1、不明原因发热的诊断思路,北医三院风湿免疫科 刘湘源,请关注中国风湿病微信公众平台,发热对人类威胁大,人类三大敌人 发热、洪荒及战争 发热为三敌之首 威廉姆奥斯勒,Sir William Osler,1896,发热待查,最能考验医生的智慧和功底 需要 扎实的基础理论 多学科协作精神 灵活的临床处置,丰富的临床经验 过人的胆识 认真敬业的工作态度 ,发热分类及原因,急性发热(热程4周):体温37.538.4 原因不明发热:1961年Petersdorf等提出:(1)不同时间测定超过38.3; (2)时间3周, (3)1周系统检查未明原因,FUO “发热原因待查”(还没有查),FUO传统病因分类,内
2、 容,概述 病因学 诊断思路 注意事项,不明原因发热的诊断思路,了解患者一般状况: 年龄,一般状况,病程,寒战等 仔细采集病史,寻找易忽略表现 反复详细体检 有效辅助检查 不失时机的诊断性治疗,不明原因发热的诊断思路 根据年龄,6岁以下患儿 感染最多,特别是上感、泌尿道或全身感染 青少年(6-14岁) 结核(肺,骨,关节, 骨髓);感染性心内膜炎 SpA,AS(男)；RA,SLE,大动脉炎(女) 血液病:白血病,淋巴瘤,不明原因发热的诊断思路 根据年龄,14岁以上成人 感染首位,但肿瘤发病明显增高 老年人 结核，尤其是隐匿性结核发生率高 RA,GCA,PMR,ANCA相关性血管炎 肿瘤(MDS
3、,AA,淋巴瘤,实体瘤),不明原因发热的诊断思路 根据年龄,老年人、青少年肿瘤不同 老年人实体瘤发生率增加 肠道肿瘤、淋巴瘤、肺肿瘤 青少年血液肿瘤发生率高 尤其诊断JIA应多加小心,举 例 1,男，37岁 腹泻10年，发热20天 无CTD表现 P-ANCA (+),MPO-ANCA 39 (0-20) ESR 69mm/h,CRP 59mg/L 消化科疑炎性肠病 风湿科疑MPA,肠镜：结肠巨大溃疡,病理：非霍奇金淋巴瘤,不明原因发热的诊断思路 根据病程,近期发热：感染可能性大 长病程 时间越长，感染和肿瘤可能越小,不明原因发热的诊断思路 根据诱发因素,感染性发热 近期受凉、劳累、旅行等 大剂
4、量激素和CTX冲击后(风险增高4倍) 中大剂量激素很长时间未减量,免疫性发热 情绪剧烈波动如悲伤和争吵及日晒等 近1-2个月激素量减少或停用,不明原因发热的诊断思路 根据一般状况,一般状况好 成人斯蒂尔病 血管炎(大动脉炎等) 恶性程度较低的肿瘤,不明原因发热的诊断思路 -有无寒战,寒战: 最常见于细菌感染和疟疾(下图血片有疟原虫),注意与输液反应鉴别 罕有寒战：结核病,伤寒,立克次体病,病毒感染,风湿热,不明原因发热的诊断思路,了解患者的一般状况 仔细采集病史,寻找易忽略表现 反复详细体检 有效的辅助检查 不失时机的诊断性治疗,“有的放矢”和“重复”原则,“有的放矢”原则,问病史和查体时,带
5、有目的性 希望发现什么？ 有什么线索可帮助明确诊断？,反复一过性畏寒、寒战, 继之高热,菌血症,局部感染灶,询问、寻找“定位”线索,如牙龈红肿、溢脓、皮肤疖肿；心脏杂音、肺部呼吸音改变及罗音、腹部压痛等,“有的放矢”原则举例,“重复”原则,入院初问病查体不可避免遗漏 疾病发展有自身规律,有些症状体征逐步显现出来,医生遗漏 病人遗忘、忽视, 甚至隐瞒,完整病史包括的内容,发热:热程,热型,热度,寒战,伴随局灶症状(皮疹,关节痛),节律性,季节性 疾病史：结核病、免疫功能低下相关病,特殊地区(疫区,牧区)定居、旅游和冶游史 其他:手术史,用激素、免疫抑制剂和抗菌素史,职业和毒物接触史,病史体检太重
