1、.1血清阴性脊柱关节病血清阴性脊柱关节病(Seronegative Spondyloarthritis,SpA)张家港中医医院风湿科张家港中医医院风湿科 朱科达朱科达.2脊柱关节病的概念脊柱关节病的概念 血清阴性脊柱关节病现简称脊柱关节病血清阴性脊柱关节病现简称脊柱关节病（SpAs）是一组互有关联的多系统炎症性疾病，是一组互有关联的多系统炎症性疾病，以中轴、外周关节、关节周围结构慢性进展性以中轴、外周关节、关节周围结构慢性进展性炎症为主要表现的一组疾病。炎症为主要表现的一组疾病。.3脊柱关节病概念的发展脊柱关节病概念的发展n7070年代初年代初WrightWright首次提出血清阴性关节炎一词
2、首次提出血清阴性关节炎一词n8080年代中期发现多种疾病具备一种或多种表现并年代中期发现多种疾病具备一种或多种表现并伴有口腔溃疡、眼炎、皮疹等伴有口腔溃疡、眼炎、皮疹等,统称为血清阴性统称为血清阴性脊柱关节病脊柱关节病,简称脊柱关节病简称脊柱关节病(SpAs)SpAs)n9090年代提出未分化的脊柱关节病年代提出未分化的脊柱关节病.4脊柱关节病包括的疾病脊柱关节病包括的疾病n强直性脊柱炎是本组疾病的原型强直性脊柱炎是本组疾病的原型n反应性关节炎（反应性关节炎（ReA）/Reiter综合征（综合征（RS）n银屑病关节炎（银屑病关节炎（PsA）n炎性肠病相关的关节病（炎性肠病相关的关节病（IBDA
3、）n幼年发病的脊柱关节病（幼年发病的脊柱关节病（JSpA）n分类未定的脊柱关节病（分类未定的脊柱关节病（USpA）.5脊柱关节病之间的重叠脊柱关节病之间的重叠ASReAIBDAPsAUSpA急性虹膜炎急性虹膜炎其它寡关节其它寡关节炎炎、JSpA .6发病机制发病机制-HLA-B27与与SpAs的关联的关联(内内因因)n各种各种SpA与与B27均有不同程度的相关均有不同程度的相关,该关联与种该关联与种 族及性别族及性别无关无关,患病率与患病率与B27+率平行率平行nAS一级亲属中一级亲属中B27+者约者约20-40%患病患病(50%阳性，半数再患阳性，半数再患病病)n同卵双胞胎同卵双胞胎AS共患
4、率为共患率为60%nB27+者患者患SpAs的相对危险率为的相对危险率为100-150.7发病机制发病机制-微生物与微生物与ReA的相关的相关(外外因因)n多种肠道、泌尿生殖道微生物与多种肠道、泌尿生殖道微生物与ReA相关相关n炎症关节内培养不出微生物炎症关节内培养不出微生物,但可找到细菌成但可找到细菌成 份或份或RNAn微生物抗原在微生物抗原在B27+个体个体(细胞内细胞内)持续存在持续存在nSpAs患者血清患者血清IgA水平持续升高水平持续升高n四环素治疗可减轻关节炎四环素治疗可减轻关节炎.8发病机制发病机制-感染因子与感染因子与B27共同参与共同参与SpAs的发病的发病n普通普通B27+
5、人群发生人群发生AS的机率约的机率约2-10%n接触某种感染因子的接触某种感染因子的B27+人群发生人群发生AS的的20%nB27转基因鼠在无菌环境饲养不发生转基因鼠在无菌环境饲养不发生SpAs.9脊柱关节病的共同特征脊柱关节病的共同特征1.1.不同程度家族聚集倾向不同程度家族聚集倾向2.2.与与HLA-B27HLA-B27有不同程度的关联有不同程度的关联3.3.附着点病变附着点病变-不在滑膜不在滑膜4.4.非对称性外周关节炎非对称性外周关节炎5.RF5.RF阴性阴性6.6.伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎7.7.临床表现互相重叠临床表现互相重叠.10脊柱关节病的分类标准脊
