1、肿瘤转移机制研究进肿瘤转移机制研究进展展肿瘤转移机制研究进展2三、转移过程的渐成学影响因素 肿瘤的转移微环境肿瘤的转移微环境 肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成 胞外基质的重塑胞外基质的重塑 粘附分子粘附分子 机体免疫机体免疫 代谢压力代谢压力内容提要肿瘤转移机制研究进展3（一）肿瘤的转移微环境（一）肿瘤的转移微环境 肿瘤侵袭性生长与多种生理性浸润相似肿瘤侵袭性生长与多种生理性浸润相似 如创伤愈合、新生血管形成、神经轴突的延伸类似如创伤愈合、新生血管形成、神经轴突的延伸类似 肿瘤对局部微循环的作用具有阶段性肿瘤对局部微循环的作用具有阶段性 细胞外基质的重塑是肿瘤浸润的前提细胞外基质的重塑是肿瘤浸润的
2、前提 细胞外基质与其他细胞：免疫细胞、炎症细胞、肌成细胞外基质与其他细胞：免疫细胞、炎症细胞、肌成纤维细胞、肌细胞、淋巴管、血管内皮细胞纤维细胞、肌细胞、淋巴管、血管内皮细胞 粘附粘附 增殖增殖 局部微循环形成局部微循环形成 支持肿瘤生长支持肿瘤生长器官特异性微循环器官特异性微循环肿瘤转移机制研究进展4三、转移过程的肿瘤转移机制研究进展5（二）肿瘤血管形成 肿瘤新生血管的形成过程肿瘤新生血管的形成过程 促血管形成分子与抗血管形成分子平衡促血管形成分子与抗血管形成分子平衡 肿瘤血管生成的调控因子肿瘤血管生成的调控因子 VEGF/Angiopoietin/Ephhrins 肿瘤新生血管形成与肿瘤形
3、成的关系肿瘤新生血管形成与肿瘤形成的关系 无血管期：亚临床期，直径小于无血管期：亚临床期，直径小于12mm 血管期：对数生长期血管期：对数生长期肿瘤转移机制研究进展6肿瘤转移机制研究进展71.肿瘤新生血管的形成过程肿瘤新生血管的形成过程肿瘤血管生成的启动肿瘤血管生成的启动血管内皮细胞的增值和迁移血管内皮细胞的增值和迁移肿瘤新生血管的成熟肿瘤新生血管的成熟肿瘤转移机制研究进展8肿瘤血管生成的过程肿瘤血管生成的过程肿瘤细胞肿瘤细胞血管内皮细胞血管内皮细胞黏附分子表达黏附分子表达内皮细胞增殖和迁移内皮细胞增殖和迁移促血管生成因子促血管生成因子趋化因子趋化因子巨噬细胞再循环巨噬细胞再循环细胞外基质降解
4、细胞外基质降解基质蛋白酶基质蛋白酶新生血管生成新生血管生成缺氧缺氧缺氧缺氧VEGFTNFU-PAMMP2MMP14MMP2激活激活U-PA尿激酶尿激酶肿瘤转移机制研究进展9 肿瘤组织中的乏氧、各种细胞因子、癌基因、抑肿瘤组织中的乏氧、各种细胞因子、癌基因、抑癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质细胞产生细胞产生VEGF，与血管内皮细胞受体结合后相互作用从而促进内与血管内皮细胞受体结合后相互作用从而促进内皮细胞的增殖、皮细胞的增殖、游走、游走、管腔形成以及血管通透管腔形成以及血管通透性增加性增加 乏氧促进乏氧促进 VEGF的显著表达的显著表达 而癌基
5、因而癌基因C-src 和和 p53可正向调节可正向调节 癌的血管新生癌的血管新生 血管新生在肿瘤的生长和转移中起决定作用血管新生在肿瘤的生长和转移中起决定作用肿瘤转移机制研究进展10 淋巴转移是肿瘤特别是癌的常见转移途径淋巴转移是肿瘤特别是癌的常见转移途径，肿瘤，肿瘤细胞转移至淋巴结通常作为肿瘤转移的信号细胞转移至淋巴结通常作为肿瘤转移的信号 同时也是患者预后的重要指标。同时也是患者预后的重要指标。在肿瘤转移过程中在肿瘤转移过程中，血管内皮生长因子及其受体，血管内皮生长因子及其受体家族发挥重要作用家族发挥重要作用 特别是淋巴内皮特异性的受体：特别是淋巴内皮特异性的受体：血管内皮生长因血管内皮生
