1、第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学Chapter 2 Pharmacokinetics 体内药物浓度随时间变化的规律体内药物浓度随时间变化的规律是应用动力学原理与数学模型，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收定量地描述药物的吸收(absorption)(absorption)、分布、分布(distribution)(distribution)、代谢、代谢(metabolism)(metabolism)和排泄和排泄(elimination)(elimination)过程随时间变化过程随时间变化动态规律的一门学科。动态规律的一门学科。即研究即研究体内药物的存在位置、体内药物的存
2、在位置、数量与时间之间的关系。数量与时间之间的关系。时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射 药物体内药物体内ADMEADME过程过程体内过程的分类体内过程的分类吸吸 收收 absorptionabsorption分分 布布 distributiondistribution代代 谢谢 metabolismmetabolism排排 泄泄 eliminationelimination药物体内过程的意义：药物体内过程的意义：Therapeutic PrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionM
3、etabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics药物的转运和转化药物的转运和转化组织器官组织器官SYSTEMIC CIRCULATION游离型药游离型药结合型药结合型药吸收吸收排泄排泄生物转化生物转化第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：（一）滤过（一）滤过（二）（二）简单扩散简单扩散（脂溶扩散）（脂溶扩散）特点：特点：影响转运的主要因素：脂溶性（极性、解离性）影响转运的主要因素：脂溶性（极性、解离性）无需载体无需载体 无需耗能无需耗
4、能 无饱和现象无饱和现象无竞争抑制现象无竞争抑制现象 膜两侧浓度达平衡时转膜两侧浓度达平衡时转运达平衡运达平衡离子障的原理离子障的原理 非离子型药物易于通过生物膜非离子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧。的一侧。简单扩散（脂溶扩散）简单扩散（脂溶扩散）脂质双分子层脂质双分子层HA HHA H+A+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HApH-pKa=logA-HA10pHpH-pKapKa=即即HAA-离离子子型型非非离离子子型型10pKa-pH=即即BH+H+BKa=H+BBH+BH+B离离子子型型非非离离子子型型pKa=pH-logBB
5、H+pKa-pH=logBH+B弱弱酸酸性性药药物物弱弱碱碱性性药药物物影响简单扩散的因素：药物所在环境的影响简单扩散的因素：药物所在环境的PHPH值值在酸性环境中解离度减小在酸性环境中解离度减小在碱性环境中解离度减在碱性环境中解离度减小小pKapKa值的概念值的概念 pKapKa值值是弱酸性或弱碱性药物在是弱酸性或弱碱性药物在50%50%解离时溶液解离时溶液的的pHpH值。值。注意：注意：pKapKa值不是药物自身的值不是药物自身的pHpH值。药物离值。药物离子化程度受子化程度受pKapKa值及所在溶液的值及所在溶液的pHpH值决定。值决定。pHpH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解
6、值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。离少。pHpH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多药物解离多 （三）载体转运（三）载体转运 1 1、主动转运：特点：、主动转运：特点：2 2、易化扩散：特点：、易化扩散：特点：需载体需载体 需耗能需耗能 有饱和现象有饱和现象 有竞争抑制现象有竞争抑制现象 膜一侧药物转运完毕时转运停止。膜一侧药物转运完毕时转运停止。需载体需载体 不耗能不耗能 有饱和现象有饱和现象 有竞争抑制现象有竞争抑制现象 膜两侧浓度达平衡时转运达平衡膜两侧浓度达平衡时转运达平衡。(四四)膜动转运膜动转运 大分子物质 1.胞饮（pi
7、nocytosis）2.胞吐（exocytosis）二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度（二）药物的浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度（四）血流量（五）细胞膜转运蛋白的量和功能通透量（单位时间分子数）通透量（单位时间分子数）=（C1-C2）面积通透系数面积通透系数厚度厚度第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程一、吸收一、吸收 (A Absorption)bsorption)指药物未经化学变化而进入血流的过程。指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，
