大学精品课件:x-中药药剂学补充材料-14.ppt

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资源描述

1、中药药剂学,补充材料,1.1中药药剂学的概念和性质: 概念: 药剂学 ( Pharmaceutics ): 研究 药物剂型、药物传递系统的配制理论、制备工艺、质量控制和临床合理应用等内容的一门综合性应用技术学科。 药剂学研究的核心内容:,1.概述:,以中医药理论为指导,运用现代科学技术,,中药,中药,of traditional Chinese medicine,主要区别:以中医药理论为指导,将原料药物(化学药、中药和生物技术药物)制备成适用于疾病的治疗、预防或诊断的医药品(medicines, dugs)。, (中药)药剂学研究的核心内容:,剂型是(中药)药剂学的核心。其研究的核心内容将原料

2、药物(化学药、中药和生物技术药物)制备成适用于疾病的治疗、预防或诊断的医药品(medicines, dugs)。 (中药)药剂学的宗旨: 制备安全(safety)、有效(efficacy)、稳定(stability)、使用方便(usefulness)的药物制剂。,中药药剂与西药药剂的区别:,指导思想: 制剂的原料: 制备工艺的前期工艺。 (中药)制剂的制备工艺流程:,中药材,炮制,粉碎,浸提,精制,浓缩、(干燥),成型,质检,分离,关键,主要区别,原料药 (合成药),以中医药理论为指导。,中药药剂以中药材(动植物及矿物)为主要原料。,西药药剂以合成药为主要原料,亦有植物药 。,西药制剂,(2)

3、剂型(dosage form)的定义及意义(P3): 定义:将药物(原料药)制成适合于临床患者应用的形式,是根据不同给药方式和部位将药物制成的不同“形态”,即一类药物制剂的总称。 意义:医药品以剂型形式上市。,剂型的意义:是中药材与临床应用之间的桥梁,中药必须通过剂型呈现疗效;是中药治病的核心实体,是临床上用于患者的最终产品。,药物传递系统 (DDS),DDS,崩解,释放出 药物载体,吸 收,生物膜,血液循环,胃肠道,口服进入胃肠道,靶 器 官,非靶器官,释放出药物,是体外的形式和载体;,体内的载体:,不仅,也是,将药物传递至靶器官释放,以达到减少用药剂量,降低毒副作用,最大限度地发挥药效DD

4、S。,药物载体,中药 中医,传统的剂型:仅为药物的体外形式和载体; 药物传递系统(Drug Delivery System, DDS) :不仅是体外的形式和载体,也是体内的载体,将药物传递至靶器官释放,以达到减少用药剂量,降低毒副作用,最大限度地发挥药效的用药目的。,剂型,(桥梁),药用高分子材料学(Polymers in pharmaceutics):介绍(中药)药剂学的剂型中使用的高分子材料的结构、制备、物理化学特征以及其功能与应用。,(中药)药剂学的性质:,综合性,工艺学性质,制剂加工制造、生产技术、制备理论、质量要求,生产机械、设备的研制、使用和保养。,密切联系临床医疗实践,与中药的临

5、床应用密切相关:中药的临床药效、毒副作用、合理用药等。,1.2中药药剂学的任务:(P2) 学习、继承与提高中医药中药剂学理论与技术:,发扬传统剂型的特点:如内病外治理论、穴位给药。,发掘传统剂型的新应用,吸收和应用现代科学技术,加速中药药剂的现代化: 袋泡剂:既有汤剂作用快,又改变服用不便。 黑膏药:仅凭外观检测,用透皮吸收理论研究提高质量。, 研究中药药剂学的基本理论:除制剂的成型、质控和应用等,应考虑中药的提取、分离等关键问题。 研究、开发中药新剂型:中药现代化、走向世界重要的内容。 研究、开发中药制剂新辅料:注意中药制剂辅料特点,加强中药综合利用。 药辅合一:如提取物浸膏; 将辅料作为处

6、方中一味药使用:如蜂蜜。,研究、开发中药制剂生产的新机械、新设备:除剂型的成型机械还有中药提取、精制、浓缩、干燥等设备。 生物技术药物制剂的研究与开发:21世纪是生命科学的世纪,现代生物技术的发展,更促进了制药工业的迅猛发展,产生了巨大社会和经济效益。,1.4中药药剂学的重点:是探讨以中药为原料加工制成适宜的剂型,以及合理用药等的有关技术和理论。,1.4中药药剂学的重点:是探讨以中药为原料加工制成适宜的剂型,以及合理用药等的有关技术和理论。 1.5剂型的重要性:任何一种高效制剂的研制成功主要取决于两个因素。,因素,原料药物,药物剂型,祖国医学对剂型的阐述:,梁代的陶弘景在本草经集注指出:“又疾

