1、内容内容 怡罗泽简介怡罗泽简介 作用机理作用机理 适应症和禁忌症适应症和禁忌症 使用方法使用方法 培美曲塞用于晚期培美曲塞用于晚期NSCLC治疗的临床试治疗的临床试验验 JMEINSCLC的二线治疗的二线治疗 JMDBNSCLC的一线治疗的一线治疗 JMENNSCLC的维持治疗的维持治疗产品简介产品简介4主要成份为培美曲塞二钠主要成份为培美曲塞二钠化学名称为化学名称为N-4-2-(2-氨基氨基-4,7-二氢二氢-4-氧氧-1H-吡咯并吡咯并2,3-d嘧啶嘧啶-5-烷基烷基)乙基乙基苯甲酰基苯甲酰基-L-谷氨酸二钠盐三水合物谷氨酸二钠盐三水合物怡罗泽的化学结构式怡罗泽的化学结构式-Na+-Na+
2、3 H2ONHNNHONH2NHOOOOOH怡罗泽专利怡罗泽专利新晶型新晶型培美曲塞培美曲塞独特的多靶点作用机制独特的多靶点作用机制同时高效抑制三个叶酸依赖性酶同时高效抑制三个叶酸依赖性酶Shin C,et al.Cancer Res.1997;57:1116-1123.培美曲塞的作用机制培美曲塞的作用机制培美曲塞的作用机制培美曲塞的作用机制XXX培美曲塞的三靶点协同作用培美曲塞的三靶点协同作用 联合顺铂适用于不能切除或不适于根治联合顺铂适用于不能切除或不适于根治性手术的恶性胸膜间皮瘤（性手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）单药治疗用于局部晚期或转移性非小细单药治疗用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二
3、线治疗（胞肺癌二线治疗（NSCLC）预计将于预计将于2009年底获得年底获得SFDA的批准的批准怡罗泽的适应症怡罗泽的适应症NCCN指南已将培美曲塞列入二线标准治疗指南已将培美曲塞列入二线标准治疗 在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多烯紫杉醇，培美曲塞或酪氨酸激单药多烯紫杉醇，培美曲塞或酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼可作为二线药物酶抑制剂厄洛替尼可作为二线药物 资料显示培美曲塞疗效与多烯紫杉醇类资料显示培美曲塞疗效与多烯紫杉醇类似，且毒性反应轻似，且毒性反应轻怡罗泽的禁忌症怡罗泽的禁忌症 禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重
4、过敏史的患者。重过敏史的患者。怡罗泽推荐剂量和用法怡罗泽推荐剂量和用法-21天方案天方案 怡罗泽怡罗泽（第一天）（第一天）500mg/m2,10分钟以上静脉滴注，分钟以上静脉滴注，21天为一周期，通天为一周期，通常常46周期周期顺铂顺铂（第一天）（第一天）30分钟后，分钟后，75mg/m2，按其标准滴注，按其标准滴注叶酸叶酸350 1000 ug/次（最常用剂量是次（最常用剂量是400ug）首次怡罗泽给药前首次怡罗泽给药前7天开始口服（至少服用天开始口服（至少服用5次日用剂次日用剂量），服用整个治疗周期，每日一次，至末次怡罗泽给量），服用整个治疗周期，每日一次，至末次怡罗泽给药后药后21天停服
5、用天停服用维生素维生素B121000ug/次，首次怡罗泽给药前次，首次怡罗泽给药前7天内肌肉注射一次，天内肌肉注射一次，以后每以后每3个周期（个周期（9个星期）肌注一次，可与怡罗泽用个星期）肌注一次，可与怡罗泽用药在同一天进行药在同一天进行地塞米松地塞米松4mg/次或相近剂量，每日次或相近剂量，每日2次，怡罗泽用药前日、当日次，怡罗泽用药前日、当日和次日，连续三天，以防皮疹和次日，连续三天，以防皮疹怡罗泽使用注意事项怡罗泽使用注意事项 中性粒细胞中性粒细胞1500/mm3 血小板血小板100,000/mm3 肌酐清除率肌酐清除率45ml/min 胆红素胆红素1.5倍正常上限倍正常上限 无肝转移
6、的患者，转氨酶无肝转移的患者，转氨酶3.0倍正常上倍正常上限限 有效期：有效期：24个月个月 规格：规格：500mg/瓶瓶/盒盒怡罗泽的制剂特点及规格怡罗泽的制剂特点及规格 配制配制 将将500毫克怡罗泽用毫克怡罗泽用20毫升毫升0.9的氯化钠注射液的氯化钠注射液（无防腐剂）溶解成（无防腐剂）溶解成25毫克毫克/毫升清亮溶液毫升清亮溶液;用氯化钠溶液将培美曲塞溶解液进一步稀释到用氯化钠溶液将培美曲塞溶解液进一步稀释到100毫升，静脉滴注超过毫升，静脉滴注超过10分钟；分钟；贮存贮存 本品室温保存本品室温保存.配好的溶液置于冰箱冷藏（配好的溶液置于冰箱冷藏（28度）或室温保存度）或室温保存(15
7、-30度度)，无需避光，无需避光，24小时保持稳定。小时保持稳定。怡罗泽的配制，贮存方式怡罗泽的配制，贮存方式培美曲塞用于晚期培美曲塞用于晚期NSCLC治疗的治疗的临床试验临床试验JMEI 培美曲塞培美曲塞 vs 多烯紫杉醇二线多烯紫杉醇二线治疗治疗NSCLC的的III期临床研究期临床研究JMEIHanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004 Pemetrexed(n=283)500 mg/m2 iv q3wks (叶酸叶酸 350-1000 g daily +维生素维生素B12 1000 g q 9wks;+地塞米松地塞米松 4 mg bid d-1,d0,
