1、药剂学 吉林大学 高波,第一节 药剂学的基本概念与任务 第二节 药剂学的分支学科 第三节 药物剂型与DDS 第四节 药物辅料在药物制剂中的应用 第五节 药典与与药品标准简介 第六节 GMP、GLP与GCP 第七节 药剂学的沿革和发展,绪论,2020年4月3日星期五,3,药物临床使用 适于医疗、预防应用的形式药物剂型（剂型）,第一节 药剂学的概念与任务,一、药剂学相关概念,研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学,Pharmaceutics is the discipline of pharmacy that deals with all facets of the
2、process of turning a new chemical entity (NCE) into a medication able to be safely and effectively used by patients.,药剂学研究内容,基本概念,药物（Drug）,药品（drug products）,具有生物活性的物质（原料药），有可能制备成医药品的物质不能直接用于患者。,用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的药物产品临床上用于患者的最终产品。,药物加工药品,基本概念,药物剂型（Dosage forms）,为适应治疗、预防的需要而制备的不同给药形式,剂型(Dosage form)一般来说
3、，用于防病、治病及诊断的药物粉末或结晶是不能直接供病人使用的,必须制成适合于病人应用的给药形式，这些为适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而将药物制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型。 剂型是集体名词：片剂、注射剂、软膏剂等 面粉 馒头,药物制剂 （Pharmaceutical Preparations）,为适应治疗、预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种,基本概念,剂型对药物的影响实例,药物的剂型与药效关系密切，其对药效的影响主要是影响了吸收，导致药物的生物利用度及体内过程发生改变，使药物的起效时间、作用强度、作用维持时间、毒副作用等发生改变。 实例一：硫酸镁口服制剂与硫酸镁注射液 实
4、例二：阿司匹林肠溶片 实例三：青霉素 V 钾片 和注射用青霉素钠,实例一：不同给药途径硫酸镁作用迥异,1口服导泻 50%硫酸镁溶液口服不吸收，在肠内形成一定的渗透压，使肠内保有大量水分，刺激肠道蠕动而排便。常用于肠道检查或术前准备、清除肠道内毒物，亦用于某些驱肠虫药后的导泻。50%硫酸镁溶液10毫升，清晨空腹服，同时饮100400毫升水。 2口服利胆 33%硫酸镁溶液，每次10毫升,一日三次，饭前或两餐间服，可刺激十二指肠粘膜，反射性地引起总胆管括约肌松弛、胆囊收缩，促进胆囊排空，产生利胆作用。用于阻塞性黄疸及慢性胆囊炎。 3注射抑制中枢兴奋 肌注25%硫酸镁注射液，每次410毫升；或将25%
5、硫酸镁注射液10毫升用510葡萄糖注射液稀释成1或5浓度后静滴，能降低中枢神经系统的兴奋性，从而产生镇静、镇痉、松弛骨骼肌的作用，也能降低颅内压。用于惊厥、子痫、尿毒症、破伤风、高血压脑病及急性肾性高血压危象等。 4注射扩张血管 将10溶液10毫升用510葡萄糖注射液10毫升稀释后缓慢静脉注射，每日1次。 松驰血管及内脏平滑肌使血管扩张，血压下降，治疗心绞痛。 5外用消炎去肿 50%硫酸镁溶液外用热敷患处，能消炎去肿，用于治疗静脉炎。,实例二：阿司匹林肠溶片(缓释片 ),阿司匹林肠溶片属片剂(肠溶)。本品属于非甾体抗炎药。可用于镇痛解热，抗炎，抗风湿，关节炎，抗血栓。,实例三：青霉素 V 钾片
6、 和 注射用青霉素钠,【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【规格】 0.236g*12片 【包装】 铝塑包装，12片/板；1板/盒。 【用法用量】 口服。 成人 链球菌感染：一次0.51片，每68小时1次，疗程10日。 肺炎球菌感染：一次12片，每6小时1次，疗程至退热后至少2日。 葡萄球菌感染、螺旋体感染（奋森咽峡炎）：一次12片，每68小时1次。 预防风湿热复发：一次1片，一日2次。 预防心内膜炎：在拔牙或上呼吸道手术前1小时口服本品8片，6小时后再加服4片（27kg以下小儿剂量减半）。 小儿 按体重，一次2.59.3mg/kg，每4小时1次。或一次3.7514 mg/kg，每6
