1、地中海贫血规范治疗及管理课件概述肽链基因缺陷而导致的遗传性溶血性贫血，临床以和肽链合成障碍而出现的地贫和地贫最为常见。这2类地贫的中间型和重型患者均出现明显的贫血,对患儿生长发育和生活质量影响极大。特别是重型地贫患者若不接受造血干细胞移植，需终生依赖输血及祛铁治疗以维持生命，医疗费用高，给家庭、社会和国家带来极大的负担。理，规范中、重型地贫患者的输血及祛铁治疗，有效改善地贫患者生存质量，做好地贫基因携带人群的监测和健康教育及出生干预至关重要。1324理CONTENTS5定义和分类 地中海贫血（mediterranean anemia，简称地贫），又称海洋性贫血（thalassemia）、珠蛋白
2、生成障碍性贫血，是由于珠蛋白肽链基因缺陷（突变、缺失等）所致的1种或多种珠蛋白肽链的生物合成降低或完全被抑制，导致构成血红蛋白（Hb）的珠蛋白肽链和珠蛋白肽链间的平衡被破坏，红细胞寿命缩短的1种遗传性溶血性贫血1。地贫是人类最常见的单基因遗传病，属于常染色体不完全显性遗传。本组疾病临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。根据基因缺陷的分类，临床上将地贫分为链珠蛋白地贫及链珠蛋白地贫。链珠蛋白基因位于16号染色体短臂13区3带（16p13.3）。链珠蛋白基因位于11号染色体短臂1区2带（11p1.2）。根据基因分型，临床上分为地贫、地贫、地贫及地贫等。临床上高发的主要是前两者。地贫分为
3、轻型、中间型及重型。1.轻型者一般无症状或轻度贫血，多在常规血象检查、产前检查或在家系调查时被发现。2.中间型多在幼童期出现中度贫血。3.重型者呈慢性进行性溶血性贫血，严重威胁患儿的生命和生存质量。地贫分为静止型、轻型、中间型及重型。1.静止型地贫可无任何临床症状和实验室异常，临床易漏诊。2.轻型地贫可无症状或轻度贫血，上述两种情况无需治疗；3.中间型地贫多于幼童期出现贫血，呈中-重度贫血表现；4.重型地贫又称Hb Bartss胎儿水肿综合征，胎儿期常发生流产或死胎。本病主要治疗手段包括规范性输血祛铁治疗和造血干细胞移植疗法，由于发病与遗传因素有关，故遗传咨询、婚前检查及妊娠期产前检查发现中、
4、重型地贫是减少此病发生的重要措施。由于地贫患者的或（和）珠蛋白基因缺陷，导致相应珠蛋白肽链合成速率降低甚至完全受抑，致使成人型HbA（22）合成降低、且正常Hb珠蛋白肽链间的平衡被破坏，造成或以及珠蛋白肽链相应增多，形成4或4及4四聚体，这些四聚体在红细胞内形成包涵体，影响红细胞的可塑性，导致病态红细胞在骨髓内（无效的病态造血及骨髓内溶血）及脾脏内破坏，红细胞寿命缩短，如造血失代偿则发生慢性溶血性贫血。重型及部分中间型地贫患者需依赖反复输血，同时由于贫血和造血代偿性增强，肠道铁吸收水平显著增加，进一步加重了其机体铁负荷，铁沉积于肝脏、心脏、性腺及内分泌器官等，最终导致实质器官功能障碍。长期规范
5、输血和排铁是目前重型地贫及部分中间型地贫患者的主要治疗手段。1.输血治疗的重要性不仅仅在于维持正常的生长发育，避免慢性贫血、缺氧所致的：心功能不全、骨骼畸形、肝脾肿大、脾功能亢进、血栓形成、肺动脉高压等各种并发症，同时对有条件接受移植的患者有助于提高造血干细胞移植的成功率。2.有效的输血治疗可以抑制无效造血和纠正贫血，维持患者Hb接近正常水平，以预防因贫血造成的慢性血氧供应不足，减少代偿性骨髓增生，抑制骨髓过度造血，使胃肠道的铁吸收控制在最低水平，从而保证患者生长发育和生活质量接近正常水平2-3。有研究表明，维持Hb90105 g/L才能达到上述目的。规范输血01 静止型地贫患者临床无贫血表现