7、有宜服丸者,宜服散者,宜服汤者,宜服酒者,宜服膏者,亦兼参用所病之源,以为其制耳。” 东汉的神农本草经指出:“药性有宜丸者,亦散者,宜水煎者,宜酒渍者,宜煎膏者,宜有一物兼宜者,宜有不可入汤酒者,并随药性,不得违越。”,现代药剂学有关剂型重要性的论述: 可改变药物的作用性质: 可调节药物的作用速度: 可降低或消除药物的毒副作用: 某些剂型具有定向作用:,枳实,煎剂,注射剂,行气宽中、消食化痰,升压、抗休克,如注射剂的作用比片剂、硬膏剂的快。,如芸香油:治咳喘,成分胡椒酮 片剂:肠胃刺激性大且疗效不佳; 气雾剂:疗效发挥快且副作用小。,如脂质体。,可直接影响药物的疗效: 可增加经济效益,保护资源

8、,利于环保:,如全身作用口服片剂的疗效不如注射剂。,药物制剂:由原料药加工成制剂,经济效益要比原料药提高很多倍; 西药:制剂生产比原料药的合成污染小; 中药:将原药材制成制剂出售,才是对中药资源的最好的利用,也利于其保护。 如抗癌药紫杉醇,是从植物红豆杉中提取,欧美随处可见,但大量从第三世界国家进口。,1.7制剂设计的基本原则:,安全性(safety):药物剂型设计应能提高药物的安全性,降低刺激性或毒副作用。 有效性(effectiveness):剂型设计应增强药物的有效性,至少不能减弱药效; 可控性(controllability):设计必须做到质量可控; 稳定性(stability):设计

9、应使药物具足够稳定性; 顺应性(comliance):所设计药物的给药途径和剂型应为病人乐意接受,包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等。 还应考虑低成本,制备工艺简单等。,1.10辅料在药物剂型中的作用:,辅料(Necessities, excipients, additives and bases):制剂中除主药(活性成分) 外所加的物质。 作用: 是制剂存在的物质基础:制剂依赖辅料而存在。 使制剂制备过程顺利进行。 增强主药的稳定性。 调节药物的作用或改善生理要求:向需要方向发展如靶向等,生理需求如矫味剂等。,可降低药物毒副作用: 如抗癌药物毒性大,用磷脂制成脂质体。 改变用

10、药对象的生物因素,向有利于用药目的的方向发展:如经皮吸收制剂中加入透皮吸收促进剂。 可控制主药的释放速度:如增溶剂、助溶剂。 新辅料的开发和应用是不断改进和提高制剂质量的关键:如片剂中加入新型高效的辅料HPMC等加速主药溶出。,药用辅料在中药制剂中的作用:,中药制剂是在中医药理论指导下应用和发展,因此,其辅料与化学药辅料的作用有所不同。 中药制剂用辅料不仅具辅料一般作用的同时,还被赋予了的中医药理论含义,在中医药理论指导下的运用,具有了特殊性。,中药辅料可调和处方中各药药性,增强制剂的药效或降低或消除毒副作用; 中药辅料对处方中各药味具有协同作用,甚至有些辅料自身就有药效活性; 中药材中许多成

11、分具有辅料的作用; 一些传统的中药剂型所采用的辅料和制剂方法,使其能达到现代剂型实现的效果,但又有别于现代制剂,具有其特殊性。,银翘袋泡剂,功效:辛凉解表、清热解毒; 服法:服用前用开水冲泡,“香气大出即服”,溶出速度快,服用更方便。 开水的作用: 既起到浸出溶剂的作用,浸出有效成分; 又可使解表成分挥发油随水蒸气挥发,行解表之功效,助清热解毒之药效。,“二母宁咳丸”:蜂蜜既是赋形剂,又是与方中有协同疗效的物质。 滑石粉:在西药辅料仅是润滑剂,而中医中确是一味药,且寒性证不可用。,白芨胶:,成膜材料; 助悬剂; 乳化剂。,中药制剂中的糊丸、蜡丸,粘合剂:采用米糊、面糊、蜂蜡 特点:难以崩解,释

12、药极慢,适于毒性、刺激性极强或要求在肠道发挥作用或治疗慢性疾病的药物。 与现代缓释制剂原理相似,其中所采用的辅料米糊、面糊、蜂蜡为骨架材料。,制剂技术经典发展过程: 前制剂时代:完全不考虑制剂的生物等效性,只检验含有标示量成分即可。 第一制剂时代:传统制剂如片剂、注射剂等,对制剂的崩解引起了重视,约1960年前。 第二制剂时代:缓释制剂或肠溶制剂,对药物的释放进行研究,第一代DDS。 第三制剂时代: 控释、靶向制剂,第二代DDS ,对药物的释放进行精密控制。 第四制剂时代:智能给药系统由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统,为第三代DDS 。,4.GAP、GMP、GLP、GCP、GSP:,4.