6、长因子受体子受体 3（VEGFR-3）及其配体及其配体 VEGF-C/D在促在促进淋巴管生长具有关键的作用进淋巴管生长具有关键的作用肿瘤转移机制研究进展11肿瘤转移机制研究进展12 肿瘤细胞产生血管生成因子肿瘤细胞产生血管生成因子vascular endothelial growth factor(VEGF)basic fibroblast growth factor(bFGF)肿瘤肿瘤/间质产生血管生成抑制因子间质产生血管生成抑制因子(大蛋白片段）大蛋白片段）血管生成血管生成 生成抑制生成抑制乏氧、癌基因激活、抑癌基因灭活乏氧、癌基因激活、抑癌基因灭活statins endostatin c
7、anstatin血管形成的机制：血管形成的机制：（二）肿瘤血管形成肿瘤转移机制研究进展13 血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGF)血管生成素血管生成素 Ephrins(最大的生长因子受体家族最大的生长因子受体家族受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶亚家族亚家族Eph的配体的配体 VEGF和和Angiopoietin-2 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子(FGF)胎盘生长因子（胎盘生长因子（PLGF)、TGF-胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子、肝细胞生长因子(HGF)2.肿瘤血管生成的调控因子肿瘤血管生成的调控因子（1 1）促血管生成因子促血管生成因子肿瘤转
8、移机制研究进展14血管内皮细胞生长因子（血管内皮细胞生长因子（VEGF)VEGF)最强促血管生成因子最强促血管生成因子 包括包括VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-EVEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E 其受体其受体VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3,VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3,前两者前两者在血管内皮细胞上，后者在淋巴细胞上在血管内皮细胞上，后者在淋巴细胞上 Ras和和Raf是是VEGF表达的刺激剂表达的刺激剂 雌激素、雄激素、活性氧代谢产物可上调雌激素、雄激素、活性氧代谢产物可上调其表达其表达肿瘤转移机制研究进展15血管生成素
9、血管生成素 4种，结合到种，结合到Tie-2受体受体 介导血管稳固化信息介导血管稳固化信息EphrinsEphrins是是Ephrins酪氨酸激酶受体的配体酪氨酸激酶受体的配体在原始动脉内皮细胞、肿瘤血管生成中具在原始动脉内皮细胞、肿瘤血管生成中具 有重要作用有重要作用肿瘤转移机制研究进展17VEGFVEGF和和Angiopoietin-2Angiopoietin-2 共同作用诱导肿瘤新生血管形成共同作用诱导肿瘤新生血管形成PLGFPLGF、TGF-TGF-HGFHGF：诱导诱导VEGF、PLGF表达表达 促进肿瘤血管生成促进肿瘤血管生成IGFIGF：刺激肿瘤细胞产生刺激肿瘤细胞产生VEGF
10、促进血管生成促进血管生成 与内皮细胞相关受体结合，促进细胞增殖与内皮细胞相关受体结合，促进细胞增殖并诱导增殖的细胞向肿瘤方向转移并诱导增殖的细胞向肿瘤方向转移肿瘤转移机制研究进展18FGF:成纤维细胞生长因子 包含包含14个基因编码、至少个基因编码、至少10结构相关多肽结构相关多肽 调节血管生成调节血管生成 促进细胞增殖促进细胞增殖 细胞细胞-细胞间黏附细胞间黏附 蛋白产生、趋化、骨架发育、神经分化蛋白产生、趋化、骨架发育、神经分化 抑制血管内皮细胞凋亡抑制血管内皮细胞凋亡肿瘤转移机制研究进展19结缔组织生长因子结缔组织生长因子 connective tissue growth factor,