6、，血象仅有红细胞平均体积（MCV）降低，甚至完全正常，无需治疗。轻型地贫和地贫Hb轻度降低或正常，对生长发育、生活、工作均无明显不良影响，一般情况下无需治疗。中间型地贫视贫血程度给予输血，重型地贫患者需规范输血、排铁治疗。1.1中间型地贫以往对中间型地贫并不主张积极输血，但近年研究结果显示，积极输血治疗的患者患血栓症、髓外造血、肺动脉高压、心力衰竭、胆石症和溃疡的风险显著低于未输血患者；定期输血患者生活质量和生存状况显著好于未输血患者。对于中间型地贫患者，国际地贫联盟（thalassemia international federation，TIF）指南建议：（1）非感染因素等原因导致的Hb7
7、0 g/L，持续时间超过2周的患者应启动规范高量输血；（2）Hb70 g/L的患者当出现面部变化、发育迟缓、骨折和显著髓外造血4种并发症之一时也应启动规范高量输血。中间型地贫的患者临床表现差异较大，一旦出现明显并发症，则难以挽回，临床上可根据实际情况早期干预，启动规范高量输血，维持Hb90105 g/L。1.2重型地贫需终生依赖输血，确诊后当患儿在2周内连续2次Hb90 g/L时启动规范高量输血。输血计划：研究显示维持Hb90105 g/L才能保证患儿正常生长发育，支持日常活动、抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度。已经确诊为重型地贫的患儿，推荐：（1）Hb90 g/L时启动输血计划；
8、（2）每25周输血1次，每次输浓缩红细胞0.51.0单位/10 kg（国内将200 mL全血中提取的浓缩红细胞定义为1个单位），每次输血时间34 h；（3）输血后Hb维持在90140 g/L。输血间隔的时间通常取决于输注红细胞的压积和数量，如输注的红细胞压积比为0.60，则输注3.5 mL/kg，可使Hb值提高10 g/L；如输注前Hb为90 g/L，期望提高至130 g/L，则应输注红细胞14 mL/kg。这种输血方案对大多数患者而言，可以保证其正常生长发育，适当抑制骨髓的增生，避免骨骼畸形，降低输血相关性铁过载。应对每例患儿的输血情况认真记录，包括输注的单位（U）、输注量（mL）、输注红细
9、胞压积比等，计算每年输注量并将其转换成纯红细胞量（mL），如果年输注量200 mL/kg，则提示可能有脾功能亢进或供体红细胞破坏增加，应该考虑脾切除。1.3选择血液制品的原则（1）应选择ABO及Rh（D）血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原c、E及Kell相匹配的红细胞制品；（2）推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞制品；（3）对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；（4）避免使用亲属的血液。针对特殊患者的不同需求对血液制品的特殊处理措施：（1）洗涤红细胞，主要适合反复发生输血过敏反应者及IgA缺乏者（其在输注含有IgA的血浆后可能发生致死性过敏反应），但应注意洗涤红细胞不能替代滤白浓缩红细胞，
10、二者应联合应用，因为洗涤红细胞中损失了部分红细胞，输注后需常规检测Hb浓度，以保证达到预期的水平。（2）冷冻红细胞，将红细胞储存在-60-80，适合少见血型和配血困难者。（3）单采红细胞，从同一供者可获得2个单位红细胞，降低感染传播和免疫反应，但因成本高，限制了该制品的应用。（4）年轻红细胞，主要有网织红细胞和较年轻的红细胞组成，均龄3040d，可以延长输注间隔，减少铁过载的发生率；但要求更多单位的血液和更多供者。输血前，应进行严格的血液相容性及病毒血清学检测，以保证输血安全。1.4输血效果评估 输血需求对祛铁治疗有直接影响。根据患儿输血量可计算出输血性铁过载的情况：如1例体重40 kg的患儿