13、1中药材生产质量管理规范(Good agriculture practice,GAP) 定义:指在中药材生产过程中,用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良中药材的一整套科学管理方法。 内容:对中药材产地生态环境、中药材种质和繁殖材料、栽培与养殖管理、采收与粗加工、包装、运输与贮藏、中药材质量管理、中药材生产人员与设备、文件管理等问题作了明确而详细的规定。同时要求中药材生产企业设立质量管理部门,负责中药材生产全过程的监督管理和质量监控。 目的:规范中药材生产,保证中药材质量,促进中药标准化、现代化。,4.5医药商品质量管理规范(Good Supply Practice, GSP (药品)

14、良好供应规范): 宗旨:旨在保证流通环节的药品质量。 意义:药品在流通、批发过程中可能出现许多的问题。在药品流通环节必须有一套严格的程序来管理药品质量,以杜绝流通环节可能出现的问题,保持药品的安全性、有效性和稳定性。 GSP实施指南: 总则;人员;设施与设备;计划与采购;商品质量;储存与养护;销售;运输与售后服务;综合性质量管理;附件。,5.参考书目:,崔福德主编药剂学第七版 韩丽主编实用中药制剂新技术 元英进等主编中药现代化生产关键技术 谢秀琼主编现代中药制剂新技术 平其能主编现代药剂学 陆彬主编药物新剂型与新技术 贾伟、高文远主编药物控释新剂型 蔡宝昌主编中药制剂前处理新技术与新设备 赵浩

15、如主编,现代中药制剂新技术 美李宵凌等编,控释药物传递系统的设计,6.专业杂志:,中文: 杂志:中成药、中药材、中草药、中国药学杂志、药学学报、国外医学药学分册、国外医药合成药生化药制剂分册、药学进展、中国医药工业杂志、中国医院药学杂志、现代应用药学杂志、西北药学杂志、中药新药与临床药理等。 学报:中国药科大学学报、沈阳药科大学学报、华西医科大学学报、南京中医药大学学报等。,外文: Drug Development and Industrial Pharmacy Journal of Pharmaceutical Science Journal of Controlled Release Ph

16、armaceutical Research International Journal of Pharmaceutics,1.粉碎: (p59),1.1定义:借助机械力或其他方法将大块固体物质破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。 1.2目的: 增加药物的表面积,促进溶解与吸收,提高生物利用度; 便于药材的干燥、储存、调剂和服用; 利于各成分的混合均匀; 提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度; 加速药材中有效成分的浸出; 为制备多种剂型奠定基础,如混悬剂等。,2.基本原理:,2.1粉碎过程:依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。 2.2基本作用力:剪切力、压缩力、研磨力、冲击(

17、包括锤击与捣碎)、弯曲力和锉削。 2.3作用力的适应性: 脆性物质:冲击、压碎和研磨; 纤维状物料:剪切; 羚羊角:锉削; 粗碎:冲击力和压缩力为主; 细碎:剪切力、研磨力为主; 要求粉碎产物能自由流动的粉碎:研磨法。,2.2单独与混合粉碎:,混合粉碎: 作用:粉碎时,一种药物掺入另一种药物之间,使分子内聚力减小,表面能降低而减少粉末的再结聚; 串料:粘性药物与粉性药物混合粉碎,降低粘性,如熟地麦冬等。 串油:富含油脂的药材与其他药粉混合后粉碎,药粉将油吸收,防止其粘附。 蒸罐:粉碎前蒸熟、干燥再粉碎。 药材:新鲜动物药,如鹿肉等,植物药,如地黄等。 目的:经蒸熟、干燥便于粉碎;增加温补功效如

18、地黄。,单独粉碎:,氧化性、还原性药物:否则可引起爆炸。 贵重细料药及刺激性药物:减少损耗和便于劳保如牛黄、蟾蜍等。 含毒性药物:如马钱子、雄黄等。 有些粗料药:含大量胶树脂,湿热季节难以粉碎,在冬春季单独粉碎如乳香、没药等。 3.粉碎方法: 3.1干法粉碎:药材经干燥后再粉碎。 3.2湿法粉碎: 方法:加入适量水或其他液体一起研磨粉碎。 加入少量水:俗称“打潮”,如麝香; 水飞法:加入适量水粉碎,如朱砂、珍珠等。 目的:粉碎的更细腻,刺激性或有毒药材,避免药粉飞扬。,3.3低温粉碎技术,概念:利用物质冷冻至脆化点或玻璃体温度之下,成脆性状态,用机械粉碎的方法。 原理: 低温脆性:一般非金属随

19、温度降低,塑性与韧性降低,呈现脆性。 玻璃化温度:此温度下,物料表现出类似玻璃性质的温度。 低温粉碎:当低于此温度时,脆性增加同时快速降温使物料不均匀收缩而产生内应力,引起破裂和龟裂,极易粉碎成细粉。,特点: 低温粉碎适宜药物: 常温下难以粉碎,软化点、熔点低及热可塑性物料, 如树脂; 受热易变质的热敏性物质如血液制品、蛋白质类等; 易燃、易爆物品; 含芳香性、挥发性成分药材; 低温下细菌繁殖受抑制,避免污染; 低温下物料极易粉碎成细粉。,3.4超微粉工程技术,概述: 超细粉体分级: 微米级:大于1m的粉体; 亚微米级: 0.11m粉体; 纳米级:1100nm粉体; 细胞级粉碎:以打破药材细胞