11、CTGFconnective tissue growth factor,CTGF 即刻早期基因即刻早期基因 CCN家族的成员之一。家族的成员之一。CTGF与细胞外基质相互作用与细胞外基质相互作用,可调节细胞间的粘可调节细胞间的粘附迁移、促进有丝分裂的发生、细胞活化和参与附迁移、促进有丝分裂的发生、细胞活化和参与血管的生成。血管的生成。CTGF的表达水平与多种组织恶性肿瘤的发生进的表达水平与多种组织恶性肿瘤的发生进展、浸润转移、血管生成及其预后密切关联。展、浸润转移、血管生成及其预后密切关联。肿瘤转移机制研究进展201.CTGF直接促进血管生成直接促进血管生成:CTGF促进血管平滑肌细胞和内皮细
12、胞增殖和迁移促进血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖和迁移 介导内皮细胞粘附介导内皮细胞粘附 促进内皮细胞存活促进内皮细胞存活 诱导内皮细胞成管诱导内皮细胞成管2.v 3依赖机制依赖机制:v 3是整合素家族的一员是整合素家族的一员 参与了整合素参与了整合素 v 3介导的细胞粘附，促进游走介导的细胞粘附，促进游走提高生长因子诱导的细胞增殖等功能提高生长因子诱导的细胞增殖等功能 诱导体内血管生成。诱导体内血管生成。CTGF肿瘤转移机制研究进展21 3.基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶 MMPs 相关机制相关机制:诱导诱导 MMPs的表达并下调金属酶组织抑制剂的表达并下调金属酶组织抑制剂 TIMPs 的表达的表
13、达,平衡作为血管支撑结构的细胞外基质平衡作为血管支撑结构的细胞外基质 ECM 的降的降解和合成解和合成 进而促进血管生成。进而促进血管生成。4.与其他血管生成因子相互作用间接调节血管生成与其他血管生成因子相互作用间接调节血管生成:与碱性成纤维细胞生长因子与碱性成纤维细胞生长因子 bFGF、VEGF、Cyr61等血管生成因子共同调节血管生成，等血管生成因子共同调节血管生成，肿瘤转移机制研究进展22Ezrin ERM:(Ezrin/Radixin/Moesin)蛋白家族重要成员蛋白家族重要成员 连接细胞膜与细胞骨架连接细胞膜与细胞骨架,如如:与细胞膜分子与细胞膜分子 CD43、CD44、E-cad
14、herin、ICAM-1及细胞骨架成员及细胞骨架成员 F-型肌动蛋白型肌动蛋白(F-actin)等的连接等的连接 细胞骨架与细胞膜之间的连接蛋白细胞骨架与细胞膜之间的连接蛋白,对细胞膜区域对细胞膜区域的整合和稳定性起到结构和功能调控的作用。的整合和稳定性起到结构和功能调控的作用。参与微绒毛的形成及细胞形态的维持、细胞运动参与微绒毛的形成及细胞形态的维持、细胞运动及黏附、细胞骨架的重塑及细胞信号转导过程及黏附、细胞骨架的重塑及细胞信号转导过程肿瘤转移机制研究进展23 Ezrin蛋白家族和黏附分子蛋白家族和黏附分子2.肿瘤调控因 妇科肿瘤、消化道肿瘤、黑色素瘤及鼻咽癌、成妇科肿瘤、消化道肿瘤、黑色
15、素瘤及鼻咽癌、成人软组织肿瘤、儿童骨肉瘤和横纹肌肉瘤等。人软组织肿瘤、儿童骨肉瘤和横纹肌肉瘤等。蛋白的异常表达可赋予肿瘤细胞高转移活性蛋白的异常表达可赋予肿瘤细胞高转移活性,影响并参与影响并参与到肿瘤转移的多个环节到肿瘤转移的多个环节 如如:从原发灶脱落并具有运动性、侵入周围组织及脉管系从原发灶脱落并具有运动性、侵入周围组织及脉管系统、穿透基底膜、选择性的在靶器官增殖形成转移灶等。统、穿透基底膜、选择性的在靶器官增殖形成转移灶等。Ezrin蛋白为肿瘤的诊断、治疗和预后评价提蛋白为肿瘤的诊断、治疗和预后评价提供新的思路和标准。供新的思路和标准。肿瘤转移机制研究进展24（2）抑制血管生成因子）抑制