8、因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。性的影响。吸收吸收血管内给药无吸收过程血管内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠 肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 （一）口服（一）口服主要吸收部位在主要吸收部位在小肠小肠 首过消除首过消除（first pass first pass eliminationelimination）口服口服药药物在吸收过程中受到物在吸收过程中受到胃胃肠道肠道和和肝脏细胞肝脏细胞的酶的的酶的灭活代谢，导致进入体灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的循环的活性药量减
9、少的现象。现象。Inferior Inferior mesenteric veinmesenteric vein其他给药途径其他给药途径（二）吸入（二）吸入（三）局部用药（三）局部用药（四）舌下给药（四）舌下给药（五）注射给药（五）注射给药药物在血循环中存在的形式：药物在血循环中存在的形式：游离型药物游离型药物*结合型药物（药物结合型药物（药物-蛋白）蛋白）二、分布二、分布(Distribution)影响因素影响因素（一）血浆蛋白结合率（一）血浆蛋白结合率特点：结合疏松可逆特点：结合疏松可逆 竞争现象竞争现象（二）器官血流量（二）器官血流量（三）组织细胞结合（三）组织细胞结合（四）体液（四）体
10、液PH值和药物的解离度值和药物的解离度血浆蛋白血浆蛋白（五）体内屏障（五）体内屏障1.血脑屏障血脑屏障2.胎盘屏障胎盘屏障3.血眼屏障血眼屏障AChEP-450三、代谢（生物转化三、代谢（生物转化）(biotransformation)1、转化方式、转化方式相：氧化、还原、水解相：氧化、还原、水解相：结合相：结合2、代谢酶、代谢酶（1）专一性酶）专一性酶（2）非专一性酶非专一性酶肝药酶（肝药酶（P-450）诱导诱导抑制抑制细胞色素细胞色素P450P450单氧化酶系单氧化酶系四、排泄四、排泄(Excretion)药物的排泄途径药物的排泄途径、胆汁排泄、胆汁排泄肝肠循环肝肠循环、乳腺排泄、乳腺排泄
11、、其他、其他汗腺、呼吸、唾液、泪水汗腺、呼吸、唾液、泪水、肾排泄、肾排泄肾小球滤过肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管主动分泌肾小管被动重吸收肾小管被动重吸收第三节第三节 房室模型房室模型（compartment models）根据药物在体内分布速率的特点对机体进根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象进行划分。目前常用房室模型有：行抽象进行划分。目前常用房室模型有：1、开放性一室模型、开放性一室模型 (open one compartment model)2、开放性二室模型、开放性二室模型 (open two compartment model)3、开放性多室模型、开放性多室模型 (open m
12、ulti-compartment model)外周室外周室一室模型与二室模型比较一室模型与二室模型比较One compartment modelTwo compartment model体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10静注一室模型时静注一室模型时-量关系曲线量关系曲线CkdtdCetkeeCC0303.2lglg0ekCC积分得：积分得：取对数取对数CttkeeCC0lgCtke/2.303*静注二室模型时静注二室模型时-量关系曲线量关系曲线静注二室模型时静注二室模型时-量关系曲线量关系曲线tteBeAC经理论推导得：经理论推导得：ttBeAecBlgc消除项消除项分布项分布
13、项A第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 药物的体内过程导致在不同药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。过程或速率过程。速率类型速率类型 药物体内过程药物体内过程转运转运转化转化主动转运主动转运被动转运被动转运Michaelis-Menten公式公式（酶反应动力学）（酶反应动力学）Ficks定律定律零级速率零级速率米米-曼速率曼速率一级速率一级速率CkdtdCeKdtdCCKCVdtdCmmax1 1、一级消除动力学、一
14、级消除动力学2 2、零级消除动力学、零级消除动力学3 3、米、米-曼动力学曼动力学米米-曼动力学曼动力学两个限制速率的情形（一）两个限制速率的情形（一）此时：C Km（零级动力学）（零级动力学）当体内药物浓度极大时当体内药物浓度极大时 一级消除动力学（定比消除）一级消除动力学（定比消除）（first-order elimination kineticsfirst-order elimination kinetics）是指血中药物消除速率（是指血中药物消除速率（dC/dtdC/dt）与血）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。浓度高，
15、单位时间内消除的药量多。dC/dt=dC/dt=keCkeC1 1=keCkeC keke为消除速率常数为消除速率常数一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点（1 1）定比消除定比消除 血中药物消除速率与血中药血中药物消除速率与血中药 物浓度的一次方成正比。物浓度的一次方成正比。（2 2）半衰期恒定半衰期恒定 t t1/2 1/2=0.693/ke =0.693/ke （3 3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5 5个个 t t1/21/2达到稳态浓度。达到稳态浓度。（4 4）时量曲线下面积时量曲线下面积与所给予的与所给予的单一剂量成正比单一剂量成正比。零级消