20、壁为目的的粉碎作业。 微粉中药的特点: 增强药效,提高药物的生物利用度; 提高制剂质量,保留中药属性,体现中医辩证施治、整体治疗的特点,促进中药剂型多样化; 降低服用量,节省中药资源; 改善环境卫生,提高微粉卫生学质量。,微粉化技术:,大块固体粉碎:以机械粉碎为主; 分子或离子聚集:以物理化学方法为主。 机械粉碎法: 设备:机械冲击式粉碎机、球磨机、振动磨、搅拌磨、气流粉碎机、雷蒙磨、高压辊式磨机、超细粉碎机组等。 物理化学法: 适应性:粘性大、高温分解、含水高的药物;加工量少,需极细化的药物。 方法:快速冻干法、喷雾干燥法、微粒结晶法、溶剂化物法、固体分散法、超临界流体技术法等。,各种粉碎机

21、的性能比较,各类化学成分的溶解性简表,注 1.一般酚类、醇类、醛类、醌类、甾类、萜类及多数烃类的溶解性与甙元一致。 2. “”为可溶;“”为不溶;“”为难溶或部分可溶。 不同浓度乙醇的溶解性,不同酒类的含醇量及含糖量,水源: 自来水:漂白粉活性氯具氧化性;凝聚剂 影响健康 具氧化性;硬度(含 , 等)影响浸出率,形成水垢,影响澄明度。 井水、矿泉水:含矿物质较多。 蒸馏水:硬度低,不含有效氯,但成本高。 去离子水:无机离子含量低,但有些有机物较高,成本低,最适合浸出用溶剂。,3.浸出辅助剂: 3.1定义:针对浸出成分的性质,在浸出溶剂中为提高浸出效果加入的物质。 3.2目的: 增加浸出效能:表

22、面活性剂增加浸出溶剂对药材的浸润及有效成分的溶解度。如阳离子型表活剂有助于生物碱的浸出。 增加溶解度:酸碱能增加生物碱、有机酸的溶解度;甘油为鞣质的良好溶剂。 增加制剂的稳定性:甘油可防止鞣质的沉淀;稍过量的氨液可防止远志中的酸性皂甙水解。 除去或减少杂质:碱和乙醇可使鞣质成鞣酸盐而析出。,4.2影响浸提的因素:,药材方面: 药材的组织构造:质地、膨胀性及极性等构造。 有效成分的理化性质:溶解度及稳定性等。 药材的粉碎:粒度小,扩散加快。但 如 过细:吸附增加,使扩散受影响;杂质易浸出,给操作带来困难。 过粗:影响浸出。 粉碎程度应依据:浸提所采用溶剂、方法和药材性质。,应适当,槟榔生物碱浸出

23、量与粉碎度的关系(水煎煮) 溶剂方面: 溶剂性质:用量、极性、表面张力、粘度等。 溶剂PH值; 浸提辅助剂:如潜溶剂、表面活性剂的应用。,浸提方法与工艺、条件的选择: 浸提方法的选择: 以创造最大浓度梯度为基础:增加药材与溶剂相对运动速度,使置换加快,利于浸出。如渗漉法浸出效率较浸渍法大。 采用新技术、新工艺:强化浸提工艺、多级浸出等。 时间: 达浸提平衡之前:浸提量与时间成正比。 达浸提平衡之后:时间长已无意义。 时间过长:成分易破坏,如甙类水解;杂质浸出也多;水为溶剂,易染菌。,应适当,温度: 温度升高:扩散系数加大;使细胞蛋白质凝固、酶破坏,利于制剂稳定; 沸腾状态时:固液两相相对运动较

24、高,利于浸出。 但温度增加:有效成分易破坏,杂质也多。 压力: 利于增加浸润过程速度:使药材内更快充满溶剂,使组织细胞壁破坏,加快扩散。 对组织内已充满溶剂及组织疏松、易润湿药材:影响不显著。,应适当,方法,浸泡3060 煎煮23次 精制、浓缩 加糖 浓 浓缩1:14 精制、浓缩、干燥 缩 或粉碎、制粒、压片等 浓煎液 (合剂) 糖或蜜 一次服用量 煎膏剂(膏滋) 2050ml,药材+水 药材量的 (粉碎) 58倍,煎液(汤剂),口服液、糖浆剂含糖:1015% 65%g/ml,稠膏,供制散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、注射剂等。,浸渍法,药材+浸出溶剂 静置24h ,药酒 静置36个月,传统冷浸(

