1、病因与病因推断,Causes and Causal Inference,南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计系 地址：江宁区龙眠大道101号G424 邮箱：huiwang 王辉,主要内容,第一节 病因的概念和病因模型 第二节 病因的分类及研究方法 第三节 因果推断的逻辑方法 第四节 因果关系的推断,2020/4/7,2,第一节 病因的概念及模型,2020/4/7,3,单一病因说,多病因说,2020/4/7,4,德国19世纪著名细菌学家 发现炭疽菌和结核菌 1905年获得医学诺贝尔奖,Robert Koch (1852-1885）,Koch法则,每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；
2、 在其他疾病患者中没有发现该病原体； 该病原体能够使实验动物引发同样的疾病； 被实验感染的动物中也能分离到该病原体。,2020/4/7,5,Lilienfeld AM （1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,那些能使人群发病概率增加的因素就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。,对非传染性疾病的病因的认识,2020/4/7,6,促成病因和必要病因,促成病因(contributory factor of cause)：某因素存在时可能导致某病发生的概率增加，但该病发生时并非一定具有该因素。 必要病因(necessary cause)：某种疾病的发生必须具有的
3、某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。,2020/4/7,7,现代流行病学病因定义,病因（causation of disease）定义：那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。,2020/4/7,8,在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。,危险因素（ risk factor）定义：,2020/4/7,9,流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义,伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）,不必等待把某种疾病的所有危险因素都搞清楚后再进行防控，
4、一旦从流行病学角度清楚了某种病因作用，即可针对该病因采取措施,2020/4/7,10,病因分类,宿主因素,环境因素,先天因素 congenital factors,后天因素 acquired factors,遗传基因、染色体、性别差异等,免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等,生物因素 biological factors,物理因素 physical factors,化学因素 chemical factors,社会因素 social factors,病因的模型,2020/4/7,11,三角模型（triangle model）,致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角
5、 三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病,图3-1 流行病学三角,宿主,致病因子,环境,2020/4/7,12,轮状模型(wheel model),核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境 强调环境与机体的密切关系 以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些,图3-2 轮状模型,生 物 环 境,遗传核,社 会 环 境,宿主(人),理 化 环 境,2020/4/7,13,病因链和病因网模型,病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的
6、结果 病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网,2020/4/7,14,图9-4 常见慢性病的病因链,远端病因,中间病因,近端病因,疾 病,- 全球化 - 城市化 - 人口老龄化 ,- 高血压 - 高血糖 - 超重/肥胖 ,- 合理膳食 - 少体力活动 - 吸烟 ,- 冠心病 - 糖尿病 - 肿瘤 ,2020/4/7,15,图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图,2020/4/7,16,大多数疾病由多因素所致 相应的防控措施也应该是综合性的 针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发
7、生率,多因素病因理论的实际意义,2020/4/7,17,病因的作用方式,多因多病,多种因素引起多种疾病的发生,一因一病,一种因素仅引起一种疾病的发生,多因一病,多种因素导致一种疾病的发生,一因多病,一种因素可以引起几种疾病的发生,病因的作用方式,第二节 病因的分类及研究方法,宿主 遗传因素 免疫状况 年龄和性别 种族 性格、气质和精神心理状态 行为因素,2020/4/7,18,环境 生物因素 物理因素 化学因素 社会环境因素,2020/4/7,19,病因研究的方法,2020/4/7,20,病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,现况调查 病例报告 生态学研究,病例对照研究 队列研究,实验性研究