7、小时1次；或一次518.7 mg/kg，每8小时1次。,实例三：青霉素 V 钾片 和 注射用青霉素钠,青霉素适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。 青霉素由肌内注射或静脉滴注给药。 1成人：肌内注射，一日80万200万单位，分34 次给药；静脉滴注：一日200万2000万单位，分24次给药。 2小儿：肌内注射，按体重2.5万单位/kg，每12小时给药1次；静脉滴注：每日按体重5万20万/kg，分2 4次给药。,基本概念,制剂学（Pharmaceutical engineering）,研究制剂制备工艺及基本理论的科学,药剂学（Pharmaceutics）,研究药物制剂的基
8、本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学.,药剂学的宗旨： 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。 剂型设计原则： 最大限度地发挥药效的同时最低限度地降低毒副作用。（强调让用药者承受最小的治疗风险获得最大的治疗效果） 药剂学的特点：综合性强、应用性强、创新性强,药剂学研究的核心内容是将原料药物（化学药、中药、和生物技术药物） 制备成适用于疾病治疗、预防和诊断的医药品。,药剂学涉及学科,数学、物理学 化学、生物化学、物理化学 微生物学、生理学、药理学 化工原理、机械设备 ,药剂学是一门综合性技术科学,药剂学,二、药剂学的任务,理论、应用、研究、开发,将药物制成适合于临床应用的剂型
9、,1、药剂学基本理论的研究,药物溶液的形成理论 表面活性剂 药物微粒分散系的基础理论 药物制剂的稳定性 粉体学基础 流变学基础 药物制剂的设计,2.新剂型,缓释、控释和靶向制剂 自乳化药物传递系统 固体脂质纳米粒载体 脂质体药物传递系统 阳离子脂质复合物 ,28,缓释及控释制剂,缓释制剂(Sustained release preparations)： 用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效目的的制剂。,特征：药物释放主要是一级速度过程，缓慢地非恒速释放。,29,缓释及控释制剂,控释制剂(Controlled release preparations)： 药物能在预定的时间内自动以预定速度
10、释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。,特征：药物释放主要是恒速或接近恒速释。动力学上零级动力学,30,每24小时给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少（从3-4次减到1-2次）。 “长效 ”中国药典2010年版,血药浓度,时间,1,2,3,普通制剂,缓释制剂,控释制剂,缓释、控释制剂与普通制剂的血药浓度-时间曲线,32, 减少服药次数，提高病人服药的顺应性。特别适用于长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病(心绞痛、高血压)、哮喘等。,缓控释制剂的特点,缓释、控释制剂的药物分布(2006), 避免峰谷现象，使血药浓度平稳，降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物，保证
11、药物的安全有效。,生活中常用的缓控释制剂,缓控释制剂按给药途径可分为多种形式，如： 口服缓控释制剂 注射缓控释制剂 植入缓控释制剂等。,口服缓、控释制剂又分为： 口服缓释制剂 口服控释制剂。,膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小丸等 骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片，漂浮片； 渗透泵型缓控释制剂； 离子交换树脂型缓控释制剂 微丸制剂等,三、缓、控释制剂的分类,缓控释制剂的设计原理及释药机制,一、膜控型缓（控）释制剂 二、渗透泵型控释制剂 三、离子交换树脂型缓（控）释制剂 四、骨架型缓（控）释制剂 五、缓（控）释微丸,一、膜控型缓（控）释制剂,通过包衣膜来控制和调节制
12、剂中药物的释放速率和释放行为的一类是要系统 影响因素 不同性质成膜材料选择，包衣膜添加组分 膜控制剂制备方法,这类成膜材料在水中呈现惰性，不溶解，膜刚性，形状不易变化。比较常用的有聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素和乙基纤维素。通常和水溶性材料混用，产生致孔作用。,（一）包衣膜处方组成 1.成膜材料,（1）不溶性成膜材料,（2）胃溶型成膜材料,这类材料主要有纤维素类衍生物（如羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素、甲基纤维素等）、聚维酮、聚丙烯酸树脂等。,这类材料在胃酸中(pH1.53.5)不溶解，在肠液中(pH4.76.7)可溶解，并崩解释放出药物，被肠道吸收，发挥疗效. 意义：药物在胃酸中不被破坏 不对胃产生刺
