1、肾性骨营养不良肾性骨营养不良的诊断与治疗的诊断与治疗北京大学第一医院肾脏内科北京大学第一医院肾脏内科 王梅王梅第第2页页肾性骨病肾性骨病(Renal bone disease)(Renal bone disease)肾脏病伴有部分或完全的肾脏病伴有部分或完全的GFRGFR丢失丢失 肾小球滤过功能正常，但肾小管功能肾小球滤过功能正常，但肾小管功能缺陷缺陷 高尿钙肾结石高尿钙肾结石 肾病综合征伴有或无肾病综合征伴有或无GFRGFR丢失丢失第第3页页肾性骨营养不良肾性骨营养不良(Osteodystrophy)(Osteodystrophy)骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能
2、不全病人的重要合并症，称之为肾性骨不全病人的重要合并症，称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。现不同的病理类型及程度不等的变化。第第4页页病因及发病机制病因及发病机制临床表现临床表现分类及其诊断分类及其诊断治疗治疗第第5页页病因及其发病机制病因及其发病机制一、维生素一、维生素D D代谢异常代谢异常维生素维生素D D代谢途径代谢途径 食物食物胆固醇胆固醇 脱氢脱氢 7-7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇 紫外线紫外线 维生维生素素D D3 3 25-25-羟化酶羟
3、化酶 25(OH)D25(OH)D3 3 1-1-羟化酶羟化酶 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 (肝微粒体肝微粒体)(肾线粒体肾线粒体)第第6页页 维生素维生素D D在调节体内钙磷平衡，维持骨的在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用正常发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成它非胶原蛋白的合成 调节破骨细胞（调节破骨细胞（）和成骨细胞（）和成骨细胞（）的活性的活性第
4、第7页页（一）中度（一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内重度慢性肾衰竭病人体内1,251,25二羟维生素二羟维生素D D3 3水平是降低的，其原因为水平是降低的，其原因为 肾实质减少及磷的潴留肾实质减少及磷的潴留抑制了抑制了1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3的合成的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾肾小管（主要是远曲小管）线粒体小管（主要是远曲小管）线粒体1-1-羟羟化酶合成减少化酶合成减少，导致，导致1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3的生成的生成减少减少第第8页页 相当数量的尿毒症病人相当数量的尿毒症病人25(OH)D25(O
5、H)D3 3水平是水平是降低的降低的（50nmol/L)50nmol/L)，无论无论肾内、，无论无论肾内、肾外的肾外的1-1-羟化酶都是底物依赖的羟化酶都是底物依赖的 酸中毒酸中毒可能在抑制可能在抑制1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3的合成上的合成上扮演了一定角色扮演了一定角色第第9页页（二）二）慢性肾衰竭病人存在着对慢性肾衰竭病人存在着对1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3抵抗抵抗 研究表明，临床上的维生素研究表明，临床上的维生素D D缺乏及组织学上发缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)1,25(OH)2 2D
6、 D3 3所所逆转，而超生理剂量的逆转，而超生理剂量的1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3能够改善临能够改善临床及生化指标床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素甲状旁腺细胞胞浆维生素D D受体浓度受体浓度 （1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3许多作用都是受体介导的）许多作用都是受体介导的）受体后水平的抵抗受体后水平的抵抗第第10页页 活性维生素活性维生素D D基因作用障碍基因作用障碍 尿毒症低分子量毒素尿毒症低分子量毒素 维生素维生素D D受体受体-配体配体 维生素维生素D D调节基因上游的调节基因上游的 复合物相互作用复合物相互作用 维生素维生素D D反应元件障碍