16、除动力学（定量消除）零级消除动力学（定量消除）（zero-order elimination kineticszero-order elimination kinetics）是指血中药物消除速率与血中药物浓度的是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。血药浓度无关。dC/dt=dC/dt=k k0 0C C =k k0 0 零级消除动力学的特点零级消除动力学的特点（1 1）定量消除定量消除（2 2）t t1/21/2不恒定：不恒定：它与初始血药
17、浓度它与初始血药浓度 (给药量）有关，剂量越大，给药量）有关，剂量越大，t t1/21/2 越长。越长。t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/k/k0 0。（3 3）时量曲线下面积与给药剂量不成时量曲线下面积与给药剂量不成 正比正比，剂量增加，其面积可以超，剂量增加，其面积可以超 比例增加。比例增加。第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸收分布相吸收分布相一、一次给药的药一、一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 由时由时-量曲线
18、与坐标量曲线与坐标横轴围成的面积称为横轴围成的面积称为曲线下面积曲线下面积(area under the curve，AUC)，它与药物吸收，它与药物吸收的总量成正比。的总量成正比。时间时间血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)ekCAUC0 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积血管内给药血管内给药静注二室模型时静注二室模型时-量关系曲线量关系曲线经理论推导得：经理论推导得：ttBeAecBlgct消除项消除项分布项分布项A二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度t Css.maxt1/2t1/2t1/2t1/2t1/20)814121(C 0)8141211(C
19、0)161814121(C 0)1618141211(C 0)321161814121(C dVCssAss c Css.min0)41211(C 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数第六节第六节 药物代谢动学重要参数药物代谢动学重要参数一、消除半衰期（一、消除半衰期（half-lifehalf-life，t t1/21/2）lgCtke/2.303*绝大多数药物在体内按一级速率消除绝大多数药物在体内按一级速率消除 ttBeAecBlgct消除项消除项分布项分布项A一室模型一室模型二室模型二室模型t t1/21/2的意义的意义1.1.反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢
20、程度；反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；2.2.一次用药后经过一次用药后经过5 5个个t t1/21/2后体内药物基本清除干净；后体内药物基本清除干净；3.3.按按t t1/21/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5 5类：类：超短效超短效为为t t1/21/21h1h，短效短效为为1 14 h4 h，中效中效为为4 48 h8 h，长效长效为为8 824 h24 h，超长效超长效为为24 h24 h；4.4.肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t t1/21/2将相应延长，此时应将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药
21、间隔。基本达到稳态浓度需要的时间：基本达到稳态浓度需要的时间：当用药总时间达到当用药总时间达到5 5个药物的个药物的t t1/21/2时，血浓度（或体存量）时，血浓度（或体存量）已接近达到最大值的已接近达到最大值的97%97%，可认为已达稳态。，可认为已达稳态。给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。一级消除动力学一级消除动力学的半衰期的半衰期2/1002tkeeCC 积分得：积分得：1 1、半衰期半衰期(half-life time，t1/2)指血浆中药指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。物浓度下降一半所需的时间。2/121tkee eeeek
22、kttktk693.02ln2ln21ln2/12/12/1 即：即：ekt693.02/1 零级速率消除药物的半衰期零级速率消除药物的半衰期积分得：积分得：KCtCC02/105.02 时，时，当当因此，按零级速率消除的药物，因此，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，可随药物浓度的变不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。化而改变。Stopping drugs with different half lives Drug concentrationIC90IC50Last Dose Day 1Day 2MONOTHERAPYZone of potential replication二、清