6、要了,美国著名内科学家Tiemcy教授：遇到诊断不明的困难病例，对诊断帮助最大处在第一位的是病史和体检，其次是病史和体检，再其次还是病史和体检,发热的病史线索,举例2,男性,48岁,因高热和关节痛1个月住我科 因一般情况好,外院诊断“成人斯蒂尔病” 询问病史得到重要信息: (1)患者在屠宰场工作;(2)发热时出汗非常多 考虑到布鲁病,检查抗体为阳性,确诊用复方新诺明治疗后恢复正常,举例3,女性,28岁,因发热3个月看门诊 一般情况好,化验血沉和CRP高,外院不能确诊 通过2项查体发现问题: (1)摸脉搏细弱;(2)听诊颈动脉有杂音 做个血管超声,确诊大动脉炎,不明原因发热的诊断思路,了解患者的
7、一般状况 仔细采集病史,寻找少见表现 反复详细体检 有效的辅助检查 不失时机的诊断性治疗,不明原因发热的实验室检查 -怀疑感染时,常规检查 反复多次血或体液或骨髓等培养(细菌,结核,真菌,厌氧菌),快速判断,同时涂片革兰染色 PPD试验(设对照),TB-SPOT,G试验和GM试验 血特异性病毒或细菌抗体:动态观察抗结核抗体，病毒抗体(艾滋病等)抗原，嗜异性凝集试验,不明原因发热的实验室检查 -常规检查,血常规,尿常规 血生化,包括肝酶,胆红素和乳酸脱氢酶 血沉和C-反应蛋白，降钙素原 胸片,重复检查,不明原因发热的实验室检查 -中性粒细胞减少,中性粒细胞(见下图)减少+发热：最常为菌血症 感染
8、急性发作期后(7天后)：真菌感染超过细菌感染,不明原因发热的实验室检查 -嗜酸性粒细胞计数,轻度增多:可见于猩红热、何杰金病、结节性多动脉炎及药物热等 明显增多:常见于寄生虫病或过敏性疾病 缺 失:提示伤寒或副伤寒 右下图为嗜酸性 粒细胞,不明原因发热的实验室检查 -单核细胞增多,EB病毒 巨细胞病毒 艾滋病病毒,病毒感染有时因抗体产生延迟而不能及时诊断,不明原因发热的实验室检查 -血沉,263例ESR100mm/h不明原因发热者 58%恶性肿瘤,大多数淋巴瘤、骨髓瘤或转移性结肠癌或乳腺癌 25%感染如心内膜炎或炎性疾病如RA或巨细胞动脉炎,不明原因发热的实验室检查 -C-反应蛋白,重度增高(
9、100mg/L) 感染:细菌败血症或侵袭性感染,真菌感染 风湿病:严重RA,斯蒂尔病, 血管炎,风湿性多肌痛,急性风湿热,中度增高(10-100mg/L) 恶性肿瘤 大手术后2-7天 多数炎性关节炎,不明原因发热的实验室检查 -降钙素原,早期诊断:鉴别细菌与非细菌感染灵敏性和特异性高,常2-6h内升高 与病情发展正相关:对脓毒症和脓毒性休克的诊断特异性明显高于CRP和白细胞等,特异性高达100% 判断疗效与预后:下降表明炎性降低及感染灶清除,不明原因发热的实验室检查 -降钙素原,不同感染的降钙素原水平,降钙素原在风湿病中应用价值,SLE意义重大 无感染时（无论病情稳定与否）不高 合并感染时升高
10、，感染控制后下降 对其他风湿病合并感染价值不大：RA、血管炎、AOSD病情活动亦可升高,感染的判断,降钙素原(procalcitonin) (PCT),明显增高：,细菌或真菌,轻度增高：,支原体感染,不 高：,病毒感染,结核感染,C-反应蛋白,明显增高 ：,细菌或真菌,结核感染,轻度增高：,支原体感染,不 增 高：,病毒感染,不明原因发热的实验室检查 -涂片革兰染色,革兰阳性杆菌:铜绿假单胞菌,白喉杆菌,炭疽杆菌,破伤风杆菌等 革兰阳性球菌: 链球菌,肺炎球菌,葡萄球菌等 革兰阴性杆菌:百日咳杆菌,大肠杆菌,伤寒杆菌,痢疾杆菌等 革兰阴性球菌: 脑膜炎双球菌,淋病双球菌等,定量干扰素体外释放实