6、柱关节病的分类标准(欧洲脊柱关节病研欧洲脊柱关节病研究组究组ESSG)n主要标准主要标准:1.炎性下腰痛炎性下腰痛 2.非对称性下肢的滑膜炎非对称性下肢的滑膜炎n次要标准次要标准:1.阳性家族史阳性家族史 2.银屑病银屑病 3.炎性肠病炎性肠病 4.交替性臀部疼痛交替性臀部疼痛 5.肌腱端病肌腱端病 6.急性腹泻急性腹泻 7.尿道炎尿道炎 8.骶髂关节炎骶髂关节炎主要标准主要标准+任何任何1条次要标准条次要标准,敏感性敏感性87%,特异性特异性87%.11脊柱关节病的脊柱关节病的Amor分类标准分类标准 (1)(1)夜间腰背痛或晨僵夜间腰背痛或晨僵(1(1分分)(2)(2)非对称性少关节炎非对
7、称性少关节炎(2(2分分)(3)(3)臀区痛臀区痛(单侧单侧1 1分，双侧分，双侧2 2分分)(4)(4)腊肠样指腊肠样指(趾趾)(2)(2分分)(5)(5)足跟痛或肯定肌腱端炎足跟痛或肯定肌腱端炎(2(2分分)(6)(6)虹膜炎虹膜炎(2(2分分)(7)(7)关节炎伴关节炎伴(或不伴或不伴)一月前急性腹泻一月前急性腹泻(1(1分分).12脊柱关节病的脊柱关节病的Amor分类标准分类标准 (8)(8)关节炎伴关节炎伴(或不伴或不伴)一月前非淋菌性尿道炎一月前非淋菌性尿道炎(1(1分分)(9)(9)有银屑病或龟头炎或炎性肠病有银屑病或龟头炎或炎性肠病(2(2分分)(10)(10)骶髂关节炎骶髂关
8、节炎X X线：单侧线：单侧级以上，双侧级以上，双侧级以上级以上(3(3分分)(11)(11)HLA-B27HLA-B27阳性或有强直性脊柱炎、银屑病、虹膜炎或阳性或有强直性脊柱炎、银屑病、虹膜炎或 赖特综合征家族史赖特综合征家族史(2(2分分)(12)(12)对对NSAIDsNSAIDs治疗反应好治疗反应好(2(2分分)以上积分满以上积分满6 6分则可诊断分则可诊断SpAsSpAs.13ASAS推荐的中轴型推荐的中轴型SpA的分类的分类标准标准(2009年年)n起病年龄0cm）v胸椎活动受限（扩胸度胸椎活动受限（扩胸度2.5cm）v腰椎活动受限（腰椎活动受限（Schober试验试验0cm）v胸
9、椎活动受限（扩胸度胸椎活动受限（扩胸度2.5cm）v腰椎活动受限（腰椎活动受限（Schober试验试验85%每天仍有疼痛与僵硬，每天仍有疼痛与僵硬，60%需服药治疗需服药治疗;n约约5-10%对目前各种治疗缺乏疗效对目前各种治疗缺乏疗效.62强直性脊柱炎预后不良的指征强直性脊柱炎预后不良的指征n髋关节受累（髋关节受累（4分）分）nESR30（3分）分）n对对NSAID反应欠佳（反应欠佳（3分）分）n腰部活动受限（腰部活动受限（3分）分）n腊肠指腊肠指/趾（趾（2分）分）n寡关节炎（寡关节炎（1分）分）n发病年龄发病年龄7分提示分提示AS预后不良预后不良.63强直性脊柱炎的治疗强直性脊柱炎的治疗
10、目前尚无肯定的治疗，治疗目标：目前尚无肯定的治疗，治疗目标：1）控制炎症，缓解症状）控制炎症，缓解症状2）防止脊柱、髋关节强直畸形或保）防止脊柱、髋关节强直畸形或保 持最佳功能位置持最佳功能位置3）减缓病情的进展）减缓病情的进展早期诊断和尽早使用控制病情药物是减少早期诊断和尽早使用控制病情药物是减少致残的关键致残的关键，宣教也是成功治疗的关键，宣教也是成功治疗的关键.64强直性脊柱炎的治疗手段强直性脊柱炎的治疗手段病人教育病人教育:坚定长期治疗的决心坚定长期治疗的决心物理疗法：一般可用热疗，如热水浴、温泉物理疗法：一般可用热疗，如热水浴、温泉浴等，以增加局部血液循环，使肌肉放松，浴等，以增加局