8、d+1)Docetaxel(n=288)75 mg/m2 iv q3wks (地塞米松地塞米松 8 mg bid d-1,d0,d+1)分层分层:ECOG PS 0/1 vs.2III vs IV期期既往化疗次数既往化疗次数(1 or 2)对既往化疗的最佳缓解对既往化疗的最佳缓解距末次化疗的时间距末次化疗的时间 (3 月月)既往进行过含铂化疗既往进行过含铂化疗既往进行过含紫杉烷类的化既往进行过含紫杉烷类的化疗疗高半胱氨酸水平高半胱氨酸水平(12 m)研究中心研究中心 Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004JMEI 培美曲塞培美曲塞 vs 多烯紫杉醇二线
9、治疗多烯紫杉醇二线治疗NSCLC的的III期临床研究期临床研究随机分组JMEI缓解率缓解率Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004JMEI无疾病进展时间无疾病进展时间(PFS)Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004JMEI总生存期总生存期(OS)Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004JMEI疗效总结疗效总结Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004Pemetrexed(N=283)Docetaxel(N=288)MST（月）（月）8.
10、37.9HR(95%CI)HR=0.99(95%CI:0.82-1.20)1-yr OS%29.729.7PFS（月）（月）2.92.9HR(95%CI)HR=0.97(95%CI:0.82-1.16)TTP（月）（月）3.43.5RR(CR+PR)%9.18.8培美曲塞组和多烯紫杉醇组的疗效相似培美曲塞组和多烯紫杉醇组的疗效相似JMEI毒性反应毒性反应有显著差异的有显著差异的3/4级级CTC毒性反应毒性反应Pemetrexed(%)N=265 Docetaxel(%)N=276P 值值发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少1.912.70.001中性粒细胞减少中性粒细胞减少5.340.20
11、.001中性粒细胞减少并感染中性粒细胞减少并感染03.30.004ALT1.90.00.028脱发脱发(各级各级)6.437.70.001Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004JMEIPemetrexed N=265DocetaxelN=276P 值值GCSF/GMCSF2.6%19.2%0.001促红细胞生成素促红细胞生成素6.8%10.1%0.169RBC输血输血 16.6%11.6%0.108支持治疗支持治疗Hanna et al,J Clin Oncol:22:1589-97,2004JMEI安全性结论安全性结论 Hanna et al,J C
12、lin Oncol:22:1589-97,2004接受接受 Pemetrexed 治疗的病人安全性更高治疗的病人安全性更高 较少发生较少发生 级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少 较少发生伴发热的中性粒细胞减少较少发生伴发热的中性粒细胞减少 较少出现脱发较少出现脱发JMEI培美曲塞与多烯紫杉醇治疗曾化疗过的晚期培美曲塞与多烯紫杉醇治疗曾化疗过的晚期 NSCLC 的风险受益的风险受益(Risk-benefit)比较比较:一项无毒性生存分析一项无毒性生存分析J-L Pujol et al,J Thorac Oncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705JMEI无毒
13、性生存期的概念无毒性生存期的概念无毒性无毒性(3/4度度)生存期生存期(Toxicity-free survival):从随机化到出现首次出现从随机化到出现首次出现3/4度毒副反应或度毒副反应或死亡的时间死亡的时间J-L Pujol et al,J Thorac Oncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705JMEI风险受益分析风险受益分析J-L Pujol et al,J Thorac Oncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705Pemetrexed(N=265)中位中位TFS 1.2月月1年无毒生存率年无毒生存率
14、:12.2%Docetaxel(N=276)中位中位TFS 0.4月月1年无毒生存率年无毒生存率:6.1%HR 0.6095%CI(0.50-0.72)P0.0001JMEINSCLC 二线治疗二线治疗培美曲塞培美曲塞vs.多烯紫杉醇多烯紫杉醇 结论结论 培美曲塞和多烯紫杉醇培美曲塞和多烯紫杉醇疗效相似疗效相似 缓解率缓解率 无进展生存无进展生存(PFS)总生存总生存 培美曲塞有培美曲塞有更好的治疗指数更好的治疗指数，血液学毒，血液学毒性更低性更低 无毒性生存无毒性生存分析证实培美曲塞能够提高分析证实培美曲塞能够提高风险风险-受益受益JMEI顺铂顺铂/培美曲塞培美曲塞(CP)与顺铂与顺铂/吉西