11、每隔4周输血1次，每次输血量600 mL，输入的红细胞压积比为0.60，则其年均需血量为13次600 mL/40 kg195 mL/kg。每年输血治疗需要纯红细胞为195 mL0.60117 mL/（kg年），每年铁过载量为117 mL/（kg年）1.08 mg（纯红细胞产生铁1.08 mg/mL）126 mg/kg，每天铁过载量为126 mg/360 d0.34 mg/kg。了解患儿每年的输血需求，即可知其每日的铁过载量，这对祛铁药物-铁螯合剂的选择有重要指导意义。输血相关不良反应主要有免疫介导的输血不良反应、输血传播的感染、输血性铁过载等。因此输血的同时应采用积极祛铁治疗，延长生存时间，提
12、高生存质量。祛铁治疗及机体铁沉积状态监测02 2.1铁负荷评估 血清铁蛋白（serium ferritin，SF）检测是反映机体铁负荷最简单实用的方法。（1）.SF升高提示铁负荷增加，但应排除感染、肝炎或肝损害等因素。（2）.SF降低提示铁负荷减少，同时也要排除维生素C缺乏所致。建议每36个月动态检测1次。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度（liver iron concentration，LIC）是评价机体铁负荷状况的金标准；该检测方法敏感性及特异性均较高，造血干细胞移植前及年龄10岁者建议检测LIC，但由于该项检查系创伤性，患者难以接受。也有报道采用超导量子干涉设备进行肝脏铁负荷评
13、估，采用MRI技术进行心脏铁负荷评估，两者均具有无创性及快速性等优点，前者难以普及，MRI技术在我国开展较为普遍，是目前我国主要的评估脏器铁沉积状态的无创检查方法。2.2开始祛铁治疗的时机和监测 （1）2岁以上正规高量输血地贫患儿输血次数1020次，或血清铁蛋白1 000 g/L时开始祛铁治疗，祛铁治疗开始后每3个月检测SF 1次，若长期SF1000 mg/L、年龄10岁应每年进行1次肝脏铁及（或）心脏铁MRI检测，当SF5001000 mg/L时可暂停使用铁螯合剂。（2）不输血或较少输血的中间型地贫患者血清铁蛋白800 g/L开始祛铁治疗，血清铁蛋白800 g/L可暂停使用铁螯合剂。不输血或
14、较少输血的中间型地贫患者因 SF不能准确反映体内铁过载状况，10岁以上从未监测过SF的患儿应通过MRI进行肝脏铁或心脏铁检测。（3）青春期后的输血依赖地贫患者，对于输血祛铁治疗的依从性变差，应加强管理，给予更加规范的输血及祛铁治疗，避免因过度铁沉积导致的脏器功能障碍。2.3常用祛铁药物 目前临床上应用的铁螫合剂主要包括去铁胺（desferrioxamine，DFO）、去铁酮（deferiprone，DFP，L1）和地拉罗司（deferasirox，DFX，ICL670）。（1）DFO儿童标准剂量为3040 mg/（kgd）青春期前剂量不应超过40 mg/（kgd），防止对骨骼生长的影响，成人剂
15、量为5060 mg/（kgd），配成10%的浓度（5 mL注射用水溶解500 mg DFO），推荐采用输液泵持续皮下注射，每次输注时间812 h，每周使用57 d，如SF持续升高或合并严重心脏疾病或骨髓移植前，应连续24 h应用DFO 5060 mg/（kgd）静脉滴注。DFO偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。应定期监测生长发育及骨发育、视力及听力。（2）DFP标准剂量为75 mg/（kgd），分3次口服，每日最大剂量不超过100 mg/（kgd），适用于6岁以上的儿童（中国药品说明书）。DFP常见的不良反应为关节痛（主要是大关节）、一过性的丙氨酸