11、部血液循环，使肌肉放松，减轻疼痛，有利于关节活动。减轻疼痛，有利于关节活动。体育疗法（游泳）体育疗法（游泳）.65强直性脊柱炎的治疗手段强直性脊柱炎的治疗手段药物治疗药物治疗q非甾体抗炎药非甾体抗炎药q肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素q控制病情进展药物：柳氮磺吡啶控制病情进展药物：柳氮磺吡啶、甲氨喋呤、甲氨喋呤、其它药、其它药物（反应停、抗物（反应停、抗TNF治疗等）治疗等）q抗骨质疏松治疗抗骨质疏松治疗手术治疗（融骨术、关节置换）手术治疗（融骨术、关节置换）.66治疗方案治疗方案-药物治药物治(NSAIDs)v具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。其中选择性其中选择性C
12、OX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性抑制剂（如昔布类）与非选择性NSAIDs相比，能减少相比，能减少胃肠道不良反应胃肠道不良反应v不良反应：胃肠道不良反应，肾脏不良反应，外周血细不良反应：胃肠道不良反应，肾脏不良反应，外周血细 胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血，肝功损害等胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血，肝功损害等v剂量个体化剂量个体化v避免两种或两种以上避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种同时服用，只有在一种 NSAIDs足量使用足量使用12周后无效才更改为另一种周后无效才更改为另一种.67DMARD治疗治疗AS（内科学）（内科学）nSASP一般认为轻型病例尤其是外周关节受累者
13、有效，nMTX,LEF,AZA,CTX疗效有待肯定，n生物制剂：可迅速有效缓解临床症状,对外周关节,轴关节,肌腱端病均有疗效.68AS患者与骨质疏松患者与骨质疏松 AS患者的易感因素患者的易感因素q因疼痛长期卧床因疼痛长期卧床q户外活动减少，日照不足户外活动减少，日照不足q长期使用非甾体抗炎药等，进食减少，长期使用非甾体抗炎药等，进食减少，钙和钙和VitD摄入不足摄入不足q使用肾上腺皮质激素使用肾上腺皮质激素q低体重指数低体重指数.69皮质激素治疗皮质激素治疗ASn不主张口服皮质激素控制不主张口服皮质激素控制AS的临床症状的临床症状n眼炎时可行皮质激素球结膜后注射眼炎时可行皮质激素球结膜后注射
14、n肌腱附着点炎症性疼痛对局部注射皮质激素反肌腱附着点炎症性疼痛对局部注射皮质激素反应良好应良好n外周关节与骶髂关节腔注射长效激素制剂在技外周关节与骶髂关节腔注射长效激素制剂在技术上可行，疗效可靠术上可行，疗效可靠.70 CT引导下的骶髂关节注射引导下的骶髂关节注射nMaugars等设计了一项历时等设计了一项历时6个月的双盲、安个月的双盲、安慰剂对照研究慰剂对照研究n10名名AS分别注射分别注射Cortivazol（可的伐唑）或生（可的伐唑）或生理盐水理盐水n药物在药物在115天天(8/13个关节在个关节在3天内天内)起效，起效，85%在在1个月后疗效良好个月后疗效良好n58%在在6个月后仍保持