8、,临床实验 现场试验 社区试验,建立病因假说,验证病因假说,检验病因假说,实例,Terry首次描述了晶体纤维增生症（retrolental fibroplasia， RLF）。这是早产儿出生不久产生的疾病，主要病变是晶状体后发生纤维组织增生与粘连，导致新生儿失明。 描述流行病学研究 首先出现在美国的一些大城市，然后接着在加拿大、英国、法国、瑞典、荷兰等国家。 病例呈散发装，设备较好的医院发病率较高。 绝大多数发生在早产儿，未见性别差异，白人较黑人多。经济条件较好者较多。,2020/4/7,21,2. 病例对照研究 病例为RLF患儿，对照为正常婴儿。研究结果发现： RLF与早产儿母亲的年龄、RH
9、血型，分娩情况、X线暴露、镇痛剂和麻醉剂的使用、感染均无关系，与多胎、性别、先天畸形、白细胞计数、输血等情况无关。 而RLF患儿的护理情况、平均护理天数、在暖箱中护理的平均天数和平均输氧天数均高于正常婴儿，尤其是RLF婴儿吸入高浓度氧的比例显著高于正常婴儿。,2020/4/7,22,3. 回顾性队列研究 富裕家庭早产儿均入住医疗设备较好的医院，常规应用40%-60%的浓度氧气；而贫穷家庭的早产儿入住慈善医院，只有发绀的婴儿才能使用吸氧治疗。,2020/4/7,23,4. 实验流行病学 1952年，Patz等学者在华盛顿应用实验流行病学的方法对氧气的应用与RLF发病的因果关系做了进一步的研究，研
10、究者将出生体重在1600g以下的婴儿按入院顺序分为两组，试验组用65%-70%的氧气吸47周；对照组给低于40%的氧气12周，其他治疗与护理情况相同，随访观察其RLF发生情况，结果发现试验组RLF发病率显著高于对照组，病情也较重。,2020/4/7,24,2020/4/7,25,不同研究方法的因果关系论证强度比较,第三节 因果推断的逻辑方法,假设演绎法(hypothetic deductive method) 因为假设H， 所以推出证据E（演绎推理） 因为获得证据E，所以反推假设H（归纳推理） 假设演绎法的整个推论过程为： 首先演绎推理出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果证据成立，
11、则假设亦成立。从逻辑上看反推的过程是归纳的。,2020/4/7,26,Mill准则（Mills canon）,2020/4/7,27,1. 求同法（method of agreement）：在不同事件中寻求其共同特点 . 事件（病例,A） 有关（暴露）因素 A,B,C,D - x,w,y,z A,E,F,G - x,t,u,v 所以，x是A的原因,举例：血吸虫病（A）均有接触疫水史（x）,2020/4/7,28,2. 求异法（method of difference）又称“同中求异法”； 指在相似的事件（或事物）之间找不同点。,新疆察布查尔病（锡伯族人群米送乎乎肉毒杆菌）,肺癌发病率在吸烟者显
12、著高于在不吸烟者， 说明吸烟可能是肺癌的病因。,2020/4/7,29,3、共变法（method of concomitant variation） ： 指注意发现疾病的患病率（或发病率）波动时有哪些因素也在变动，即出现和消长动态一致。,氟含量氟斑牙龋齿发病,4. 类推法（method of analogy）是指研究的某种疾病的病因和分布特征与另一种病因已知的疾病分布特征相似，那么可以推测这两种疾病的病因可能相同。 克山病的病因未知，但克山病的分布于动物的白肌病的分布一致。白肌病是由于动物缺硒，而且克山病与白肌病的病例变化一致，由此推测，人类的克山病与动物的白肌病的病因可能有相同之处，即与缺硒
13、有关。,2020/4/7,30,5.排出法（method of exclusion） 1972年上海桑毛虫皮炎的流行，调查组在排出工厂废气，植物花粉和血吸节肢动物及其他毒蛾后，怀疑该病为桑毛虫所致。,2020/4/7,31,第四节 因果关系的推断,2020/4/7,32,因果关联的推导步骤,观察到的关联,排除机遇关联（随机误差）,有统计学关联,排除虚假关联（选择、测量偏倚）,继发关联,排除间接关联（混杂偏倚）,真实关联（因果推断）,一、疾病与暴露因素关联的形式,1.1 随机误差和系统误差 随机误差（chance error） 包括抽样误差和随机测量误差 1.2 系统误差（systematic
14、error or bias） 流行病学研究的各个环节，包括研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种因素与疾病关系的错误估计，系统的歪曲了两者间的真是联系。信息偏倚导致虚假关联，混杂偏倚引起间接关联。,2020/4/7,33,2. 虚假关联(spurious association) 是指本来两件事间不存在统计学上的关联，但在研究过程中，由于没考虑到设立对照组、对照组选择不当，观察指标不客观、样本的代表性不强或其他偏倚存在时，可造成研究因素与疾病间的虚假关联。主要由选择偏倚和信息偏倚所致。,2020/4/7,34,2.1 选择偏倚（selection bias） 是由被选入研究中的研究对象与没
15、有选入者在暴露或疾病有关特征上的差异造成的系统误差。 绝经期妇女口服雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究,2020/4/7,35,2.2 信息偏倚（information bias） 指在研究的实施阶段从研究对象获取研究信息时产生的系统误差。 新生儿出生缺陷以缺陷儿为病例组、非缺陷儿为对照组，暴露因素主要来源于研究对象的母亲回忆。回忆偏倚。,2020/4/7,36,3. 间接关联（indirect association） 通常指由混杂偏倚所致的关联。 混杂偏倚（confounding bias）是指流行病学研究中，在估计暴露与疾病之间的关联时，受到一个或多个既与研究的疾病有密切关系，又与暴露