25、室温需14天以上),常温暗处搅拌35天,温浸406024小时3天,传统制剂制备药酒时用,一般西药,现代中药制剂制备酒剂及其他制剂,上清液,残渣,过滤,压榨,滤液,压榨液,成品:酒剂、酊剂,过滤,自滤器上添加浸出溶剂至刻度,渗漉法,湿润156h 装渗漉筒 渗漉液 残渣 续漉液(药材的34倍量) 初漉液 (酊剂的3/4量) 压榨 低温浓缩 (60) 压榨液 浓缩液 合并渗漉液 静置24h过滤 纯化除杂质 混合漉液 酊剂(酒剂) 稠膏 稠膏 测含醇量 测含量,加稀释剂,混 调节浓度 合,调整含量,干燥 稠浸膏 干浸膏 (供制软膏、 (供制散剂、胶囊剂、 冲剂、浓缩丸) 冲剂、片剂等) 流浸膏,药材+

26、溶剂,湿润的药材+溶剂,一般相当于成品量15%或稍少14%,含量、含醇量测定、调整容量,静置24h过滤测定含醇量,浸渍2448h,缓缓渗漉,逆流提取: 定义:药材与浸提溶剂运动相反的浸提方法。 特点:充分利用浓度差,浸提效率高;溶剂利用率高;浸提速度快。 方法: 半逆流多级浸提工艺(罐组合半逆流浸提工艺): 方法:由一组提取罐组成,浸提溶剂进行多级逆流的提取方法。 特点:兼有多级浸提和逆流浸提的特点,适用于中、大批量品种的生产。 连续逆流浸提工艺:药材与浸提溶剂在浸提器中连续逆流提取。,概述: 定义:用超临界流体为浸出溶剂提取有效成分的方法 特点: 可在低温中提取,提高有效成分的稳定性,能耗低

27、 没有溶剂残留,无毒害; 可有选择地分离和保留全部成分,可用于单方或复方中药的提取; 具有萃取和蒸馏双重作用,操作方便、周期短、效率高,适用于低含量、高产值、高质量成分的提取; 适合于小分子亲脂性物质的提取,分子极性大的物质需加改性剂。 缺点:技术要求高,投资费用大。,超临界流体提取(Supercritical Fluid Extraction, SFE),原理: 超临界流体(Supercritical fluid,SCF):是指处于临界温度和临界压力以上,既非气体,也非液体的超临界状态下的流体。 超临界流体性质: 密度接近于液体:比气体大100-1000倍,分子间作用力大,溶解作用近似于液体

28、; 粘度接近于气体:即粘度非常小,因此扩散系数约比液体大10-100倍,利于浸出。,超临界萃取剂: 品种:CO2、乙烯、氧化亚氮及氟里昂等 。 CO2的性质:性质稳定,无毒无害,不易燃易爆;临界压力不高,温度接近室温;价廉易得,为最常用的理想萃取剂。,萃取过程及设备:,过程:SCF的压缩 萃取 减压 分离 设备:小型设备,CO2 压缩器,分离器,提取器,提取液,CO2,冷凝器,加热器,影响超临界CO2流体溶解性能的因素: 被提取物质的性质:其溶解性能一般随化合物的极性增大而减小;分子量增大,溶解度减小; 压力:为关键因素,压力增大,溶解度增大,特别在临界压力附近,溶解度的增加可达2个数量级以上

29、; 温度:一般温度增加,物质的溶解度降低,有一最低值,随后又随温度增加而增加; 夹带剂: 定义:又称提携剂、共溶剂、修饰剂,为增加流体的溶解性能所加入的第二种溶剂。 目的:增加溶解能力,降低操作温度,提高其提取效率;,提取工艺参数:,压力; 温度; CO2流量; 萃取时间; 药材的粉碎度。 微波、超声波、电场均可强化CO2-SFE提取,提高提取效率。,应用: 中药材中有效成分的提取; 制备固体微粉(纳米级):可制备粒度分布范围狭窄的细小颗粒。,生物酶解技术:,概述: 概念:酶是蛋白质类生物催化剂,参与和促进细胞内的多种化学、生化反应。 特点: 极高的活性:效率比化学催化剂高1071013倍。

30、高度专一性:作用的底物高度的选择性和专一性。 反应条件温和:可在常温、常压和温和的酸碱条件下进行。 应用及机理: 应用:提取;纯化;药渣的再利用。,机理: 提取:中药材的细胞壁由纤维素组成,生物酶可酶解纤维素,利于包裹其中有效成分的提取。 除杂质:中药杂质多为黏液质、淀粉、蛋白质等,可用相应的酶分解、除去。 常见的酶: 分解细胞壁的酶:纤维素及半纤维酶,果胶酶,果胶酶复合体、各类半纤维酶复合体、葡聚糖内切酶等。 分离精制所用的酶:菠萝蛋白酶、葡聚糖苷酶、果胶酶、淀粉酶及多种酶的复合体等。,工艺流程: 酶解处理:用酶降解细胞壁和胞间连接物; 提取有效成分; 使酶失活:提高温度; 分离有效成份:用