13、激作用 材料：羟丙基纤维素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纤维苯三酸酯(CAT)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸树脂(EuS100、EuL100) ,（3）肠溶性成膜材料,水包衣材料成膜机理,失水 薄层水膜 颗粒变形 颗粒联结成膜,（二）包衣方法,1.锅包衣法 2.空气悬浮流床包依法 3.压制包衣法 4.热熔包衣法（研究阶段）,1锅包衣法,普通包衣锅,埋管包衣,高效包衣机,（2）空气悬浮流床包衣法,（3）压制包衣法,压制包衣法示意图,膜控型缓（控）释制剂的种类,1.微孔膜包衣片 胃肠不溶材料做衣膜，包衣液中加入水溶致孔剂,微孔膜包衣片,水溶性药物
14、片芯具有 一定的硬度及较快溶 出速率，以使药物释放 速率完全由微孔包衣膜 控制。,2.膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径3mm，缓释膜包衣后硬胶囊中。 小片上可包不同厚度缓控释衣膜。无论体内体外都可获得恒定释药速率。,3.膜控释药肠溶片 一种肠溶控释片系将药物与辅料压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，起速效作用。当片剂进入肠道后，肠溶衣膜溶解，片芯中的药物释出，延长释药时间。 4.膜控释小丸 膜控释小丸由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。,（膜控型缓（控）释制剂的释药机制,H2O,药物 溶液,Drug,1.水分经膜渗入片芯 2.片芯
15、的药物溶出或溶解 3.含药溶液经膜向外扩散,渗透泵型控释制剂,渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。释放行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体外释药相关性较好。 分单室和双室渗透泵片。,单室渗透泵片（EOP）释药模式图,片芯=药物+渗透活性物质,水,水,水,药 物 溶 液,释药孔,半透性衣膜,渗透泵型控释制剂,双室型渗透泵片,构造：在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室(见图),片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片 特点：渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压
16、，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，其释药速率有其独特的规律.,Oros的结构示意图（双室）,半透膜,释药孔,片芯(药物和渗透剂) 膨胀室,双层渗透泵片：,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,离子交换树脂型缓（控）释制剂,X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树
17、脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊,四、骨架型缓（控）释制剂,骨架型缓（控）释制剂是指药物和一种或多种惰性固体材料通过压制或融合等特定工艺制成的固体制剂，包括片剂、丸剂、颗粒剂等。 缓（控）释骨架片 胃内滞留型缓（控)释制剂 生物黏附片,骨架型缓控释材料,生物降解（溶蚀性）骨架材料：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。 亲水凝胶骨架材料：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素；聚维酮、卡波普；海藻酸盐、壳聚糖等。 不溶性骨架材料：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,59,1）亲水凝胶骨架片,骨架材料：羟丙甲纤维素、羟乙基
18、纤维素、壳聚糖 药物释放：遇水形成凝胶 水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定 水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定,（一）缓控释骨架片,60,制备：直接压片或湿法制粒压片 特点：骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度高。,61,制备过程,茶碱、乳糖、 HPMC,缓释片,62,2）蜡质骨架片,骨架材料：硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油脂和十八烷醇等水不溶但可被溶蚀 药物释放：通过孔道扩散与溶蚀控制。 制备： 溶剂蒸发 熔融技术,63,3）不溶性骨架片,骨架材料：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯和聚甲基丙烯酸甲酯等骨架随粪便排出 制备：缓释材料粉末与药物混合直接压片 缺点：药物有