15、他滨吉西他滨(CG)治疗晚期治疗晚期NSCLC病人的病人的III期随机对照试验期随机对照试验Scagliotti GV,Parikh P,von Pawel J,Biesma B,Vansteenkiste J,Manegold C,Simms L,Sugarman K,Obasaju C&Blatter JScagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB顺铂顺铂/培美曲塞培美曲塞(CP)与顺铂与顺铂/吉西他滨吉西他滨(CG)治疗进治疗进展期展期NSCLC病人的病人的III期随机对照试验期随机对照试验 III期非劣效试
16、验期非劣效试验.主要终点：总生存期主要终点：总生存期(95%CI for HR 1.176).特定的组织学亚组分析特定的组织学亚组分析.次要终点：次要终点：PFS和和RR.报道了毒性分析的比较报道了毒性分析的比较.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB顺铂顺铂75mg/m2 d1培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 d1顺铂顺铂75mg/m2 d1吉西他滨吉西他滨1250mg/m2 d1&8每每3周重复直至周重复直至6周期周期随机因素随机因素分期分期PS性别性别组织分型组织分型脑转移脑转移两组都给予补充两组都给
17、予补充Vitamin B12，叶酸和地塞米松，叶酸和地塞米松Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6研究设计研究设计随随机机分分组组JMDB患者资料患者资料Cis/Pem(N=862)Cis/Gem(N=863)中位年龄中位年龄61.1(28.8-83.2)61.0(26.4-79.4)年龄年龄65岁岁541(62.8%)577(66.9%)男性男性605(70.2%)605(70.1%)PS 1556(64.5%)554(64.2%)从不吸烟从不吸烟128(14.8%)122(14.1%)白种人白种人669(77.6
18、%)680(78.8%)Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB患者资料患者资料Cis/Pem(N=862)Cis/Gem(N=863)腺癌腺癌436(50.6%)411(47.6%)鳞癌鳞癌244(28.3%)229(26.5%)大细胞大细胞76(8.8%)77(8.9%)其它其它NSCLC106(12.2%)146(16.9%)IV 期期657(76.2%)653(75.7%)IIIB(全部全部)205(23.8%)210(24.3%)IIIB(湿性湿性)67(7.8%)51(6.0%)脑转移脑转移17(2
19、.0%)17(2.0%)Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB结果：缓解率结果：缓解率Cis/Pem(N=762)Cis/Gem(N=755)P值值CR2(0.3%)3(0.4%)0.647PR231(30.3%)210(27.8%)0.284SD314(41.2%)346(45.8%)0.070PD174(22.8%)155(20.5%)0.276ORR(95%CI)233(30.6%)(27.3,33.9%)213(28.2)(25.0,31.4)0.312缓解时间缓解时间（月）（月）4.50(4.27,
20、5.32)5.09(4.57,5.52)0.198Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB无进展生存时间无进展生存时间Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB总生存时间总生存时间Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB腺癌和大细胞癌患者的无进展生存时间腺癌和大细胞癌患者的无进展生存时间Scagliotti GV,et al.J Clin Onco
21、l.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB腺癌和大细胞癌患者的总生存时间腺癌和大细胞癌患者的总生存时间Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB结果：毒副反应结果：毒副反应CPCGP/HRPFS4.8m5.1m1.04RR31%28%毒性毒性中性粒细胞减少中性粒细胞减少 3/415%27%0.001血小板减少血小板减少 3/44%13%中性粒细胞减少性发热中性粒细胞减少性发热1%4%0.002恶心恶心 4%7%0.004食欲减退食欲减退1%2%0.009Scagliotti GV,et al.