23、除率二、清除率(CL)(CL)血浆清除率血浆清除率(plasma clearance(plasma clearance，CL)CL)是肝、肾和其他器官的药物清除率的总是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。被清除干净。deCLVk 三、三、表观分布容积表观分布容积(apparent volume of(apparent volume of distributiondistribution，V Vd d)2 2、指体内药物均匀分布时，由血药浓度指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位推算得到的药物
24、占据的体液容积（单位为为:L:L或或L/kg)L/kg)。CDCDVd 00V Vd d的意义：的意义：反映药物分布到体内各部位的能力；反映药物分布到体内各部位的能力；反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算；Vd5L Vd5L 表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆 Vd10Vd1020L 20L 表示药物分布于全身体液表示药物分布于全身体液 Vd40L Vd40L 表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官 Vd 100L Vd 100L 表示药物集中分布至某个组表示药物集中分布至某个组 织器官或大范围组织内织器官或大范围组织内V
25、Vd d值与药物分布范围值与药物分布范围V Vd d值与药物分布范围值与药物分布范围药物药物V Vd d (L/kg)(L/kg)分布范围分布范围甘露醇甘露醇 0.060.06血液内血液内链霉素链霉素 0.250.25细胞外液细胞外液异烟肼异烟肼 0.670.67全身体液全身体液氯喹氯喹 115115 在部分组织在部分组织 （脏器）中蓄积（脏器）中蓄积A A药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)1mg/L,Vd=10L(1 L/kg)药物全身分布药物全身分布B B药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓10mg/L,Vd=1L(0.1 L/k
26、g)10mg/L,Vd=1L(0.1 L/kg)药物只在血中药物只在血中C C药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg)药物浓集到某脏器药物浓集到某脏器实际上实际上10kg10kg动物不可能是动物不可能是1L1L或或100L100L的容积的容积,故称故称”表观分布容积表观分布容积”VdVd用于给药方案设计及调整用于给药方案设计及调整 对于某一具体药物而言，对于某一具体药物而言，VdVd为已知常量，而治为已知常量，而治疗所需的有效浓度（疗所需的有效浓度（C C）也是清楚的，所以可以据）也是清楚的，
27、所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。此计算或调整所需治疗剂量。CDVd CVDd 四、生物利用度四、生物利用度(F)(F)生物利用度生物利用度(bioavailability(bioavailability，F)F)是是指药物经血管外指药物经血管外 (extravascular,ev)(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环的百分数。给药后能被吸收进入体循环的百分数。绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度%100tan dardstestAUCAUCF第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化RAttRAkRAAssRAAsskRAAssk/e
28、ee 2/121414.1/693.0即：即：给药速率给药速率稳态时：消除速率稳态时：消除速率给药速率给药速率消除速率消除速率 在静脉滴注给药达到稳态时：在静脉滴注给药达到稳态时：二、维持量二、维持量一、靶浓度一、靶浓度三、负荷剂量三、负荷剂量（loading dose）以固定间隔连续分次给药时：以固定间隔连续分次给药时：负荷剂量负荷剂量=A Ass.max ss.max 当给药间隔为当给药间隔为t t1 1/2/2时，负荷剂量时，负荷剂量=2D2D0 0ct(css)max(css)minMEC MTC 首剂给负首剂给负荷剂量荷剂量四、个体化治疗四、个体化治疗 根据：根据：F F、CLCL、VssVss和和T T1/2 1/2 普奈洛尔：血药浓度相差普奈洛尔：血药浓度相差4-254-25倍。倍。制定合理的给药方案：制定合理的给药方案：确定靶浓度给据药代动力学参数和病理生理确定靶浓度给据药代动力学参数和病理生理特点计算给据计算所得给药根据计算，估特点计算给据计算所得给药根据计算，估计达稳态后测血浓度根据临床反应，修订靶浓计达稳态后测血浓度根据临床反应，修订靶浓度修正靶浓度后，再从做起。度修正靶浓度后，再从做起。