19、时释放不完全，大量药物包裹在骨架中。,药物释药机制 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。,亲水凝胶骨架：骨架溶蚀 和药物扩散 蜡制骨架 ：药物释放 蜡质材料溶蚀 不溶性骨架片 ：药物扩散,65,溶蚀与扩散、溶出结合,（二）胃内滞留型缓（控）释制剂,是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度的释药系统。胃肠道是大多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃内滞留时间，可达到增加药物吸收、提高生物利用度的目的。 胃内膨胀型、胃内漂浮型、胃内黏附型,67,理想胃漂浮片的特性 与胃液接触后能在表面水化形成凝胶屏障膜，并保持原有片剂形状； 能保持制剂的密度小于胃液的
20、密度； 能缓慢溶解、扩散，并在胃内滞留较长时间。,68,69,常用材料 羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇等。,70,（三）生物黏附片,以具有生物黏附性的聚合物为辅料制成的片剂。在体内黏附于生物膜，缓慢释放药物，由生物膜吸收，发挥局部和全身治疗作用。 常用材料：卡波普、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠,71,生物黏附片特性,延长在特定部位的停留时间，提高生物利用度。 药物由黏膜毛细血管直接吸收，避免肝脏的首过效应。 药物直接置于治疗部位或口服后黏附在消化道表面，将药物靶向机体的特定区域，释放和吸收更加精确。 黏膜不存在皮肤样角质层，且黏膜下毛细血管丰富，较透皮吸收
21、有更好的生物利用度。,胃内滞留片分为胃内膨胀型、胃内漂浮型、 胃内黏附型（黏附在粘膜或上皮细胞表面）,五、缓（控）释微丸,微丸亦称小丸，指将药物与适宜辅料均匀混合，选用适宜的黏合剂或润湿剂以适当方法制成的球状或类球状固体制剂。小丸粒径0.5-3.5mm. 分速释微丸、缓释微丸、控释微丸。,新康泰克,本品内容物： 速释小丸， 能在一定时间内发挥作用的缓释小丸， 其有效浓度可维持12小时。,新康泰克膜控小丸结构,聚合物缓释包衣层,药物层,基丸,色衣层,2.微丸的释药机制,1.骨架型微丸的释药机制。 A.亲水凝胶骨架型微丸。 骨架溶蚀和药物扩散协同作用。 B.脂肪、腊类材料或其他阻滞性高分子材料骨架
22、微丸 溶蚀-分散-溶出过程 2.膜控型微丸的释药机制 A.包亲水薄膜衣的微丸 B.包不溶性薄膜衣的微丸,77,缓（控）释植入剂,释药机制 膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型,特点 长效作用 缓控释作用：零级或一级释放，提供平稳血药水平。 靶病灶区域达最大药物浓度，减轻全身不良反应。 不通过胃肠道吸收，可避免肝脏首过效应。,78,应用：长期治疗, 避孕：皮下植入 关节炎：关节腔植入 抗肿瘤：局部化疗 胰岛素植入泵给药系统：超声辐射等调节 心血管疾病：抗血栓形成药物避免全身给药的出血。 眼部疾病 抗成瘾：增加用药顺应性。,靶向制剂,靶向制剂（targeting drug system, TDS） 又
23、称为靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 理想的靶向制剂应具备：定位浓集、控释、无毒可生物降解。,2）分类： 按制剂： 被动靶向自然靶向（微粒吞噬，生理特征） 肝、脾等 主动靶向配体修饰等(导弹定位） 物理化学靶向如磁性脂质体 按靶区： 靶组织靶向 器官靶向 细胞靶向 细胞内靶向,被动靶向制剂 (passive targeting preparation) 被动靶向制剂机制： 载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。 取决于微粒的粒径大小。 小于10 nm 骨髓 200 4
24、00 nm 肝中迅速被清除 2.510 m 巨噬细胞 小于7 m 肝、脾中的巨噬细胞摄取 大于7 m 肺的最小毛细血管床,脂质体（liposome） 定义： 指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型 泡囊体，亦称为类脂小球或液晶微囊。 分类： 小单室脂质体(SUV)：粒径约200nm 大单室脂质体(LUV）：粒径在0.2lm 多室脂质体 (MLV)：粒径在15 m,脂质体结构示意图,脂质体透射电镜图,2.特征：脂质双分子膜 基本组成：磷脂、胆固醇等。 理化性质： 相变温度：即脂质体膜由“胶晶态”向“液晶态”转变时的温度，此时水分子层厚度减小，膜流动性增加。 荷电性： 酸性脂质（如磷脂酸等）带