22、J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB结论结论 对于晚期一线对于晚期一线NSCLC治疗，培美曲塞治疗，培美曲塞/顺顺铂方案与吉西他滨铂方案与吉西他滨/顺铂方案的疗效相似，顺铂方案的疗效相似，但前者的耐受性更好，使用更为方便但前者的耐受性更好，使用更为方便 与吉西他滨相比，培美曲塞更适合用于与吉西他滨相比，培美曲塞更适合用于非鳞癌的患者，能显著延长患者的生存非鳞癌的患者，能显著延长患者的生存期期Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB培美曲塞联合培美曲塞联合BSC对照
23、安慰剂联合对照安慰剂联合BSC维维持治疗的持治疗的III期临床研究期临床研究JMEN研究研究2008年年ASCO口头演讲口头演讲Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN 研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周周期含铂诱导化疗未进展的期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期期NSCLC维持治疗维持治疗的疗效和安全性的疗效和安全性 入组：入组：IIIB/IV期期NSCLC；既往；既往4周期化疗；分期、周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化评分、性
24、别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡疗非铂方案以及脑转移等情况均衡随机随机2:1n=663培美曲塞培美曲塞500mg/m2，第，第1天天+BSC每每3周周安慰剂安慰剂+BSC每每3周周直到直到PDPFSJMEN研究设计研究设计Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN培美曲塞组培美曲塞组(n=441)安慰剂组安慰剂组(n=222)中位年龄中位年龄(岁岁)60.660.4男性男性(%)7372.5PS 0/1(%)39.9/59.638.3/61.3组织学类型组织学类型腺腺/鳞鳞/大细胞大细胞/
25、其他其他(%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5诱导化疗疗效诱导化疗疗效CR/PR/SD(%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3JMEN研究基线条件研究基线条件Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMENHR=0.502(95%CI:0.420.61)p 0.00001Time(months)Progression-free probabilityPemetrexed:4.3 mosPlacebo:2.6 mos1.0中位中位PFS显著提高显著提高进展风险显著
26、下降进展风险显著下降JMEN研究结果：主要终点研究结果：主要终点-PFSCiuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMENPemetrexed:13.0 mosPlacebo:10.2 mosTime(months)Survival probabilityHR=0.798(95%CI:0.631.01)p=0.060中位中位OS延长延长2.83个月，未达到统计学显著性差异个月，未达到统计学显著性差异Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN
27、研究结果：次要终点研究结果：次要终点-OSJMEN中位中位 PFS(月月)培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂P非鳞癌非鳞癌(n=482)4.52.60.00001 腺癌腺癌(n=329)4.72.60.00001大细胞癌大细胞癌(n=20)3.52.10.109其他其他(n=133)4.22.8 0.0002鳞癌鳞癌(n=181)2.82.60.039所有病人所有病人 4.32.60.00001Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多JMENCR+PR+
28、SD*,%培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂p非鳞癌非鳞癌(n=482)57.732.70.001腺癌腺癌(n=329)61.033.00.001大细胞癌大细胞癌(n=20)45.533.30.670其他其他(n=133)51.131.7 0.004鳞癌鳞癌(n=181)34.834.81.000所有病人所有病人 51.733.30.001*Clinical response(CR+PR+SD)was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population(49%vs 29%,p 0.00
29、1).Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多JMEN两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN研究结果：不良反应研究结果：不良反应JMEN 在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲在这项随机安慰剂对照研究中，培美曲塞维持治疗显著延长了塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非，尤其在非鳞癌亚组中更为明显鳞癌亚组中更为明显 初步总生存数据显示培美曲塞组有较强初步总生存数据显示培美曲塞组有较强的延长趋势的延长趋势 培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性培美曲塞维持治疗药物安全性和耐受性良好良好Ciuleanu TE et al;J Clin Oncol 2008,26:(suppl.Abs.No.8011)JMEN研究结论研究结论JMEN二线化疗的新标准二线化疗的新标准一线化疗显著延长生存一线化疗显著延长生存全线化疗改善无毒生存全线化疗改善无毒生存