16、转移酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏，严重的不良反应为粒细胞减少症（1.5109/L）和粒细胞缺乏症（0.5109/L），因此应定期检测外周血常规，若出现粒细胞减少症应暂停使用，若出现粒细胞缺乏症则从此禁用。但应区别是否系病毒感染所致的“粒细胞缺乏”假象。（3）DFX的常用剂量为20 mg/（kgd）；如患儿铁负荷量高，则将剂量调整至3040 mg/（kgd）；如患儿铁负荷量低，则其剂量下调至1015 mg/（kgd），每天1次服用。DFX可引起胃肠道反应、皮疹及丙氨酸转移酶升高，偶有听觉减退，还可引起血肌酐升高，需定期检查肾功能，肾功能不全时慎用。（4）联合用药：当单药不能很好控制血清铁蛋白水
17、平或使用单药不耐受时可考虑联合用药，根据患儿实际情况选择上述3种药中的2种联合用药。2.4造血干细胞移植 该方法主要针对重型地贫，是目前惟一被时间证明可临床根治重型地贫的方法。基因疗法临床试验仍在进行之中。目标人群的健康教育及管理03 健康教育是通过有计划、有组织、有系统的社会教育活动，帮助人们自觉地采纳对健康有益的行为和生活方式，消除或减轻影响健康的危险因素，预防疾病，促进健康，提高生活质量。地贫系慢性终生性疾病，提高患者及家庭对该病的认识非常重要，有助于提高治疗依从性。若不重视中、重型地贫患者的健康教育和管理，将直接影响儿童的体格发育、情绪及认知等心理发育和社会适应能力，从而降低患儿的生活
18、质量。应大力宣传预防知识，积极开展地贫健康教育，关注相关人群的心理行为状况并及时采取干预措施是提高患者生存质量，降低出生缺陷的有效方法。（1）.患儿年幼阶段应加强父母相关知识的宣传教育，引导家属给予患者进行规范治疗，并做好输血量、时间及祛铁时间、剂量的记录。（2）.随着患者年龄增长，自我管理能力及自主意识增强，出现违拗心理，应当重视此阶段的引导和教育。（3）.青春期管理尤显重要，此阶段包括患儿的地贫相关知识教育及心理教育。由于患儿独立意识增强，不愿听从父母管教，加之对铁沉积的危害认识不深，学业较重，又不愿让周边人知道，容易出现治疗依从性下降，特别是祛铁的依从性下降，从而导致规律输血排铁失败。最
19、近，对7年前进行“华南共振”的部分地贫患儿进行了横断面回访，发现进行入青春期后近60%的患者疏于父母监管，出现了中、重度肝铁沉积，部分出现了重度心铁沉积及生育、糖代谢异常相关并发症。因此，应特别注意患儿及其家庭该阶段的教育和管理。强调定期机体铁代谢状况监测的重要性，强调每3个月检测铁蛋白1次，6岁以上患儿应每半年至1年进行肝脏、心脏MTI 检测，有条件时应进行胰腺，垂体的MRI的检测，以及相关脏器功能状态的监测如胰腺、甲状腺、性腺功能的检测。建议10岁以后启动性腺功能检查。专业教育是地贫预防的保障，教育和培训专科医生、其他相关专业的医务人员，提高从业者的业务能力，方能为患者提供专业的诊疗。中重型患者的出生预防04产前基因诊断是目前控制地贫患儿出生及病理基因扩散的最有效手段，是杜绝重型地贫患儿出生的重要举措。无创产前诊断对胎儿无损伤，且可于妊娠早期检测，是产前诊断临床应用领域的重要发展方向。以其独特的技术优势将成为主流技术平台，未来几年，在地贫无创产前诊断领域，有望实施临床应用评价研究和规范化的临床应用。二代测序技术 地贫作为单基因病，孕前、产前均可明确诊断，及时采取干预措施，可预防中重型患儿出生，减少出生缺陷。加强对地贫的管理，可改善我国人口结构，提高人口素质，改善患者生存质量，减轻社会和家庭的负担。因此，有必要在地贫高发地区，大力推广对地贫的综合管理。