7、反应元件障碍 第第11页页二、继发性甲状旁腺功能亢进二、继发性甲状旁腺功能亢进 磷潴留磷潴留 血血PP 血钙血钙 PTHPTH 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺分泌对甲状旁腺分泌PTHPTH的抑制作用的抑制作用 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3受体密度和结受体密度和结合力合力 降低及其对降低及其对1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3作用的抵抗作用的抵抗第第12页页维生素维生素D D受体受体(VDR)VDR)密度密度和结合力的降低和结合力的降低 1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 对对PTHPT
8、H的抑制作用，是通过与靶器官的抑制作用，是通过与靶器官上上1 1,25(25(OH)OH)2 2D D3 3 受体结合才发挥基因调节作用，受体结合才发挥基因调节作用，抑制抑制PTHPTH分泌。分泌。CRFCRF时甲状旁腺细胞上时甲状旁腺细胞上VDRVDR密度密度 ，结合力，结合力 因此因此1 1,2 25 5(OH)OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺抑制作用对甲状旁腺抑制作用 ，PTH PTH 第第13页页 PTHPTH调节机制异常调节机制异常,钙调定点上移钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTHPTH为最大值为最大值的的 50%50%时相应的细胞外液钙离子浓度
9、时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体钙敏感受体 （CaR)CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液液 CaCa2+2+反应性改变即钙调定点升高，是引起反应性改变即钙调定点升高，是引起PTHPTH过度分泌的重要因素。过度分泌的重要因素。第第14页页钙钙敏感受体敏感受体(CaR)CaR)19931993年年BrownBrown等从甲状旁腺细胞上克隆出等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体钙敏感受体(Calcium Sensor receptorCalcium Sensor receptor，CaR)CaR)这是一种分
10、布于细胞膜上的蛋白质，这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合它不仅能结合CaCa+离子，还能结合其他二价、离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离子。三价和多价阳离子。CaCa+通过通过CaRCaR发挥作用。发挥作用。第第15页页钙钙敏感受体敏感受体(CaR)CaR)表达表达 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞CaRCaR钙调定点钙调定点 PTHPTH分泌分泌 在结节型增生腺体内在结节型增生腺体内CaR mRNACaR mRNA的表达，的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，比邻近非结节型增生处的降低更明显，CaRCaR表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生增生 影响
11、影响PTHPTH基因的表达基因的表达第第16页页PTHPTH受体基因表达的下调受体基因表达的下调PTHPTH通过靶器官上通过靶器官上PTHPTH受体受体(PTHR)PTHR)调控对靶器调控对靶器官的作用官的作用PTHRPTHR的下降出现很早，在的下降出现很早，在CRFCRF患者患者GFRGFR尚正常尚正常或接近正常时，或机体血清或接近正常时，或机体血清PTHPTH浓度还是正常浓度还是正常时，时，PTHRPTHR已有下降已有下降(下调下调)PTHRPTHR下调最初是一种保护性机制，使靶器官下调最初是一种保护性机制，使靶器官对对PTHPTH的反应迟钝，而的反应迟钝，而PTHPTH为了发挥对靶器官为
