量密集方案）8 vs 12 x MabThera+6 x CHOP-14美罗华+高剂量方案:MabThera-ACVBP2延长缓解时间维持治疗?1.Pfreundschuh M,et al.Blood
21、 2007;110:Abstract 789.2.Gisselbrecht C,et al.Blood 2008;112:Abstract 771.滤泡性淋巴瘤（初治）-Yes（PRIMA）弥漫大B细胞性淋巴瘤-NHL-13复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗-CORAL套细胞淋巴瘤（见后）DLBCL 标准治疗MCL标准治疗CHOP rituximab中位 FFS:15-18 月长期生存者较少Howard 等1 发现联合美罗华后可以提高CR但PFS没有改善Fludarabine 比CHOP的治疗应答率低,FFS相似与环磷酰胺联合后活性增加,但是毒性增加1.Howard OM,et al.J
22、Clin Oncol.2002;20:1288-1294.Lenz G,et al.J Clin Oncol.2005;23:1984-1992.6-8 x CHOP 6-8 x CHOP+Rituximab CR,PRCR,PR PBSCT 标准标准 IFN 维持维持加强加强 IFN 维持维持标准标准 IFN 维持维持患者患者 60 岁岁(60 岁岁(65 岁岁)随机化随机Response,%CHOPR-CHOPP ValueCR734.0002PR6860MR133SD52PD72ORR7594.0054Lenz G,et al.J Clin Oncol.2005;23:1984-1992
23、.结论:BR与 R-CHOP相比,提高了 PFS 和 CR率,毒副作用更小,可作为惰性淋巴瘤及 MCL 的一线治疗012243648607200.20.40.60.81.0Mantle cellP=.0146BRR-CHOP(n=48)(n=45)Probability of PFSMosRummel MJ,et al.ASH 2009.Abstract 405.Lymphoma Subtype中位 PFS,月BRR-CHOPFL未达到未达到46MCL3323惰性惰性/WMNR 36ResponseAfter R-CHOP(n=60)After R-DHAP(n=60)After PBSCT(
24、n=49)Entire CohortORR55(92%)52(87%)40(100%)82 CR7(12%)34(57%)47(96%)78 PR48(80%)18(30%)2(4%)-5-yr OS75%未达到未达到5-yr EFS64%中位数中位数:84 月月Reproduced with permission by R Delarue.Delarue R,et al.ASH 2008.Abstract 581.初治初治 MCL 60 岁岁 不适合不适合 HDT/ASCT N=559RANDOMISER-CHOP q21d x 8R-FCq28d x 6PR,CRRituximab 375
25、 mg/m2每每2月月1次次 直到疾病进展直到疾病进展IFN-2a/2b 3 x 3 MIU*每周，直到疾病进展每周，直到疾病进展RANDOMISE诱导组都使用美罗华诱导组都使用美罗华 375 mg/m2CHOP=环磷酰胺环磷酰胺,阿霉素阿霉素,长春新碱长春新碱,强的强的松松FC=氟达拉滨,环磷酰胺环磷酰胺ASCT=自体干细胞移植自体干细胞移植HDT=高剂量治疗高剂量治疗 Kluin-Nelemans JC,et al.EHA 2011;Abstract 0504;Kluin-Nelemans JC,et al.ICML 2011;Abstract 016.*or PegIFN 1 g/kg/
26、wk8个国家个国家R-FC(n=216)R-CHOP(n=215)应答n%n%p-valueORR16878188870.0508CR/CRu1125210850PR56268037SD10584PD3315105Early death5294l431 患者可评估患者可评估Kluin-Nelemans JC,et al.EHA 2011;Abstract 0504;Kluin-Nelemans JC,et al.ICML 2011;Abstract 016.HR:0.56P=0.0118(贯序检验法)中位随访中位随访2828个月个月美罗华美罗华,中位中位5151个月个月干扰素干扰素,中位中位2
27、323个月个月诱导化疗后诱导化疗后(月）月）风险人群数风险人群数美罗华干扰素缓缓解解率率R-CHOPR-FC诱导化疗后(月）美罗华干扰素风险人群数中位随访30个月美罗华,中位51个月干扰素,中位23个月诱导化疗后(月）风险人群数美罗华干扰素中位随访28个月美罗华,中位未达到干扰素,中位29个月缓解率缓解率维持治疗使难治性老年性套细胞淋巴瘤患者临床获益美罗华维持治疗和干扰素维持治疗比较，患者的OS有明显差异8疗程美罗华联合CHOP方案可能成为套细胞淋巴瘤患者治疗的新标准淋巴瘤是一种可治愈的淋巴瘤1，28疗程美罗华联合化疗能够为DLBCL患者提供最佳治愈机会，也成为套细胞淋巴瘤治疗的新标准剂量密集
28、方案能带给高危DLBCL患者更多临床获益维持治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性FL整体治疗策略：诱导+维持MCL淋巴瘤患者可获得更多临床获益DLBCL有待进一步研究1.Friedberg JW,et al.Hematol Oncol Clin North Am.2008 Oct;22(5):941-52,ix.2.Feugier P,et al.J Clin Oncol.2005 Jun 20;23(18):4117-26.3.Coiffier B,et al.N Eng J Med 2002;346:235242.4.Forstpointner R,et al.Blood 2006;108:40034008.
