医学精品课件：SSc-PAH的诊疗-王迁.ppt

1、1,硬皮病相关肺动脉高压,北京协和医院 风湿免疫科 王 迁,(Scleroderma related pulmonary hypertension),2,指端溃疡:15%(10-20) 截肢：12%(8-16),硬皮病脏器受累的“15%”规律,Muangchan, C.J Rheumatol. 2013,40:1545,肺动脉高压 TTE：18%（14-21） RHC：15%（12-17),肺间质病变 FVC70%：15%（10-20）,肾危象: 3% 皮肤弥漫病变者的15%(5-19),肺动脉高压（PH） 硬皮病的重灾区,3,Nihtyanova, Denton et al 2012 (su

2、bmitted),PH：SSc的重灾区,4,来自EUSTAR-协和的数据,所有SSc类型中PH患病率 超声筛查：1015% 右心导管：812 CREST患者死因：50% 弥漫型SSc死因：2030%,Lefevre et al: Arthritis 122(2): 156-63,PH：SSc的重灾区,5,需要回答的问题,SSc-PH是单一 的疾病吗？ 如何筛查和确诊SSc-PH？ 治疗SSc-PH的最新进展？,6,SSc-PH是单一的疾病吗？,从病理生理学角度理解PH的2013新分类,7,从病理生理学角度理解PH,毛细血管后PH,毛细血管前PH,混合型PH,8,毛细血管前/后PH的血流动力学特

3、征,右心室,左心房,肺动脉压,PAWP=左房压,毛细血管前PH: 平均肺动脉压 25 mmHg PAWP 15 mmHg 跨肺压增高,毛细血管后PH: Mean PAP 25 mmHg PAWP 15 mmHg 跨肺压正常或增高,Guazzi M, et al. Circulation 2012; 126:975-90. Gali N, et al. Eur Heart J 2009; 30:2493-537.,跨肺压,9,2013年Nice会议关于PH的新分类,1. 动脉型PH（PAH） 1.1 特发性 PAH 1.2 遗传性 PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG,

4、 SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown 1.3 药物和毒物诱导的PAH 1.4 继发性PAH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 2.1 左室收缩功能不全 2.2 左室舒张功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左室流出/入道梗阻,3. 肺部疾病和低氧所致的PH 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 肺间质病变（ILD） 3.3 其它伴有限制性或阻塞性通气功能障碍的肺病 3.4 睡眠呼吸障碍

5、3.5 肺泡低通气病变 3.6 高原病 3.7 肺发育性疾病 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 5.1 血液系统疾病：慢性溶贫、MPD、脾切术后 5.2 全身性疾病：结节病、肺组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病 5.3 代谢性疾病：糖原贮积症、高雪病、 甲状腺疾病 5.4 其它：肿瘤压迫、纤维性纵隔炎、慢性肾衰、节段性,Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.,PH毛细血管前PHPAH,10,SSc-PAH：发病机制与诊断策略,1. 动脉型PH（PAH） 1.1 特发性 PAH 1.2 遗传

6、性 PAH 1.3 药物和毒物诱导的PAH 1.4 继发性PAH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 3. 肺部疾病和低氧所致的PH 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH,Gaine S, Rubin L. Lancet 1998; 352:719-25 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.,内膜增生,外膜增生,中膜肥厚,11,20

7、13年Nice会议关于PH的新分类,1. 动脉型PH（PAH） 1.1 特发性 PAH 1.2 遗传性 PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown 1.3 药物和毒物诱导的PAH 1.4 继发性PAH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 2.1 左室收缩功能不全 2.2 左室舒张功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左室流出/入道梗阻,3.

8、 肺部疾病和低氧所致的PH 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 肺间质病变（ILD） 3.3 其它伴有限制性或阻塞性通气功能障碍的肺病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气病变 3.6 高原病 3.7 肺发育性疾病 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 5.1 血液系统疾病：慢性溶贫、MPD、脾切术后 5.2 全身性疾病：结节病、肺组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病 5.3 代谢性疾病：糖原贮积症、高雪病、 甲状腺疾病 5.4 其它：肿瘤压迫、纤维性纵隔炎、慢性肾衰、节段性,Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol

9、 2013; 62:D34-41.,12,SSc-PVOD(肺静脉闭塞症),靶向药物可导致肺水肿 唯一有效治疗肺移植,13,CREST-PCH(肺毛细血管瘤病),Franklin M. et al. Respiration 2010;80:435438,虽然PCWP15mmHg，但靶向药物治疗无效,14,2013年Nice会议关于PH的新分类,1. 动脉型PH（PAH） 1.1 特发性 PAH 1.2 遗传性 PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown 1.3 药物和毒物诱导的PAH 1.4 继发性PAH

10、1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 2.1 左室收缩功能不全 2.2 左室舒张功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左室流出/入道梗阻,3. 肺部疾病和低氧所致的PH 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 肺间质病变（ILD） 3.3 其它伴有限制性或阻塞性通气功能障碍的肺病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气病变 3.6 高原病 3.7 肺发育性疾病 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因

11、不明的PH 5.1 血液系统疾病：慢性溶贫、MPD、脾切术后 5.2 全身性疾病：结节病、肺组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病 5.3 代谢性疾病：糖原贮积症、高雪病、 甲状腺疾病 5.4 其它：肿瘤压迫、纤维性纵隔炎、慢性肾衰、节段性,Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.,15,SSc-PH-LHD(左心疾病相关PH）,心肌微血管病变,心肌纤维化,大量心包积液（填塞）,靶向药物治疗可引起 肺水肿,16,2013年Nice会议关于PH的新分类,1. 动脉型PH（PAH） 1.1 特发性 PAH 1.2 遗传性 PAH 1.2