12、了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使的正向作用，就大量分泌促使SHPTSHPT发生与加发生与加剧剧第第17页页 骨对骨对iPTHiPTH抵抗抵抗 iPTHiPTH在外周组织代谢异常在外周组织代谢异常 代谢性酸中毒代谢性酸中毒:抑制抑制1-1-羟化酶活性羟化酶活性PTHPTH 引起尿钙引起尿钙血钙血钙 PTHPTH 甲状旁腺组织增生甲状旁腺组织增生第第18页页 PTH PTH受体基因受体基因血磷血磷 表达表达 血钙血钙 PTHPTH1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 骨对骨对iPTHiPTH抵抗抵抗 维生素维生素D D受体密度受体密度 iPTHiPTH代代谢异常谢异常钙调定点
13、钙调定点 代谢性代谢性酸中毒酸中毒钙敏感受体钙敏感受体 甲状旁腺组甲状旁腺组织增生织增生第第19页页 PTHPTH对骨的作用对骨的作用 使破骨细胞数目增加，活性增强，促进使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解加速细胞分解 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成维组织形成第第20页页三、铝中毒三、铝中毒 减少成骨细胞数目减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活亡或使已成熟的成骨细胞失活 抑制抑制1-1-羟化酶活性，使羟化酶活性，使1 1，
14、25(OH)25(OH)2 2D D3 3 产生减少产生减少,抑制骨矿化抑制骨矿化 使使PTHPTH活性下降活性下降第第21页页四、与透析有关的因素四、与透析有关的因素 透析技术及方式透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响血钙、磷水平，影影响酸中毒的纠正响酸中毒的纠正 透析膜的生物相容性透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响免疫系统，影影响骨祖细胞的活性响骨祖细胞的活性 透析透析改变了肾性骨营养不良的自然病程改变了肾性骨营养不良的自然病程第第22页页 五、其它五、其它 微量元素锶与骨软化微量元素锶与骨软化第第23页页临床表现临床表现 可有或无，与肾功能损害程度不平行可有或无，与肾功能损害程度不平行
15、 骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折 近端肌无力近端肌无力 皮肤瘙痒皮肤瘙痒 转移性钙化转移性钙化第第24页页分类及其诊断分类及其诊断 骨活检骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标是诊断肾性骨营养不良的金标准准 骨活检前作四环素标记，以进行骨组骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量）察测量）单剂量口服四环素法单剂量口服四环素法：四环素：四环素1g QD 1g QD x1x1天中间间隔天
16、中间间隔6-96-9天，再口服四环素天，再口服四环素1g QDx21g QDx2天天 1-21-2天后作骨活检天后作骨活检第第25页页第第26页页肾性骨营养不良的组织形态学肾性骨营养不良的组织形态学分类分类 轻度骨损害型轻度骨损害型 纤维性骨炎纤维性骨炎 骨软化骨软化 混合性骨病混合性骨病 骨再生不良骨再生不良第第27页页 幻灯1张第第28页页轻度骨损害型轻度骨损害型 类骨质覆盖表面增加类骨质覆盖表面增加 骨形成率（骨形成率（Bone Formation Rate,BFR)Bone Formation Rate,BFR)不低于正常不低于正常 注：注：BFRBFR：每天：每天1 1 m m类骨质
17、表面上新矿化类骨质表面上新矿化的的 骨量骨量 骨矿化率：平均每天新矿化的骨的骨矿化率：平均每天新矿化的骨的宽度宽度 第第29页页第第30页页第第31页页纤维性骨炎纤维性骨炎 周围骨小梁纤维化面积周围骨小梁纤维化面积 0.5%0.5%，骨形成率（骨形成率（BFRBFR）升高）升高第第32页页 幻灯2张第第33页页骨软化骨软化 类骨质覆盖面积增加（类骨质覆盖面积增加（15%15%）骨形成率骨形成率(BFR)(BFR)低于正常低于正常第第34页页 第第35页页第第36页页混合性骨病混合性骨病 类骨质覆盖面积增加（类骨质覆盖面积增加（15%15%）周围骨小梁纤维化面积增加周围骨小梁纤维化面积增加（0.