11、验(TB-SPOT),用抗原(PPD,早期分泌抗原靶6kDa蛋白或38kDa抗原)刺激全血或外周血单核细胞24h后, 用ELISA测IFN-水平 比痰涂片、DNA和结核抗体灵敏和特异 敏感性90%, 特异性高达98%,血培养标本采集要求,用抗生素前, 寒战期多次采血 采血量8ml,兼顾厌氧菌及 L-型细菌 已用抗菌素者,可停药4872h后采 同时药敏试验 感染性心内膜炎者采动 脉血培养提高检出率,骨髓培养阳性率往往高于血培养,布氏杆菌 伤寒：全病程均可获较高阳性率，发病1周内即达90%(血培养发病1周内达90%,但3-4周后仅30%-40%),举例4,女，25岁，发热半年。 既往脊髓炎病史、先
12、心（室缺） WBC 19*109/L, N85% 血培养3次*3下*2瓶=18瓶 均阴性 骨髓培养：人葡萄球菌 诊断：感染性心内膜炎,血GM试验,早期诊断曲霉菌 ELISA测血敏感性67%100%,特异性81%98% 受感染部位、释出GM量、抗真菌药和抗菌药及食物影响,GM试验: 测曲霉属真菌细胞壁半乳甘露聚糖抗原,诊断除隐球菌和接合菌外所有深部真菌感染 尤其是念珠菌和曲霉菌(曲霉菌阳性预测值59%,阴性预测值97%) 定性辅助诊断,应同时行其他确证试验和真菌鉴定,G试验：测细胞壁成分1, 3 - -D葡聚糖抗原,血G试验,鉴定支原体感染的血清学,血冷凝集素(IgM型)试验:滴度升至1:32以
13、上或连续两次4倍以上增高有意义(第1周末出现,第34周达高峰) ELISA测外膜蛋白抗原:特异性强, 简单,快速 基因诊断:PCR特异性好(89. 3%), 敏感性高(80.6%) 快速。肺泡灌洗液比咽试子和痰阳性率高,不明原因发热的实验室检查 -嗜异性凝集试验,传染性单核细胞增多症(儿童和青年多):效价1:64以上或上升4倍以上,阳性率达80%90%,鉴定巨细胞病毒感染的血清学,CMV-pp65抗原 相对“金标准”半定量法 间接免疫荧光测外周血阳性白 细胞(细胞核呈黄绿色荧光)判 断激活程度,对感染有预测作用“三低三高”,白细胞低，中性粒细胞低 免疫球蛋白及白蛋白低 血CD4细胞100/mm
14、3 血LDH增高 CRP增高超过10倍以上 血清降钙素原增高,三低,三高,CD4细胞500/mm3则很少发生机会性感染,不明原因发热的实验室检查 -怀疑肿瘤时,肿瘤标记物 腹部CT:发现可能的肿瘤或淋巴结等 亲肿瘤核素扫描 PET:正电子发射断层成像 病理活检,不明原因发热的实验室检查 -肿瘤标记物分类,胚胎性抗原:如甲胎蛋白,癌胚抗原,异位激素,降钙素 酶和同工酶:如LDH（淋巴瘤的中位数高于斯蒂尔病),NSE,前列腺酸性磷酸酶(PAP) 血浆蛋白:如2-巨球蛋白 细胞代谢物:如脂质相关涎酸 肿瘤抗原: 如CA19-9,CA125 癌基因和抑癌基因蛋白产物:如c-myc,ras,p53,Rb
15、 微量元素:如砷,铜,铁,硒和锌,不明原因发热的实验室检查 -肿瘤标记物,比影像学早36个月: 肿瘤体积1cm3才被螺旋CT和MRI发现,体内肿瘤细胞数已达109个以上 结合临床、细胞学和病理学:甲胎蛋白除肝癌外,还有3152急性肝炎、1558慢性肝炎及1147肝硬化者也大幅上升 多测几种,提高敏感性: 如CEA+CA199诊断胰腺癌; 组织多肽抗原(TPA)+CEA+CA153监测乳腺癌,不明原因发热的实验室检查 -肿瘤标记物,绒毛膜促性腺激素: 绒毛膜癌 甲胎蛋白: 无临床症状小肝癌 降钙素: 家族性甲状腺髓样癌 前列腺酸性磷酸酶: 前列腺癌 腺癌: CEA(+),神经元特异性烯醇化酶(-