15、缓解，疼痛指数下降个月后仍保持缓解，疼痛指数下降33%（P0.05)nMaugars Y,et al.Br J Rheumatol,1996,35:767-770.71强直性脊柱炎治疗的目标强直性脊柱炎治疗的目标.72DMARD治疗治疗AS的现状的现状n 无无特效药特效药n 约约80%早期患者病情可得到控制，早期患者病情可得到控制，临临 床床上需要长期治疗上需要长期治疗 n 对对晚期患者仅能部分控制症状，晚期患者仅能部分控制症状，生活质量明显减退，出现残疾生活质量明显减退，出现残疾.73 病情缓解药治疗病情缓解药治疗AS的适应症的适应症nNSAID不能控制不能控制AS的临床症状的临床症状n不能
16、耐受不能耐受NSAID的不良反应的不良反应n有难以控制的关节外表现有难以控制的关节外表现n有预后不良的临床表现如髋关节受累、跗有预后不良的临床表现如髋关节受累、跗骨炎、严重的肌腱端炎与关节外表现、病骨炎、严重的肌腱端炎与关节外表现、病初即有初即有ESR增快等增快等.74SSZ治疗治疗AS(Chen,Cochrane Database Sys Rev 2005;(2):CD004800)最近发表的荟萃分析回顾了最近发表的荟萃分析回顾了12项项 RCT研究研究 作者的结论是：作者的结论是：NO EVIDENCE for a clinically relevant benefit on spinal
17、 symptoms or function 对与对与AS相关的外周关节炎有效相关的外周关节炎有效 SSZ的的AE常见，但多不严重，主要为常见，但多不严重，主要为GI、皮肤皮肤黏膜症状以及肝酶和血液学异常黏膜症状以及肝酶和血液学异常.75MTX治疗治疗AS(Chen,Cochrane Database Sys Rev 2004;(3):CD004524)1项系统性回顾对项系统性回顾对2个个MTX治疗治疗AS的的RCT进行研究进行研究 51例患者例患者:MTX 7.5mg/wk及萘普生及萘普生1g/d vs仅服萘普生仅服萘普生1g/d 30例患者例患者:MTX 10mg/wk vs安慰剂安慰剂 结
18、论结论:there was NO EVIDENCE to support the use of MTX in AS 另另1项项RCT研究报道研究报道MTX 7.5mg/w vs安慰剂治疗安慰剂治疗35 例例AS患患者者(Scand J Rheumatol,2001,30:255-9)治疗组治疗组BASDAI/FI和脊柱痛明显改善和脊柱痛明显改善 但与安慰剂比较无统计学显著性差异但与安慰剂比较无统计学显著性差异.76反应停治疗难治性反应停治疗难治性ASn对约对约7080%患者脊柱与外周关节的疼痛、功能有患者脊柱与外周关节的疼痛、功能有改善，改善，ESR，CRP下降下降n 用法：用法：50mg/晚
19、，每晚，每2周增加周增加50mg.77 沙利度胺的研究沙利度胺的研究n2项开放性研究证实，反应停对难治性项开放性研究证实，反应停对难治性AS是一个极是一个极具潜在治疗价值的药物具潜在治疗价值的药物n近年的研究发现，反应停的作用与不良反应与其近年的研究发现，反应停的作用与不良反应与其分子的构像有关，其分子的构像有关，其R（+）镜像体主要起镇静作）镜像体主要起镇静作用，而用，而S（-）镜像体则主要起抑制）镜像体则主要起抑制TNF-作用。作用。Celgene公司最近在美国血液学协会年会上公布了公司最近在美国血液学协会年会上公布了沙利度胺类似物（沙利度胺类似物（Revimid）治疗多发性骨髓瘤的）治疗