18、5%0.5%）骨形成率可升高、正常或降低，但骨形成率可升高、正常或降低，但多数升高多数升高第第37页页 第第38页页第第39页页骨再生不良骨再生不良 类骨质覆盖面积不增加类骨质覆盖面积不增加 骨形成率（骨形成率（BFRBFR）低于正常）低于正常第第40页页 第第41页页病理生理学分类病理生理学分类 高转化性骨病高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎炎 低转化性骨病低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病铝中毒相关的骨病 铝中毒性骨病铝中毒性
19、骨病：骨铝染色阳性表面（骨铝染色阳性表面（Bone Bone Surface Aluminum,BSA)Surface Aluminum,BSA)25%,25%,BFRBFR低于正常低于正常 当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积第第42页页 第第43页页第第44页页第第45页页 组织形态学组织形态学 肾性骨营养不良分类肾性骨营养不良分类 相相关性关性 病理生理学病理生理学 高转化性骨病高转化性骨病在组织形态学上多表现为在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病纤维性骨炎或混合性骨病 低
20、转化性骨病低转化性骨病在组织形态学上多表现为在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良骨软化或骨再生不良 铝中毒性骨病铝中毒性骨病组织形态学上表现为骨再组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化生不良或骨软化第第46页页 反映骨代谢的无创性检查手段反映骨代谢的无创性检查手段 -血生化指标血生化指标 全段甲状旁腺激素（全段甲状旁腺激素（iPTH)iPTH)具有生物活性的具有生物活性的iPTHiPTH是从甲状旁腺直接分泌、是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段测定血清中某些片段PTHPTH（如中段（如中段PTHPTH、C C
21、末端末端PTHPTH）敏感性、特异性高）敏感性、特异性高第第47页页 iPTHiPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化进骨的转化 研究表明，研究表明，iPTHiPTH与骨形成指标（包括类与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目骨形成率骨形成率,矿化率）骨小梁外周纤维化矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关蚀性骨表面）成曲线性相关第第48页页 研究发现：尿毒症病人研究
22、发现：尿毒症病人iPTHiPTH促进骨吸收的促进骨吸收的作用在作用在iPTHiPTH为为500pg/ml500pg/ml时达高峰，而其促时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生发生 TorresTorres报道，报道，iPTHiPTH大于大于450pg/ml450pg/ml预测继发预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于性甲旁亢性骨病的符合率大于95%95%第第49页页 骨钙素（骨钙素（BGPBGP）骨钙素骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为由成骨细胞分泌，分子量为58005800，
23、是，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的全段比片段的BGPBGP具有更好的敏感性、特异具有更好的敏感性、特异性性第第50页页 骨特异性硷性磷酸酶（骨特异性硷性磷酸酶（BAPBAP）ALPALP有许多同功酶有许多同功酶,存在于体内不同存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等组织和器官：肝胆、骨、小肠等 BAPBAP是反映成骨细胞活性的特异性是反映成骨细胞活性的特异性酶酶,能很好反映骨形成情况能很好反映骨形
24、成情况第第51页页 I I型前胶原羧基前肽型前胶原羧基前肽(PICP)(PICP)PICPPICP是是I I型前胶原肽链形成型前胶原肽链形成I I型胶原分子型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得修剪所得,分子量为分子量为100KD,100KD,不通过肾脏，不通过肾脏，而由肝脏代谢清除而由肝脏代谢清除 研究表明研究表明,PICPPICP与骨形成指标有一定程与骨形成指标有一定程度的相关性度的相关性.第第52页页I I型胶原羧基调聚肽型胶原羧基调聚肽(ICTP)(ICTP)ICTPICTP是是I I型胶原分解代谢产物型胶原分解代谢产物 研究表明研究表明
25、,ICTPICTP与骨吸收指标有一与骨吸收指标有一定程度的相关性定程度的相关性第第53页页 上述生化指标有助于判断肾性骨营养不上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者骨代谢情况良患者骨代谢情况 但不同类型肾性骨营养不良患者的血生但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标水平并无严格界限，而且存在一化指标水平并无严格界限，而且存在一定的重叠。因此部分病例仍有待于骨活定的重叠。因此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治疗检明确诊断并进行治疗第第54页页协助诊断铝中毒性骨病的生化指协助诊断铝中毒性骨病的生化指标标 血清铝：血清铝：正常值正常值120120 g/Lg/L 可能不能正确反映组织中的铝可能不