16、血管生成因子 烟曲霉素（烟曲霉素（Fumagillin)(TNP-470AGM1470)干扰素诱导的蛋白干扰素诱导的蛋白10(interferon induced protein 10,IP-10)血管抑素血管抑素(Angiostantin)内皮抑素内皮抑素(endostantin)血管生成素血管生成素2(Angiopoietin，Ang-2)血小板反应蛋白血小板反应蛋白-1(thrombospondin,TSP-1)肿瘤转移机制研究进展25烟曲霉素烟曲霉素（Fumagillin)(TNP-470AGM1470)Fumagillin)(TNP-470AGM1470)TNP-470TNP-470
17、选择性抑制内皮细胞的生长与迁移选择性抑制内皮细胞的生长与迁移 降低肿瘤血管生成降低肿瘤血管生成 抑制细胞周期依赖的激酶抑制细胞周期依赖的激酶2 2干扰素诱导的蛋白干扰素诱导的蛋白10 10（IP-10IP-10)干扰管样结构形成干扰管样结构形成 选择选择IL-8bFGFIL-8bFGF的血管生成活性的血管生成活性 降低肿瘤血管生成降低肿瘤血管生成 抑制细胞周期依赖的激酶抑制细胞周期依赖的激酶2 2肿瘤转移机制研究进展26血管抑素血管抑素(Angiostantin)(Angiostantin)通过肿瘤介导的纤维蛋白溶解产生通过肿瘤介导的纤维蛋白溶解产生 抑制内皮细胞增殖并上调内皮细胞抑制内皮细胞
18、增殖并上调内皮细胞E-选择素表达选择素表达 胶原胶原C-末端的一种末端的一种20kDa蛋白片段蛋白片段 抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖 抑制转移癌生长，抑制转移癌生长，使原发肿瘤消退使原发肿瘤消退内皮抑素内皮抑素(endostantin)(endostantin)肿瘤转移机制研究进展27血管生成素血管生成素2(Angiopoietin2(Angiopoietin，Ang-2)Ang-2)通过与通过与Ang-1竞争结合竞争结合Tie-2受体受体 抑制血管生成抑制血管生成血小板反应蛋白血小板反应蛋白-1(thrombospondin,TSP-1)1(thrombospondin,TSP-1)42
19、kDa三具体糖蛋白三具体糖蛋白 与与CD36受体结合受体结合 由凝血酶激活血小板的由凝血酶激活血小板的alpha颗粒释放的多功能颗粒释放的多功能金属蛋白金属蛋白 影响各种间质细胞生长与功能影响各种间质细胞生长与功能 参与纤维蛋白的形成与降解参与纤维蛋白的形成与降解 抑制血管生成抑制血管生成肿瘤转移机制研究进展28肿瘤抗新生血管生成治疗面临肿瘤抗新生血管生成治疗面临的问题的问题如何确定临床试验所使用的最佳剂量和如何确定临床试验所使用的最佳剂量和用药时间。用药时间。动物试验与临床试验的差异。动物试验与临床试验的差异。肿瘤转移机制研究进展29抗血管生成治疗如何与化疗、放疗及其他抗血管生成治疗如何与化
20、疗、放疗及其他生物治疗进行有效结合生物治疗进行有效结合 毒副作用：抗血管药物毒副作用主要表现毒副作用：抗血管药物毒副作用主要表现为：形成血栓、出血、生殖为：形成血栓、出血、生殖/排卵排卵/妊娠功能妊娠功能障碍、伤口愈合延迟等其他多种毒副作用。障碍、伤口愈合延迟等其他多种毒副作用。微血管的标记和计数微血管的标记和计数 。寻找新的内皮细胞标记物寻找新的内皮细胞标记物 （二）肿瘤血管形成肿瘤转移机制研究进展30 肿瘤体积肿瘤体积2mm3,增殖细胞大于凋亡，增殖细胞大于凋亡，肿瘤血管生长启动肿瘤血管生长启动 肿瘤血管以出芽方式生成肿瘤血管以出芽方式生成 肿瘤血管具有明显缺陷，结构不规则、形态扭曲肿瘤血管具有明显缺陷，结构不规则、形态扭曲 可形成盲端可形成盲端 常伴有出血和渗血常伴有出血和渗血 恶性肿瘤由于生长快，血管形成慢，造成供血不足恶性肿瘤由于生长快，血管形成慢，造成供血不足，常易发常易发生坏死生坏死、溃疡溃疡、出血等继发性改变出血等继发性改变 肿瘤血管密度越高，肿瘤越易浸润转移，病人生存率越低肿瘤血管密度越高，肿瘤越易浸润转移，病人生存率越低3.3.肿瘤新生血管与肿瘤进展的关系肿瘤新生血管与肿瘤进展的关系肿瘤转移机制研究进展31