16、) 类癌: CEA(-),神经原特异性烯醇化酶(+),不明原因发热的实验室检查 -肿瘤标记物,CEA: 检测胃、肠、肝和胰等肿瘤,作为胃肠道肿瘤转移标志 CA125: 对浆液性癌有相对特异性,主要用于浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌及子宫颈癌诊断 CA199:胃肠癌相关抗原,用于胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、胃癌和肝癌等消化道肿瘤诊断,尤其是晚期胰腺癌,不明原因发热的实验室检查 -肿瘤标记物,CA153: 诊断乳腺癌和术后随访 CA724:诊断胃癌和消化道肿瘤 CA242:诊断肺腺癌和大细胞肺癌 Cyfra21-1(细胞角质素片段19) :诊断非小细胞和小细胞肺癌 前列腺特异性抗原(PSA):诊断前列腺癌
17、 神经特异烯醇化酶(NSE):小细胞肺癌特异标记物 乳酸脱氢酶:恶性淋巴瘤、白血病、肝癌等恶性肿瘤,不明原因发热的特殊检查 -CT扫描,几乎适于所有不明原因发热者 腹部CT替代剖腹探查和其他放射学,寻找隐性脓肿或血肿 初步诊断一般不需MRI(某些方面更敏感,如诊断脊柱硬膜外脓肿),不明原因发热的特殊检查 -核素扫描,非特异检查,不能确诊,但扫描部位广 适于初步检查阴性, 想了解全身情况 145例不明原因发热者,29%核素扫描有助诊断,而超声和CT仅6%和14% 亲肿瘤显像:核素标记甲氧基异丁基异腈(99Tcm-MIBI)和亚甲基二膦酸盐(99Tcm- MDP)等对活力肿瘤细胞有亲和性,不明原因
18、发热的特殊检查 -PET-CT,正电子发射断层成像，速度快,实时性强, 图像对比度和空间分辨力(达35mm)高 特别适于生理功能诊断,测出癌症及心脏病、神经疾病等病灶 诊断淋巴瘤敏感性和特异性分别为94%和100%,不明原因发热的特殊检查 -动态PET,氟脱氧葡萄糖(FDG)在炎症和肿瘤部位聚集, 寻找富集部位, 有很高敏感度和特异性,不明原因发热的特殊检查 -重视活检,肝:肉芽肿性肝炎或其他肉芽肿病如肉瘤病 淋巴结:诊断肿瘤(淋巴瘤等)或感染(猫抓热等),但腹股沟淋巴特异性差,一般不活检 受累组织:诊断血管炎 粟粒性结核行骨髓、肺或肝活检,淋巴结活检,用激素前活检 直径: 小于1cm常无意义
19、;1cm2cm可观察,大于2cm意义大 颈、颌下、腋下、滑车淋巴结活检意义大 不建议穿刺，不要弄碎、挤压淋巴结 有时需多次、多部位活检,不明原因发热的实验室检查 -怀疑结缔组织病,ANA:CTD筛选试验 RF: RA等 ANCA:系统性小血管炎 Ig和补体:体液免疫情况 T细胞亚群:细胞免疫情况 铁蛋白:成人斯蒂尔病,不明原因发热的实验室检查 -血清铁蛋白,降低:缺铁性贫血(反映储存铁) 轻微高: 活动期狼疮,RA和感染 明显高 恶性血液病:铁蛋白合成增加,细胞破坏增加 部分实体瘤:合成铁蛋白增多及肝清除减少 活动期斯蒂尔病:库普弗细胞增多,产生增多,铁蛋白受体数量下降致清除下降 严重肝损害:
20、铁蛋白释放到血浆,不明原因发热的诊断思路,了解患者的一般状况 仔细采集病史,寻找少见表现 反复详细体检 有效的辅助检查 不失时机的诊断性治疗,不明原因发热的试验性治疗,病因难查时,按可能性较大病因行诊断性治疗,获得疗效而诊断 特效治疗反应, 否定意义比肯定意义大 应选特异性强、疗效好及安全性大的药,剂量充足并完成整个疗程,不明原因发热的试验性治疗,结核的诊断性治疗 抗痨3周 无效可排除结核 疟疾的诊断性治疗 试用氯喹,不明原因发热的试验性治疗,激素试验治疗不替代活检,治疗前应排除感染 抗生素或激素试验性治疗极少能确诊 隐性脓肿用抗生素可抑制发展,但不能治愈,常需引流 利福平治疗结核,但也抑制葡
21、萄球菌性骨髓炎或消除引起心内膜炎的脆性菌群 但报道:一组FUO患者中，56.8%是通过抗生素试验性治疗确诊的,不明原因发热的试验性治疗,选抗菌药时,应选对所怀疑致病菌有特效药,兼顾厌氧菌 金葡菌、表葡菌等G+球菌:万古霉素 绿脓杆菌: 阿米卡星、头孢他定、亚胺培南(泰能)等 支原体,衣原体和立克次体:红霉素,阿奇霉素,四环素 土拉伦斯菌(兔热病):链霉素,庆大霉素 厌氧菌:甲硝唑,替硝唑,不明原因发热的试验抗菌治疗 -根据涂片革兰染色,G+球菌:万古霉素(或去甲万古霉素) G+杆菌:万古霉素; 氨苄西林或青霉素联合氨基糖甙类 G-球菌:青霉素或氟喹诺酮类或三代头孢 G-杆菌:第三代头孢菌素+氨
22、基糖甙类,怀疑感染的不明原因热的经验性治疗药物推荐,社区中至重度感染:头孢噻肟或头孢曲松 院内中至重度(非危及生命)感染:头孢吡肟,酶抑制剂复合制剂或头孢他啶 院内重度(危及生命)感染:亚胺培南或美罗培南,经验性抗菌治疗无效的判断,最高级+广覆盖仍无效 院外感染：过去是“大+万+能”(大扶康+万古+泰能),现在是“美-斯-斯”(美平+斯沃+可赛斯) 院内感染:舒普深或联用氨基糖甙类,经验性抗免疫治疗的步骤,NSAID+羟氯喹+中成药,强的松10-15mg,bid 或tid,甲基强的松龙 40mg iv,81%的狼疮活动性发热用强的松100mg/d体温可恢复正常 如用甲强龙80mg/d仍发热不利
23、于免疫性发热诊断或同时合并有感染可能,试用激素时注意,反对滥用激素 用激素后严密观察 如果用3-7天左右虽不发热，但一般情况变差，虚汗增多，需重新评估有无感染 3-7天后重新发热，要考虑感染或淋巴瘤,内 容,概述 病因学 诊断思路 注意事项,不明原因发热治疗时注意事项,诊断考虑的顺序原则 切忌无目的用抗菌药和滥用激素 首选物理降温 慎用退热剂,不明原因发热诊断中的顺序原则,典型表现的常见病,典型表现的少见病,不典型表现的常见病,不典型表现的少见病,不明原因发热治疗时注意事项,不急于退热：发热(40)不伴其他严重病 应紧急降温：高热(40)和超高热(41), 心脏病、孕妇、婴幼儿高热 退热 “首选”物理降温,同时降室温 物理降温效果不好,可用水杨酸盐或非甾类抗炎药,用量个体化,总 结,发热原因复杂,感染、结缔组织病和肿瘤是三大原因 详细了解病史和反复详细体检配合有效辅助检查对诊断至关重要,望参加第四届东方痛风论坛、高研班及风湿疑难重症专题培训会,2014年8月29-31 北京大学中关新园酒店(海淀区中关村北大街126号) 设临床研究优秀奖和基础研究优秀奖 联系人:孙琳(15101081471, sunlin1984920) 和袁祯（15601006854, trust_yz）,个人微信号:liuxiangyuan2014,