26、能正确反映组织中的铝负荷负荷 去铁胺试验：去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷可以较好反映组织中的铝负荷第第55页页 去铁胺试验：去铁胺试验：小剂量小剂量DFODFO试验试验血透病人血透病人透前取血查血清铝，透析结束透前取血查血清铝，透析结束前前1 1小时予小时予DFO 5mg/kg,DFO 5mg/kg,（放入（放入5%5%葡萄糖葡萄糖150 150 mlml中）静脉点滴，下次透前（中）静脉点滴，下次透前（4444小小时后）再查血清铝时后）再查血清铝第第56页页腹透病人腹透病人应用应用DFODFO前取血查血清铝，放液前取血查血清铝，放液前前606
27、0分钟静点分钟静点DFO 5mg/kg,DFO 5mg/kg,静点结束后静点结束后4444小时再取血查血清铝小时再取血查血清铝 ALAL5050 g/Lg/L为阳性为阳性 有报告，有报告，ALAL5050 g/Lg/L，且，且iPTHiPTH150pg/ml 150pg/ml 预测铝中毒性骨病的特异性为预测铝中毒性骨病的特异性为87%87%，敏感性为，敏感性为97%97%第第57页页应用应用DFODFO可能的副作用可能的副作用 视力下降视力下降 色觉改变色觉改变 听力下降听力下降 低血压低血压 大脑急性病变大脑急性病变 毛霉菌感染危险毛霉菌感染危险第第58页页 X X线检查线检查 手指骨包片手
28、指骨包片 皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与收与iPTHiPTH水平有一定相关性。敏感性低水平有一定相关性。敏感性低 双能双能X X线吸收术（线吸收术（DEXADEXA）头颅骨局部骨头颅骨局部骨密度与密度与iPTHiPTH水平存在负相关水平存在负相关第第59页页甲状旁腺甲状旁腺B B超检查超检查 甲状旁腺增大有助于诊断甲状甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进旁腺功能亢进第第60页页治治 疗疗 一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病 降低血磷降低血磷 纠正低血钙纠
29、正低血钙 活性维生素活性维生素D D的应用的应用 钙敏感受体促进剂钙敏感受体促进剂 甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 或无水乙醇；或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植移植 每日透析治疗每日透析治疗第第61页页高血磷症是加剧高血磷症是加剧SHPSHP进展的重要因素，控制进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻高血磷可以延缓、减轻SHPSHP的过程的过程 高血磷对机体的不良影响高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激高血磷可刺激PTHPTH分泌分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷可刺激甲状旁腺
30、细胞增生高磷抑制肾脏高磷抑制肾脏1-1-羟化酶活性，羟化酶活性，拮抗拮抗1.25(1.25(OH)OH)2 2D D3 3对对PTHPTH的抑制作用。的抑制作用。高血磷可使高血磷可使CaCa、P P乘积增高，导致乘积增高，导致转移性转移性钙化钙化第第62页页 限制磷的摄入限制磷的摄入 磷的摄入：磷的摄入：600-1000mg/d600-1000mg/d使用磷的结合剂使用磷的结合剂 磷的结合剂：碳酸钙（含钙磷的结合剂：碳酸钙（含钙40%40%）醋酸钙（含钙醋酸钙（含钙25%25%）（确保合适的剂量及餐中服用）（确保合适的剂量及餐中服用）第第63页页不含钙、无铝的磷结合剂不含钙、无铝的磷结合剂 盐
31、酸盐酸 Sevelamer(Renagel)Sevelamer(Renagel)，化学名：，化学名：2-2-丙烯丙烯-1-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物SevelamerSevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。在消化道中结合食物中的磷。用法：每日用法：每日3 3次，饭时服用，每次次，饭时服用，每次2-42-4片片 充分透析充分透析第第64页页 纠正低血钙纠正低血钙 提高血钙水平使提高血钙水平使VDRVDR上调，上调，增加增加活性维活性维生素
32、生素D D对对PTHPTH抑制作用抑制作用 提高血钙提高血钙抑制抑制PTHPTH分泌分泌第第65页页应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3的指征的指征 经骨活检证实的高转化性骨病经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨纤维性骨炎炎 在无骨活检情况下，如果临床已有甲状在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即旁腺功能亢进，即iPTHiPTH 200pg/mL200pg/mL第第66页页应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3 促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平 在在mRNA mRNA 水平抑制水平抑制PTHPTH分泌：减少前分泌