31、溶剂浸提。,酶法提取的影响因素: 酶的种类:根据有效成份选择 分解细胞壁的酶:纤维素酶、半纤维酶、果胶酶及多酶复合体:果胶酶复合体、各类半纤维酶复合体、葡聚糖内切酶等。 分离精制所用的酶:木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、葡聚糖苷酶、果胶酶、淀粉酶及多种酶的复合体等。 酸碱度、温度、酶浓度及酶解作用时间: 酶的生物活性受pH值、温度、酶的浓度及酶解作用时间的影响; 如:纤维素酶水解纤维素宜在50及pH4.5;果胶酶温度4550,pH为3.55.5。,(2)仿生提取:,原理: 综合运用了化学仿生(人工胃液、肠液)与医学仿生(酶的运用)的原理,将整体药物研究(仿生提取法所得提取物更接近药物体内达到平衡后的有

32、效成份群)与分子药物研究法(以某一单体为指标)相结合,将生物技术手段应用到中药研究,体现了中医药基本理论的整体观、系统观。 针对口服给药的提取,将原料药经模拟人体胃肠道环境,克服了半仿生提取法的高温煎煮易破坏有效成份的缺点,又增加了酶解的优势。 著名生物学家贝培朗菲的定律:整体作用大于各孤立部分作用的综合。,举例:全蝎提取物 功效:息风镇痉、攻毒散瘀、通络止痛等。 应用:临床常用于抗肿瘤。 主要成份:蝎毒。 仿生提取工艺: 加人工胃液,密闭,40恒温30min,加人工胃蛋白酶酶解4h,将酶解液85恒温15min,冷却至室温,离心取上清液,60真空干燥的酶解物; 将上酶解物加人工肠液,密闭,53

33、恒温30min,加入胰蛋白酶酶解4h,将酶解液85恒温15min,冷却至室温,离心取上清液,60真空干燥的酶解物; 抗癌活性:作用强于全蝎原粉。,超声波强化浸出:,超声波:为频率高于20kHZ、听觉阈以外的声波 特点:不需加热,不影响成分的生物活性,适于热敏物质;节省能源和溶剂;提取率高;。 原理: 机械效应:可使介质产生振动,强化介质的扩散和传质,使介质与药物产生摩擦,使成分解聚; 空化效应:使介质中溶解的气泡扩散而增大,形成共振腔,后又闭合,可产生几千个大气压的压力,形成微激波,促使药材细胞破裂。 热效应:可使介质吸收其能量而转变成热能。 次级效应:如乳化、扩散、击碎、化学效应等。 例如:

34、颠茄浸出,常规要4872h,本法仅用3h.,微波技术:,微波:又称超高频率电磁波,是波长在1 0.001m、频率在300MHZ300GHZ的电磁波。 微波提取的原理: 热特性:被吸收微波能量转换成热能,微生物体内的水分子在微波交变电磁场的作用下引起强烈的极性震荡(非热特性),及热效应。 细胞破裂:热效应导致水分汽化产生压力及非热特性使细胞破裂,使浸出溶剂进入细胞溶解有效成分。 特点:加热迅速、均匀无温度梯度,简便、高效,但不适应热敏成分的提取。 设备:微波萃取系统,简称(Microwave-Assisted Extraction Process,MAP),4.6提取过程的强化途径:,加压(浸出

35、)强化工艺: 加压的方法:密闭加热;加压不升温。 举例:黄芩,加压至25Kg/cm2, 6090,浸出时间缩短一半以上,其固液比也提高。 挤压强化提取工艺: 方法:在机械挤压梁的挤压(1015Kg/cm)下浸出。 注意:细胞易被破坏,大量的无效成分被浸出。,电磁振荡强化提取工艺:,方法:在提取罐上附加一个电磁振荡装置或电磁振器头插入浸出器内,振动浸出。 特点:可强化溶剂对药材的湿润, 加大浓度差,加速浸出。 举例:颠茄叶的提取,浸渍法需48h数十天,本法需1.52h。,脉冲振荡强化提取: 概述:用脉冲振荡器进行强化浸出。 脉冲的方法: 气压或液压脉冲:压力时大时小呈脉冲加入提取罐。 机械脉冲:

36、脉冲板时上时下而搅动固液两相。 回转脉冲: 组成:由定子和转子组成,其间隙为0.5mm。 原理:药材细粉与溶剂循环通过回转脉冲器,固液两相承受脉冲作用,药材颗粒的变形和分散,扩大两相接触面,加速浸出。,电磁场强化浸出: 概述:浸出器外壳上绕上多层线圈,并通入直流电或交流电,形成电磁场(交流)并形成振荡。 特点:浸出可加快10倍。 适应性: 交流电磁场:适于静态浸出; 直流电磁场:适于动态浸出。,电场强化浸出:,方法:浸出在阴阳两极间的电场中进行。 特点:可加速浸出过程和浸出率。 例如:曼陀罗的浸出,东莨菪碱浸出率增加20%,时间缩短一半。 强制循环: 方法:将浸出液从提取罐底抽出后再由提取罐顶