25、负电； 含碱基（如十八胺）脂质带正电； 不含离子的脂质显中性。,3.特点 靶向性和淋巴定向性 被动靶向:静注的基本特征。 主动靶向：常见的配体如抗体、糖、蛋白质等。 物理化学靶向性：较成功的粒子为温度敏感脂质体。 缓释作用长循环 如阿霉素制成脂质体后，其消除半衰期由17.3h延长至 69.3h。,降低药物毒性 提高稳定性 细胞亲和性和组织相容性,4.制备方法 薄膜分散法 逆向蒸发法 冷冻干燥法 注入法 超声波分散法,旋转蒸发仪,二、靶向乳剂（淋巴系统亲和性） O/W型：iv浓集于肝、脾 W/O型：（肌注、腹腔和皮下注射）淋巴靶向 W/O/W和O/W/O型（口服或注射）淋巴（亲和性） 影响靶向的
26、因素：粒径、乳化剂、乳剂类型及其他。,制备脂肪乳剂的材料 制备空白脂肪乳剂的基本材料是甘油三酯和磷脂。甘油三酯的种类有长链（LCT）、中链（MCT）、鱼油（FO）及结构甘油三脂。,MCT,LCT,STG,微球和微粒 靶向治疗：动脉栓塞（常见微球，如白蛋白微球）和利用毛细血管床的机械滤过或巨噬细胞吞噬。 常用材料：白蛋白，明胶，聚乳酸（已被美国FDA批准）,4）纳米球（囊） 定义：101000nm（固态胶体粒子） 主要分布于肝、脾和肺 靶向性（淋巴定向）和缓释作用 保护药物，提高疗效，降低毒性,电镜图,主动靶向制剂 (active targeting preparation) 分为： 免疫载体（
27、抗体或抗原技术）如免疫脂质体 配体介导载体（糖基）半乳糖残基肝实质细胞 ； 转铁蛋白（叶酸）肿瘤 PEG修饰（长循环）增加亲水性或立体位阻,修 饰 的 药 物 载 体,前体药物,如前列腺素1（1）与酰肼半乳糖苷聚谷氨酸结合， 经静注后, 1共扼物可快速聚集于肝脏实质细胞中,作为抗体载体的脂质体,物理化学靶向制剂 (physical and chemical targeting preparation) ： a.磁性靶向制剂（Fe2O3 ） 磁性微球 磁性纳米囊 b.栓塞靶向制剂(阻断靶区的供血和营养) c.pH靶向制剂 pH敏感脂质体 pH敏感口服结肠定位系统 d.热敏感靶向制剂 热敏脂质体
28、热敏免疫脂质体,3.制剂新技术,固体分散技术 包合技术 微囊化技术 纳米技术 脂质体技术 球晶制粒技术 ,Carbon Nanotube,Cyclodextrin inclusion,固体分散体,分子、胶态、微晶 无定形状态,难溶性药物,固体分散体,固体分散技术：,载体材料 水溶性、 难溶性、 肠溶性,固体分散体的用途,1、提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。 2、阻止药物释放，达到缓释或控释目的。 3、提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。,固体分散体,进一步加工,胶囊剂 片剂 软膏剂 滴丸 栓剂 ,固体分散体是制药中间体，可根据各种用药目的，进一步制成各种制剂
29、,目前，已上市的产品有:,诺华(Novartis)公司的抗真菌药 灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)； 礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药 大麻隆 罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦( 日本藤泽药业)的免疫抑制药他克莫司 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑(itraconazole , 。阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。,二、载体材料,组成:药物+载体材料,熔融法,药物,载体,共同熔融,分散,载体,熔融,药物,冷却,成型,熔融法,药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物
30、高度分散，而非粗晶。,药物与载体材料共同溶于有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出,药物 + 载体材料的共沉淀固体分散体,溶剂法（有机溶剂）,1、固体分散技术适用于剂量小的药物， 固体药物：5%-20%， 液态药物： 10%。 2、载体材料的选择 A.决定固体分散体的溶出速率 B.决定制备方法 C.与老化有关,注意：,举例 ：隐丹参酮PEG固体分散体,PEG4000,熔融,隐丹参酮,冷却,固体 分散 体,干燥、粉碎,隐丹参酮不同剂型的比较,溶出度（）,隐丹参酮不同剂型的比较,生物利用度,颗粒,片剂,粉末,加工,包合物,包合物系指一种药物分子被全部或部分包嵌于另一种物质分子的空穴结构中