12、.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown 1.3 药物和毒物诱导的PAH 1.4 继发性PAH 1.4.1 结缔组织病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病 1 新生儿持续性 2. 左心疾病所致的PH 2.1 左室收缩功能不全 2.2 左室舒张功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左室流出/入道梗阻,3. 肺部疾病和低氧所致的PH 3.1 慢性阻塞性肺疾病（COPD） 3.2 肺间质病变（ILD） 3.3 其它伴有限制性

13、或阻塞性通气功能障碍的肺病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气病变 3.6 高原病 3.7 肺发育性疾病 4. 慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 5. 多种因素或原因不明的PH 5.1 血液系统疾病：慢性溶贫、MPD、脾切术后 5.2 全身性疾病：结节病、肺组织细胞增生症、淋巴管平滑肌瘤病 5.3 代谢性疾病：糖原贮积症、高雪病、 甲状腺疾病 5.4 其它：肿瘤压迫、纤维性纵隔炎、慢性肾衰、节段性,Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.,17,SSc-PH-ILD(肺间质病变),Chang B, et al. J Rh

14、eumatol 2003; 30:2398,18,SScPH-ILD：需要关注的新类型,发病机制不明 ILD的定义： FVC%70% HRCT：病变范围30% 预后可能更差 SSc-ILD：58年 SScPH-ILD:5倍 靶向药物疗效不确定,Condiliffe et al. AJRCCM 2009;179:151-157 Volkman et al.Data presented at World Sclero Congress,英国队列,UCLA队列,19,如何筛查和确诊SSc-PH？,临床经验专家共识循证医学,20,改善SSc-PAH的关键：早期诊断,常规诊断 (n = 16),主动筛查

15、 (n = 16),p = 0.036; routine versus screened patients,Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.,21,改善SSc-PAH的关键：早期诊断,Humbert M, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3522-30.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Survival rate (%),1 year,3 years,5 years,8 years,Follow-up (years),100%,75%,31%,25%,17%,

16、81%,73%,64%,筛查诊断 (n = 16),p = 0.0037 HR = 4.15 (95% CI 1.47 - 11.71),常规诊断 (n = 16),22,早期诊断的工具,BNP NT-BNP UA,23,Presse Med. 2011 Jan;40(1 Pt 2):e3,早期诊断: 确定危险因素,24,确定危险因素：EUSTAR-协和数据,25,早期诊断: 优化筛查流程中心经验,Anupama S. Rheumatol Int (2013) 33:1655 Hachulla E, et al. Eur Respir Rev 2010; 19:314320. Thakkar

17、V. et al. Arthritis Res Ther. 2012;14(3):R143.,26,Avouac J, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:191197.,早期诊断: 优化筛查流程专家共识,27,优化筛查流程：循证医学（DETECT研究）,DETECT的两步决策树,Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; Epub ahead of print.,ACA: anti-centromere antibody; DLCO: carbon monoxide diffusing capacity; ECG: electroca

18、rdiogram; FVC: forced vital capacity; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic hormone; TRV: tricuspid regurgitation velocity; RHC: right heart catheterisation,29,优化筛查流程：循证医学（DETECT研究）,30,Group of DETECT,PAH team-multidisciplinary corporation,31,SSc-PAH治疗新进展,2013年NEJM集中报道的RCT研究,32,PAH药物治疗学历程,Bose

19、ntan (Tracleer) 2001 US 2002 Europe,Epoprostenol i.v. (Flolan) 1995 US 2001 Europe,Treprostinil i.v. or s.c. (Remodulin) 2002 US 2005 Europe,2013 Macitentan (Opsumit) Treprostinil oral (Orenitram) US Riociguat (Adempas),Iloprost inhaled (Ventavis) 2004 US 2003 Europe Iloprost i.v. (Ilomedin) only ap

20、proved in New Zealand,2009 Treprostinil inhaled (Tyvaso) Tadalafil (Adcirca),Sildenafil (Revatio) 2005,Beraprost (Careload) 2007,Ambrisentan (Letairis US; Volibris EU/Canada) 2007 US 2008 Europe,Epoprostenol i.v. (Veletri US and Europe; Caripul Canada and Italy; Epoprostenol ACT Japan) 2012 US, Swit

21、zerland* & Canada 2013 Japan,33,新武器之一：鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat,34,新武器之二：Macitentan与Serephin研究,Macitentan：一种ETA 高组织亲和性 长效 非选择性拮抗剂 Seraphin试验 采用联合终点：TTW 临床事件决定研究进程 大样本：742例 长期：96周 CTDPAH：占30.5% 亚洲人群：27.7%,35,风湿科医生积极参与：临床药物试验,36,新武器之三？Selexipag与Griphon研究,高选择性长效IP受体激动剂 允许靶向药物联合治疗：ERA，PDE5 采用联合终点：TTW 大样本：1150例 长期：临床事件决定研究进程，平均0.73.8年,37,小 结,PH是SSc不容忽视的严重并发症 SSc-PH不是单一的病理生理过程 SSc-PVOD、PCH、LHD、ILD 不同PH的治疗策略差异很大 已经有循证医学计算工具协助SSc-PAH诊断决策（DETECT研究） 新的靶向药物值得期待：Riociguat、Macitentan、selexipag,38,谢 谢 ！,北京协和医院风湿免疫科,