16、因素有密切联系的潜在危险因素的影响，从而歪曲了所研究因素与疾病之间的真实联系。,2020/4/7,37,4. 因果关联（causal association） 一定的原因产生相应的结果。在排除虚假关联和间接关联后，才能对两件事间的因果关联进行判断。因与果在空间上总是相伴存在，在时间上总是先后相随。因果联系主要有四种模式：,2020/4/7,38,1、单因单果：单一病因引起单一疾病。 2、单因多果：单一病因引起多种疾病。 3、多因单果：多个病因引起一种疾病。 4、多因多果：多个病因引起多种疾病。,2020/4/7,39,二、 因果关联的推断标准,关联的强度（strength of associa
17、tion） 关联强度一般用相对危险度（RR）或替代值比值比（OR)。当相对危险度越大时，该关联有因果关系的可能性越大。 关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大 一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强,2020/4/7,40,Smoking 20 cigarettes/d laryngeal cancer (RR =20) Not all strong associations are causal Weak associations do not rule out causality passive smoking and lung cancer (RR
18、=1.4),2.关联的时间顺序（temporality of association）,2020/4/7,41,前“因” 后 “果”。暴露因素出现在前，发病或死亡或其它结局出现在后，这是判断因果关联的一个必要条件。,怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前 实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔。如石棉暴露与肺癌（10-15年）,3. 联系的特异性（specificity of association） 某种因素只能引起某种特定的疾病，某种疾病必须有某种因素的暴露才会出现。 这种关联的特异性一般只适用于传染病。,2020/4/7,42,4. 关联的可重复性（c
19、onsistency of association) 指在不同的人群、不同的地区、不同的时间由不同的研究者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现的次数越多，因果推断越具说服力。,2020/4/7,43,Smoking and lung cancer 100 studies over last 30 years demonstrate increased risk 观察性研究实验性研究 可重复性使因果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设,5. 剂量-反应关系（dose-response relationship） 关联强度的一种特殊表现形式，疾病发生的频率随暴
20、露因素的剂量、强度和持续时间的变化而变化，则此二者之间有因果关系的可能性较大。,2020/4/7,44,Linear relationship supports causality: More cigarettes smoked, greater the risk of lung cancer Linear relationship not always causal: Downs syndrome and birth rank,6. 因素与疾病分布的一致性（coherence of association） 研究中的病因因子的分布，应与疾病的地理分布及其他分布符合或基本符合。,2020/4/
21、7,45,Smoking and lung cancer Histopathological effects of smoking on epithelium Difference in lung cancer incidence by sex,7. 关联的生物学合理性（biological plausibility of association） 疾病与暴露因素的关联能够用现有的医学和其他自然科学知识进行合理的解释。,2020/4/7,46,8. 实验证据（experimental evidence） 也称暴露的终止效应（cessation effects of exposure ） 减少或
22、去除暴露因素，疾病频率下降，可进一步支持因果关联。,2020/4/7,47,9.相似性（analogy） 相似性是指如果已知某些化学物有致病作用，当发现另一种类似的化学物与某种疾病有联系时，则两者因果关系成立的可能性较大。,2020/4/7,48,2020/4/7,49,因果推断的标准，Hills criteria,2020/4/7,50,Hill标准的综合判断,关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。 在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。,2020/4/7,51,总 结,一、掌握病因、暴露的概念 二、掌握并能熟练应用有关知识寻证疾病病因： 研究方法、因果推断标准 三、熟悉常见的病因模型 四、了解因果联系方式及病因分类,