31、，形成一类独特形式的络合物。 由主分子和客分子两种组分加合而成。主分子一般具有较大的空穴结构。是物理过程。,具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。,包合物的类型: 管状包合物：是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。,层状包合物,某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非
32、离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。,笼状包合物,是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。 其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。,优势： 溶解度增大 稳定性提高 液体药物粉末化，防止挥发 掩盖不良气味或味道 调节释放速率 提高生物利用度 降低药物的刺激性与毒副作用,二、包合材料,（一） 环糊精 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀粉经酶解环合后得到的由610个D葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子通过-1，4苷键连接而成，分别称为-CD、-CD、-C
33、D。,环糊精最为常用 结构：环状中空立体筒状, 来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌， 培养得到的碱性淀粉酶水解而得。 特点：其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。,图1 环糊精中葡萄糖连接方式,环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，见下图。,环糊精包封药物的立体结构,伯羟基,仲羟基,包合材料,饱和水溶液,加药搅拌,洗涤,干燥,冷冻干燥,喷雾干燥,包
34、合材料,加水成糊状,加药研磨,干燥,洗涤,干燥,饱和水溶液法,研磨法,过滤,微粒,一 概述,微囊 利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将液体或固体药物包裹成直径1-5000um的微小药库型胶囊。 微囊的组成：囊芯物和囊材（壳） 微球 微球是使药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的骨架型微小球状实体。 微囊和微球粒径同属微米级，统称微粒,微球与微囊的区别？,一个在裸奔 微球 微球从内到外成分都一样，没有包裹； 微囊是有囊包裹的，囊内有药物，囊可被消化道分解。,微囊化目的,掩盖药物的不良气味与口味 提高药物的稳定性 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 使液态药物固态化便与应用与贮存
35、减少复方药物的的配伍变化 可制备缓释或控释制剂 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 可将活细胞或生物活性物质包裹,分为物理化学法、物理机械法、化学法 （一）物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法（phase separation coacervation）。其微囊化步骤大体上可分为4步: 囊心物的分散 囊材的加入 囊材的沉积 囊材的固化,微囊的制备 Preparations of microcapsules,图 明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。 A，用FITC(fluorescein isot
36、hiocyanate)标记明胶和未标记的阿拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见； B，用未标记明胶和RBITC(rhodamine B isothiocyanate)标记的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。,图 将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。,液中干燥法,聚乳酸,药物,呈溶解或混悬状态,二氯甲烷 三氯甲烷 乙酸乙酯,O/W,乳化剂的水溶液,PVA Gelatin HPMC MC surfactant,PLA PLGA PHB,O/W型乳状液,搅拌使溶液挥发,固化微球/囊,倒入大量萃取溶液中,固化微球/囊,So