20、多发性骨髓瘤的II期临床试验结果沙利度胺衍生物期临床试验结果沙利度胺衍生物.78沙利度胺的研究沙利度胺的研究nENMD0995是沙利度胺的一种小分子是沙利度胺的一种小分子3-氨基衍氨基衍生物，具有两个镜像结构，生物，具有两个镜像结构，S（-）镜像体和）镜像体和R（+）镜像体。其具有的血管生成抑制作用更）镜像体。其具有的血管生成抑制作用更强，而且动物试验模型中未见沙利度胺常见的强，而且动物试验模型中未见沙利度胺常见的不良反应。不良反应。EntreMed选择了选择了S（-）镜像体用）镜像体用于临床开发，并命名为于临床开发，并命名为ENMD 0995nEntreMed的科研人员首次发现的科研人员首次
21、发现ENMD 0995不不仅有抑制血管生成的作用，而且也能特异性抑仅有抑制血管生成的作用，而且也能特异性抑制制B细胞的增殖活性细胞的增殖活性.79来氟米特治疗来氟米特治疗AS*P 0.05,*P=0.036,*P=0.01620例例AS，治疗治疗6个月个月100mg/d 3+20mg/dAnn Rheum Dis,2005,64:124-6.80Anakinra(IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂)治疗治疗ASn为期为期24周、周、100mg/日开放日开放治疗治疗20例，对部分活动性例，对部分活动性AS的脊柱症状有效的脊柱症状有效.81帕米膦酸盐帕米膦酸盐n只有开放研究报道，结果不一致。最好的证据只
22、有开放研究报道，结果不一致。最好的证据是是III级，级，1项随机对照研究比较了项随机对照研究比较了60mg和和10mg帕米膦酸盐对帕米膦酸盐对AS的疗效，发现大剂量组的疗效，发现大剂量组的疗效更明显，尤其对中轴关节疼痛（的疗效更明显，尤其对中轴关节疼痛（P=0.003），最常见的不良反应是一过性输液后），最常见的不良反应是一过性输液后关节痛与肌痛（发生率达关节痛与肌痛（发生率达78%）和急性淋巴细）和急性淋巴细胞减少和胞减少和C反应蛋白（反应蛋白（CRP）水平增高，但不）水平增高，但不需停药可恢复需停药可恢复.82生物制剂生物制剂-TNF-抑制剂抑制剂种类种类:n抗抗TNF-单克隆抗体（单克隆
23、抗体（Remicade,Humira）n可溶性可溶性TNF-受体融合蛋白（受体融合蛋白（Enbrel）疗效疗效:n可迅速有效缓解临床症状可迅速有效缓解临床症状,对外周关节对外周关节,中轴中轴 关节关节,肌腱端病均有疗效肌腱端病均有疗效.83对对TNF抑制剂作用的争议抑制剂作用的争议n目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了TNF抑制剂的疗效抑制剂的疗效:英利昔单抗（英利昔单抗（Infliximab）、依那西普）、依那西普（Etanercept）和阿达木单抗（）和阿达木单抗（Adalimumab）均可）均可明显改善明显改善AS患者的疼痛与功能，是国内外
24、目前治疗患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗24周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MR）可）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率见的病变，有可能明显减少疾病的致残率nTNF抑制剂的不良反应包括输液反应或注射点反应抑制剂的不良反应包括输液反应或注射点反应,感染机会增加，但与安慰剂对比未达到统计学显著性。感染机会增加，但与安慰剂对比未达到统计学显著性。治疗前筛查结核可明显减少治疗前筛查结核可明显减少TNF治疗相关的结核发病治疗相关的结核发病率，现已成为常规。脱髓鞘病、狼疮样综合