33、：减少前PTHPTH原原mRNAmRNA的合成的合成 减少前减少前PTHPTH原的基因转录原的基因转录 增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖腺细胞的增殖 对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用 动物实验表明，动物实验表明，1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3可直接抑制可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率第第67页页 1,25(OH)D1,25(OH)D3 3应用方法应用方法 口服：口服：适用于轻适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进中度继
34、发性甲状旁腺功能亢进 开始开始 0.25-0.5ug/d,0.25-0.5ug/d,每每1-21-2个月根据血钙、磷个月根据血钙、磷及及iPTHiPTH水平进行调整水平进行调整 口服冲击疗法：口服冲击疗法：适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应高治疗的有效性，减少不良反应第第68页页腹膜透析病人每次给予腹膜透析病人每次给予1-31-3 g g，每周，每周2 2次次血透病人每周血透病人每周3 3次次 iPTH200-600pg/mLiPTH200-600pg/mL，每次，每次0.5-20.5-2 g g iPTH600-120
35、0pg/mLiPTH600-1200pg/mL，每次，每次 2-42-4 g g iPTHiPTH 1200pg/mL1200pg/mL，每次，每次4 4 g g iPTHiPTH 1600pg/mL1600pg/mL，每次，每次6 6 g g 最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制高血钙发生率低而同样能达到抑制PTHPTH的的作用作用第第69页页 静脉冲击疗法：静脉冲击疗法：其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高，高钙血症发生率低，生物效应高，特别特别适用于血液透析病
36、人适用于血液透析病人 适应症同口服冲击疗法适应症同口服冲击疗法 用量同口服冲击疗法，每次透析结束时用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予给予第第70页页 其他活性维生素其他活性维生素D D制剂制剂 1-1-羟维生素羟维生素D D3 3对于慢性肾衰竭并发的继发性甲状旁腺功对于慢性肾衰竭并发的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗是同样有效的能亢进的治疗是同样有效的所不同的是所不同的是,它需经肝脏它需经肝脏25-25-羟化酶的作羟化酶的作用转化为用转化为1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3,才能发挥作用才能发挥作用所需治疗剂量一般比所需治疗剂量一般比1,25(OH)1,25(OH)2 2D D
37、3 3 高高50%-50%-75%75%第第71页页 不升高血钙的维生素不升高血钙的维生素D D类似物类似物 22-oxacalcitriol22-oxacalcitriol 体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前切除鼠甲状旁腺前PTHPTH原原mRNAmRNA的表达，减少正的表达，减少正常和尿毒症鼠常和尿毒症鼠PTHPTH浓度浓度可以结合到成骨细胞维生素可以结合到成骨细胞维生素D D受体，促进碱性受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞骨细胞DNADNA合成和胶原的合成合成和
38、胶原的合成改善维生素改善维生素D D缺乏鼠骨的矿化缺乏鼠骨的矿化临床观察已证明了治疗临床观察已证明了治疗SHPSHP的有效性，但其对的有效性，但其对血钙的影响缺乏与血钙的影响缺乏与1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 及及 1-1-(OH)D(OH)D3 3的对照研究的对照研究第第72页页 1-1-25-dihydroxyvitamin D-25-dihydroxyvitamin D2 2一个双盲、安慰剂对照、随机、多中心一个双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究表明：研究表明：68%68%（对照组（对照组8%8%）的病人）的病人PTHPTH水平下降大于水平下降大于30%30%目前还
39、无与目前还无与1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 直接比较的研直接比较的研究说明其造成比较少的高钙血症究说明其造成比较少的高钙血症第第73页页iPTHiPTH的目标值的目标值 研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的化需要比正常人高的PTHPTH水平，以维持骨水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面形成率及成骨细胞表面 多数学者认为，尿毒症病人多数学者认为，尿毒症病人PTHPTH水平应为水平应为正常人的正常人的2-32-3倍，维持在倍，维持在150-200150-200pg/mLpg/mL第第74页页 第第75页页第第76页页 应用应用1
40、,25(OH)1,25(OH)2 2VitDVitD3 3常见的副作用常见的副作用 高钙血症高钙血症 使用低钙透析液透析（使用低钙透析液透析（1.25-1.5mmol/L)1.25-1.5mmol/L)使用不含钙的磷结合剂（使用不含钙的磷结合剂（Renagel)Renagel)严重高血钙时应减少严重高血钙时应减少1 1，25(OH)25(OH)2 2VitDVitD3 3 的用量或停用的用量或停用第第77页页 转移性钙化转移性钙化 如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗疗 升高时，导致血钙磷乘积升高，当升高时，导致血钙磷乘积升高，当6565时，时，转转 移性