37、lvent evaporation /extraction,连续相 （水溶液）,分散相,脂溶性药物,O/W,液中干燥法,W/O,水溶性药物,连续相 （有机溶剂）,分散相,液中干燥法,W/O/W,水溶性药物,连续相 （水溶液）,分散相,W,W,O,液中干燥法,空囊工艺： 阿拉伯胶水溶液乙酸乙酯（内溶EC，临苯二甲酸二丁酯做增塑剂），形成W/O形乳剂（见a）， 再放入阿拉伯胶水溶液中形成W/O/W（见b）， 挥发有机溶剂（乙酸乙酯），形成微囊沉淀与水，过滤得10-50um左右微囊。,扫描电镜,透射电镜,4.辅料（Adjuvants）,发展剂型的关键 安全性 功能性 适应性 高效性,5.研发中药制剂
38、,中药制剂已从传统剂型（丸、丹、膏、散）转向现代制剂，如注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、栓剂、软膏剂、气雾剂20多个中药剂型,清开灵注射液 古方安宫牛黄丸,汤剂,饮片,煎煮,去渣取汁,药材品种 炮制 煎器 火候 水量 时间次数 特殊处理 现代研究,特点：去急病、可辩证随证加减 缺点：味苦、量大、难贮、煎煮不便,黑膏药,特点：闭气-水合作用，疗效确切 缺点：刺激、污染、铅中毒,药物,麻油,炸料,炼油,下丹成膏,去火毒,摊涂,外焦内黄,滴水成珠,膏不黏手,小块长时,胶剂,皮胶,角胶,骨胶,甲胶,丸剂,水丸 加味烂积丸,蜡丸 三黄宝蜡丸,滴丸 丹参滴丸,蜜丸 附子理中丸,丸剂,赋形剂,水,酒,醋,药汁
39、,粘液质、多糖遇水变粘,引药上行，促进溶出，防腐,祛瘀止痛，促进碱类溶出,纤维性、质坚、树脂、浸膏、粘性、胶类，液体类、鲜药,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术 超声提取技术 超临界流体萃取技术 分子蒸馏技术 大孔树脂吸附技术 膜分离技术 冷冻干燥技术,一、超微粉碎技术概述,不同药材有不同的低温脆性范围 羚羊角 最佳低温粉碎温度为-70-60 杏仁 最佳低温粉碎温度为-160-150 熟 地 最佳低温粉碎温度为-105-95,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细 粉末的技术。,一、超微粉碎技术优缺点,第一部分 中药药效物质提取、分
40、离与纯化的新技术、新工艺,优 点: a.可粉碎在常温下难以粉碎的药材 b.提高易燃易爆药品粉碎的安全性 c.防止芳香性、挥发性药材有效成分的损失 d.避免产品污染 e.改善物料流动性,缺点： 能耗大，生产成本高,一、超微粉碎技术设备,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,JB系列超微粉碎振动磨,气流粉碎机,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术 超声提取技术 超临界流体萃取技术 分子蒸馏技术 大孔树脂吸附技术 膜分离技术 冷冻干燥技术,二、超声提取技术概念,超声提取是利用超声波(频率20KHz)具有的机械效应、空化效应及热效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取
41、中药有效成分的技术。,组织细胞变形 植物蛋白变性,生物分子解聚,二、超声提取技术原理(机械效应),超声波在介质中的传播可以使介质质点在其传播空间内产生振动，从而强化介质的扩散、传质，即超声波的机械效应。,超声波 传播,辐射压强,分子摩擦,微激波,二、超声提取技术原理(空化效应),介质内部溶解的微气泡在超声波的作用下增大，形成共振腔，然后瞬间闭合，即超声波的空化效应。,微气泡,超声波,增大,共振腔,形成,植物细胞 破裂,瞬间闭合,成分 溶出,介质及 药材组织,导 致,二、超声提取技术原理(热效应),超声波在传播过程中，声能不断被介质所吸收，并全部或大部分转化成热能，导致介质本身和药材组织温度升高
42、，促使有效成分的溶解，这就是超声波的热效应。,超声波 传播,声能,热能,介质 吸收,促 使,温度升高,二、超声提取技术优点,提取过程不需要加热,提取过程为物理过程,溶剂用量少,提取物有效成分含量高,适用于热敏物质 节省能源,不影响有效成分的生理活性 有效成分的提取率高,利于精制,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术 超声提取技术 超临界流体萃取技术 分子蒸馏技术 大孔树脂吸附技术 膜分离技术 冷冻干燥技术,三、超临界流体萃取技术相关概念,超临界流体(Supercritical fluid, SCF, SF),物质处于其临界温度(TC)和临界压力(TP)以上的单一相态，即超过气、液两相临界温度和