25、征以及充率，现已成为常规。脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心衰的加重也有报道，但发生率很低血性心衰的加重也有报道，但发生率很低.84n该类药物主要的问题是短期治疗病情迅速缓解，该类药物主要的问题是短期治疗病情迅速缓解，但停药后迅速复发。有个别学者认为其作用与皮但停药后迅速复发。有个别学者认为其作用与皮质激素类似。虽然有证据表明英利昔单抗可延缓质激素类似。虽然有证据表明英利昔单抗可延缓AS患者患者X线进展，但今年线进展，但今年6月在荷兰举行的欧洲月在荷兰举行的欧洲抗风湿联盟大会报道了为期抗风湿联盟大会报道了为期2年的国际多中心研年的国际多中心研究结果，让与会者吃惊的是，该研究未能发现究结果，让与
26、会者吃惊的是，该研究未能发现2年依那西普治疗对年依那西普治疗对AS患者患者X线进展有延缓作用，线进展有延缓作用，其作用仍仅限于控制炎症和改善症状，这为其作用仍仅限于控制炎症和改善症状，这为AS的治疗提出了更大的挑战的治疗提出了更大的挑战 对对TNF抑制剂作用的争议抑制剂作用的争议.85对对TNF抑制剂作用的争议的解释抑制剂作用的争议的解释对对TNF抑制剂的争论抑制剂的争论n制剂的特征制剂的特征n特异性特异性(TNF/LT;可溶性可溶性/膜表面膜表面)n对靶目标的亲和力对靶目标的亲和力 n半衰期半衰期/给药途径给药途径n并发症并发症(靶目标与药物特异性靶目标与药物特异性)n?感染感染(脓毒血症脓
27、毒血症,机会感染机会感染,TB等等)n?恶性病变恶性病变(淋巴瘤淋巴瘤,实体瘤实体瘤)n?自身免疫反应自身免疫反应/脱髓鞘病脱髓鞘病/骨髓抑制骨髓抑制n致免疫性致免疫性(影响因素包括影响因素包括:异物性异物性/给药途径给药途径/剂量剂量/给药次数给药次数 /同时服用的免疫调节药物同时服用的免疫调节药物 n局部与全身反应局部与全身反应n费用费用n直接直接(药物药物,给药给药,监测监测,毒性毒性)n间接间接(治疗失败治疗失败,其它难以确定的费用其它难以确定的费用).87AS和和SpAs诊断标准的应用诊断标准的应用n全球通用的全球通用的1984年纽约标准要求确诊必需有年纽约标准要求确诊必需有X线双侧
28、线双侧II级级或单侧或单侧III级骶髂关节炎，符合此标准多为中晚期病例，级骶髂关节炎，符合此标准多为中晚期病例，因而早期诊断较困难。有研究显示，因而早期诊断较困难。有研究显示，AS病人从出现症状病人从出现症状到确诊的时间平均在到确诊的时间平均在8.9年左右，此时疾病脊柱已经严重年左右，此时疾病脊柱已经严重破坏，患者的预后也较差。欧洲从破坏，患者的预后也较差。欧洲从1999年开始提出脊柱关年开始提出脊柱关节病（节病（SpA）的概念，多数或者为早期）的概念，多数或者为早期AS或经过若干年将或经过若干年将演变为演变为AS，德国的研究发现柏林市，德国的研究发现柏林市SpA的患病率高达的患病率高达1.9%。按此标准国内的流行病学资料显示，我国。按此标准国内的流行病学资料显示，我国SpA的患的患病率约为病率约为1.9%，该数字接近我国某些常见的心脑血管病，该数字接近我国某些常见的心脑血管病的患病率。国际社会已达成共识，如能在的患病率。国际社会已达成共识，如能在SpA阶段进行干阶段进行干预，将明显改善预，将明显改善AS的预后的预后.88SpAs的治疗策略的治疗策略n评价风险评价风险n联合治疗联合治疗(药物非药药物非药物物)n长期随访长期随访,调整方案调整方案.89THANK YOU