37、打入,使浸出液不断循环通过药材。 特点:加速置换过程,提高浸出液浓度和浸出效率。 例如:多能提取罐的强制循环。,离心分离技术,原理:利用混合液中各成分的密度差异,借助于离心机的旋转产生不同离心力达到分离。 离心机分类:按操作性质可分为 滤过式离心机:离心机内滤布或筛网,液体通过,颗粒被截留而分离。如三足式离心机。 沉降式离心机:密度大的固体沉于转鼓,密度小由转鼓顶溢出而分离。如实验室用离心机。 分离式离心机:转速较高,密度大的液体先沉降于鼓壁的外层,密度小在里层,分别引出转鼓而分离。如管式离心机。,特点: 较多保留有效成分,适宜于对热敏感的成分; 工艺简单,周期短,提高效率; 设备简单,操作方

38、便,适于工业化大生产; 节省物料,成本低。 分离因素(离心转速): 50 000:超速离心,适于生物制品、动物生化制品的固-液两相的分离。,膜分离分离技术:,定义:通过多孔介质使大于介质孔径的粒子(分子)被截留,小于介质孔径的粒子(分子) 经介质孔道流出而实现分离的方法。 原理:利用有选择透过性的薄膜,以压力为推动力实现混合物组分的分离。 特点: 可避免成分的破坏; 不混入其它杂质; 设备简单、操作方便、流程短、能耗低,利于环保; 可保持中药原方的特点; 成本高,需较大压力设备。,分类:,微孔滤过膜:截留范围0.01 10m,可除去溶液中的悬浮物,用于空气过滤、无菌过滤等。 超滤膜:截留范围1

39、 20m,用于制备注射液、中药提取液的精制等。 纳滤膜:是介于反渗透膜与超滤膜之间由压力驱动的新型分离膜,集浓缩与透析为一体且操作压力小,因而省动力。 反渗透膜:分离的物质不超过1nm,用于纯水及注射用水的制备。,大孔树脂吸附技术: (P113),定义:大孔吸附树脂(Macroporous adsorption resin)是一种不含交换基团的具有多孔结构和选择性吸附力的高分子吸附树脂。 特点:表面极大,吸附力强,吸附容量大,吸附速度快,选择性高,重现性好,解吸和再生方便;理化性质稳定,热稳定性好,机械强度高,使用寿命长;适用于多种有效成分或有效部位的分离纯化等优点。 适应性:特别适合于从水溶

40、液中分离低极性或非极性化合物。 应用:主要用于分离、脱盐、浓缩及去除有机杂质。,工艺:,树脂的前(预)处理: 含水分:保护其结构,用亲水性溶剂浸泡如甲醇、乙醇、丙酮等; 除杂质:用甲醇、乙醇、丙酮或3%5% NaOH连续洗涤,再用去离子水洗。 药液的上柱吸附分离:分两阶段进行: 上柱吸附:被分离化合物的性质 分子的体积要与树脂的孔径相适应; 极性“相似相吸”,与树脂极性相似。,洗脱分离: 洗脱分离:先用树脂的1.52倍量去离子水洗树脂; 洗脱液的选择:根据洗脱物选择 目标化合物:亲水有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮等; 杂质:NaOH,再用去离子水洗至中性; 树脂的再生: 倾析:将树脂倒入去离子水中

41、,搅拌倾去上层悬浮物,漂洗数次,除去吸附过程中的杂质。 再生:再装入柱内,用去离子水洗至无有机溶剂或碱液洗至中性。树脂吸附量下降30%时,应再生处理,下降50%不宜再使用。,分子蒸馏(Molecular Distillation,MD)技术:,概述: 概念:又称短程蒸馏,是在高真空度下,依据混合物分子运动平均自由程的差别,使液体在远低于其沸点的温度下迅速分离的技术。 特点: 蒸馏温度低:在远低于沸点以下分离; 真空度高:内部压强极小; 物料受热时间短,分解聚合现象少,无共沸混合物:加热面与冷凝面距离小于轻分子运动自由程(即距离短) ,所以受热时间短; 分离能力高:其分离能力除与蒸汽压有关外,还

42、与其分子量有关,在蒸汽压相同的情况下,其分子量相差越大,分离效率越高;,分子蒸馏是不可逆过程:其轻分子直接射到冷凝面上被冷凝,不能返回加热面; 适宜于高沸点、热敏性、易氧化物料的分离。 原理: 分子运动平均自由程:是一个分子与其他分子相邻两次碰撞之间所走过的路程,某时间间隔内自由程的平均值,用m表示 式中:d分子平均直径;p压强;T温度;K玻尔兹曼常数; 原理:是在高真空度下利用蒸馏物料分子从蒸发液面至冷凝面所经过的行程小于其分子运动平均自由程,大于大分子运动自由程,不同分子由于平均自由程的差别而得到分离。,(6)吸附澄清技术(P127):,概述: 定义:利用吸附澄清剂加速溶液中高分子物质沉降