43、临界压力时的非气、非液流体,超临界流体萃取技术,在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不同成分进行分步萃取的技术。,三、超临界流体萃取技术原理,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,三、超临界流体萃取技术原理,采用CO2超临界流体的原因 CO2的临界温度(Tc)为31.06，接近室温 CO2的临界压力(Pc)为7.39MPa，比较适中 CO2的临界密度为0.448g/cm3，在超临界溶剂中属较高的 CO2性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉,三、超临界流体萃取技术工艺参数,压力 温度 CO2流量 萃取时间 药材粉碎度,Supercritical fluid
44、extraction,三、超临界流体萃取技术优势,萃取效率高，无溶剂残留 萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、光敏、湿敏物质及芳香性物质 可进行高选择性的提取，省去了分离步骤 萃取操作提取完全，有利于中药资源的充分利用,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术 超声提取技术 超临界流体萃取技术 分子蒸馏技术 大孔树脂吸附技术 膜分离技术 冷冻干燥技术,四、分子蒸馏技术概念,分子蒸馏(Molecular Distillation, MD)，是一种利用不同物质分子的平均自由程的差别，在高真空度下进行分离精制的连续蒸馏过程。,？自由程,自由程：一个分子与其他分子相邻两次碰撞 之间所走过的路程。 平均自
45、由程(m)：某时间间隔内的自由程平均值。,四、分子蒸馏技术原理,从统计学观点来看，在环境压强和温度相同的条件下，小分子的平均自由程大，大分子的平均自由程小。当m(大分子) d冷凝面-蒸发面m(小分子) 时，小分子可被冷凝收集，从而实现混合物料的分离。,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术设备,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术设备,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术设备,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,四、分子蒸馏技术优缺点,第一部分 中药药效物质提取、分离与
46、纯化的新技术、新工艺,优点： 蒸馏温度低 可有选择性地蒸出目的产物 工艺简单，不需要使用溶剂,局限性： 单纯的分离，不具备提取功能 进样物料及分离后的组分必须为低极性液态 初期投入较大，生产能力有限,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术 超声提取技术 超临界流体萃取技术 分子蒸馏技术 大孔树脂吸附技术 膜分离技术 冷冻干燥技术,大孔性树脂的特性 大孔吸附树脂是一种不含交换基团的, 具有大孔结构的高分子吸附剂。具有多孔性的巨大网状结构。,五、大孔树脂吸附技术概念,大孔树脂柱,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,五、大孔树脂吸附技术原理,吸附性原理 吸附力是范德华力或氢键作用的
47、结果 筛选性原理 树脂为多孔性结构，具有分子筛的作用,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,有机化合物根据吸附力的不同及分子量的大小，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。,五、大孔树脂吸附技术优缺点,优点 应用范围广 理化性质稳定 分离性能优良 使用方便 溶剂用量少 可重复使用，降低成本,缺点 树脂价格贵 品种有限 操作繁琐,前处理的新技术、新工艺,超微粉碎技术 超声提取技术 超临界流体萃取技术 分子蒸馏技术 大孔树脂吸附技术 膜分离技术 冷冻干燥技术,六、膜分离技术概念,膜分离技术：利用膜的选择性、分离特征，达到浓缩、澄清、分级、纯化、富集等目的。 微孔滤膜(空气过滤、无菌过滤、预过滤等) 超滤膜(中药注射液、精制中药提取液等) 纳滤膜(工业流体的分离纯化，如食品、制药、水处理、生物化工等) 反渗透膜(双蒸水的制备等),六、膜分离技术原理,第一部分 中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺,六、膜分离技术原理,六、膜分离技术微滤,微滤膜特点： 截留孔径在0.1UM以上的物质 通常作为超滤、纳滤、反渗透的预过滤 价格便宜,六、膜分离技术超滤,超滤膜特点： 截留分子量在1000-1000000之间的可溶性分子 通常用于蛋白质、细菌等大