41、钙化的危险增加移性钙化的危险增加第第78页页第第79页页第第80页页第第81页页 钙敏感受体促进剂（钙敏感受体促进剂（Calcimimetics)Calcimimetics)钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人病人PTHPTH的分泌，可能与改变了的分泌，可能与改变了PTHPTH与骨与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的作用，因此可与钙的作用，因此可与VitDVitD制剂合用制剂合用第第82页页 甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 或无或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状水乙醇；
42、甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植旁腺全切术加自体移植 经治疗仍不能控制的有严重进展症状经治疗仍不能控制的有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺功能亢进的纤维性骨炎或甲状旁腺功能亢进 用药过程中出现的顽固高钙血症、转用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性钙化移性钙化第第83页页 每日透析治疗每日透析治疗 可能与有效降低血磷，充分清除毒素、可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善改善 骨对骨对PTHPTH的反应有关的反应有关第第84页页二、铝中毒性骨病二、铝中毒性骨病 停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）使用反渗水透析使用反渗水透析 DFODFO治疗：
43、疗程半年治疗：疗程半年-1-1年，透析末年，透析末2 2小时小时静点静点15-20mg/kg Tiw 15-20mg/kg Tiw 40mg/kg Biw,340mg/kg Biw,3个月后改为个月后改为20mg/kg20mg/kg 使用高通量、高效透析器进行使用高通量、高效透析器进行HFHF或或HDFHDF，清除更多的与清除更多的与DFODFO螯合的铝螯合的铝第第85页页 第第86页页三、低转化骨病三、低转化骨病 避免高血钙、转移性钙化避免高血钙、转移性钙化 高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平透析液中钙的水平 钙敏感受体拮抗剂（钙敏感受体拮抗
44、剂（Calcilytics)Calcilytics)的应的应用用第第87页页 骨再生不良的特点骨再生不良的特点 发病者多为高龄（发病者多为高龄（5050岁）岁）糖尿病和腹膜透析病人比例高糖尿病和腹膜透析病人比例高 从发现肾功能不全到开始透析的时间长从发现肾功能不全到开始透析的时间长 部分病人有应用部分病人有应用-维生素维生素D D3 3或或1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 的病史的病史 血清生化指标：血钙正常或升高血清生化指标：血钙正常或升高,PTH,PTH降低降低 血管钙化发生率高血管钙化发生率高第第88页页 应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3要有明确
45、的适应要有明确的适应症症 在应用过程中要密切监测在应用过程中要密切监测iPTHiPTH和血钙、和血钙、磷水平磷水平第第89页页 四、轻度骨损害四、轻度骨损害控制血钙、血磷在一合适的水平控制血钙、血磷在一合适的水平第第90页页 结结 语语 骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，但并非都有用维生素的重要合并症，但并非都有用维生素D D的指征。的指征。因此，应该全面评价病人骨代谢情况，严格因此，应该全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素掌握应用维生素D D的适应症，并选择合适的制的适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切监测血钙、磷及剂。用
46、药过程中，应密切监测血钙、磷及iPTHiPTH水平，避免高血钙、转移性钙化等的发水平，避免高血钙、转移性钙化等的发生。生。第第91页页谢谢！谢谢！第第92页页第第93页页第第94页页后面内容直接删除就行后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际资料仅供参考，实际情况实际分析分析第第95页页主要经营：主要经营：课件设计，文档制作，课件设计，文档制作，网络软件网络软件设计、图文设计制作、发布广告等设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！客户
47、满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求类模板等方方面面，打造全网一站式需求第第96页页The user can demonstrate on a projector or computer,or print the The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider fieldpresentation and make it into a film to be used in a wider field