43、,使溶液澄清的技术。 特点: 选择性高,对有效成分影响小,保留率高;能更多地保留中药各成分,更好地体现中药复方特色; 澄清效果佳,稳定性好; 操作简单,成本低,效益显著; 对水溶性成分的澄清效果较好; 安全无毒,作用多向,应用广泛。,澄清原理:,中药水提液的体系及性质:中药水提液中除含有小分子,还含淀粉、鞣质等大分子形成胶体分散体系,为热力学不稳定和动力学稳定体系。 吸附澄清原理: 中和微粒表面的电荷及破坏其水化膜作用:澄清剂中有一类为无机盐。 增加悬浮粒子的沉降速度:通过澄清剂的吸附、架桥、絮凝作用。 吸附澄清剂的分类: 凝聚剂:多为盐类。 有机盐类:枸橼酸钠、酒石酸钠、聚丙烯酸钠等。 无机

44、酸盐:硫酸钠、硫酸铝等。,吸附澄清剂的分类: 凝聚剂:多为盐类。 有机盐类:枸橼酸钠、聚丙烯酸钠等。 无机酸盐:硫酸钠、硫酸铝等。 絮凝剂: 明胶类:带正电,与带负电杂质如树胶、纤维素等作用沉淀。 阿拉伯胶:带负电,与带正电杂质沉淀。 ZTC天然澄清剂: 101果汁澄清剂:与药液中的悬浮物沉淀。 壳聚糖:带正电,耐酸碱,可生物降解。 其它类:酶素、蛋清等。,制备色谱技术:,基本原理:是基于混合物中的组分在固定相和移动相之间的不均匀分配实现分离。,A,B,C,D,E,色谱的类型:,气体,固体,液体,液体,流动相,固定相,液相色谱 离子色谱,气相色谱,逆流色谱,气液色谱?,高速逆流色谱技术 (Hi

45、gh-Speed Countercurrent Chromatography,HSCCC),定义及原理:是一种无固相载体的连续液液色谱技术。它依靠盘绕成蛇形管特定的方向性及高速行星式旋转产生的离心场作用,使固定相稳定地保留在蛇形管中,借恒流泵输送流动相载着样品穿过固定相,实现样品在互不相溶的两相溶剂中高效地接触、分配和传递,依样品中各组分在两相中的分配能力不同,达到连续逆流萃取分离的目的。,环形色谱 原理示意图,在空间固定,高速逆流色谱的特点:,完全排除了载体对样品的吸附、沾染、变性、失活等影响:不用固体载体。 分离效率高:分配分离过程在旋转运动的体系中完成,样品各组分在剧烈振动的离心场中呈极

46、细两相微粒的极大表面上分配,相当于上万次液液萃取。 具有较大的制备能力和超载能力:分离柱中没有填料的占空体积,柔性管材绕制的分离柱又容易做到较大的容积。 具有节省填料和节约溶剂:不用填料,分离过程是对流穿透过程。 还有待研究和开发方面:应用经验的积累、技术本身的提高、应用领域的拓展和制备量级的提高等。,从左到右: 提取 分离 精分 纯化 量级 组分数 纯度 附加值,原 料,切片粉碎,高速逆流色谱,水提,醇提,醇沉,膜分离,超临界二氧化碳萃取,微波萃取,超声波萃取,大孔树脂柱,分子蒸馏,高真空精馏,亲和色谱技术:,定义:是利用或模拟生物分子之间的可逆的特异性互相作用,从复杂的样品基质中,选择性提

47、取、分离和(或)分析特定物质的一种色谱方法。 基本概念和原理: 亲和力:生物体内,许多大分子具有与某些相对应的专一分子可逆结合的特性,生物分子之间这种特异的结合能力称为亲和力。 例如:抗原和抗体、酶和底物及辅酶、激素和受体、RNA和其互补的DNA等。 亲和色谱法:根据生物分子间亲和吸附和解离的原理建立起来的色谱方法。 种类:分子印迹分离技术、免疫色谱、生物色谱等,分子印迹分离技术(Molecular Imprinting,MI):,是20 世纪90 年代发展的新亲和分离技术,其核心是制备具有分子识别能力聚合物。 原理:先以待分离的化合物为印迹分子(也称模板、底物),同具一定官能团的功能单体作用,在交联剂作用下形成具大孔、网状的分子印迹聚合物(MIP),再用溶剂洗脱、水解或其他方法除去模板分子,聚合物中就形成了与模板分子空间匹配的具多重作用点的空穴。此空穴便可以与待分离混合物中的模板分子进行特异性的亲和作用,可用该聚合物为固定相来分离、纯化待分离物质。 例:用该技术分离富集茶叶提取物茶多酚中的儿茶素活性单体,获满意效果。贺湘凌等用环糊精分子印迹聚合物分离纯化葛根素,可一步

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