1、恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识江泽飞 于世英 等执笔孙燕 院士指导l通常为多发转移通常为多发转移单发转移者仅占单发转移者仅占10l转移部位：转移部位：多发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约占多发生在中轴骨，如脊椎和骨盆，约占80其次是肋骨、股骨、肱骨其次是肋骨、股骨、肱骨l生存期：生存期：中位中位OS：312月不等月不等影响预后因素：原发肿瘤部位、影响预后因素：原发肿瘤部位、KPS、有无伴发内脏转移、有无伴发内脏转移、有无高钙血症、年龄等有无高钙血症、年龄等l FDA:骨相关事件（骨相关事件（Skeletal Related Event,SRE）是恶性肿瘤骨转移的疗效评价标准）是恶性肿瘤
2、骨转移的疗效评价标准SREs几乎涵盖了骨转移可能引发的客观、几乎涵盖了骨转移可能引发的客观、可评价的所有关键事件可评价的所有关键事件1.Gainor BJ,et al.Clin Orthop Relat Res.1983;2.Jacofsky DJ,et al.J Orthop Trauma.2004;3.Saad F,et al.Presented at:ECCO;4.Smith JA,et al.Urology.1999;5.Coleman RE.Cancer.1997;6.Abrahm JL.J Support Oncol.2004.骨痛的重新出现或加剧骨痛的重新出现或加剧 50%90%
3、病理性骨折椎体压缩、变形 10%40%脊髓压迫（SCC)10%骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）骨转移病灶进展高钙血症 1020%严重影响生活质量严重影响生活质量Skeleltal related event (SRE)ECTCTMRIPET-CT骨代谢生化骨代谢生化指标指标l恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法l不作为确诊依据不作为确诊依据l诊断效能：诊断效能：敏感性：敏感性：62%98%假阴性率：假阴性率：3%8%特异性：特异性：67%70%假阳性率：假阳性率：3340%X线线CTMRI由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR不是判断骨破坏的最可靠方法，因
4、此专家组对MR用于骨转移确诊检查尚存在争议。PET-CT扫描扫描-可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤-敏感性：62100；特异性：96100 活检活检-组织病理学或细胞病理学检查是确诊骨转移的可靠方法 骨代谢生化指标骨代谢生化指标-已显示一定的应用前景-目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法其它方法其它方法骨ECT （骨痛、骨折、高钙血或常规检查）X线/CT/MRI (骨扫描异常)骨转移常规检查：-血常规、肌酐、血钙、肝肾功能及生化指标-胸、腹、骨盆影像学检查外科手术外科手术放射治疗放射治疗分子靶向分子靶向治疗治疗化学治疗化学治疗内分泌治内分泌治疗疗双磷酸盐双磷酸盐类类治疗总则治疗总则目标：缓
5、解疼痛，恢复功能 防止或延缓骨相关事件 （预防首次和再次SRE）方案：个体化综合治疗改善生改善生活质量活质量治疗手段治疗手段l癌症疼痛药物止痛治疗原则：癌症疼痛药物止痛治疗原则：口服及无创途径给药口服及无创途径给药按阶梯给药按阶梯给药按时给药按时给药个体化给药个体化给药注意具体细节注意具体细节l止痛药物选择：止痛药物选择：轻度疼痛（轻度疼痛（13分）分）:非甾体类抗炎镇痛药非甾体类抗炎镇痛药辅助药物辅助药物中度疼痛（中度疼痛（46分）：阿片类止痛药非甾体类抗炎镇痛药分）：阿片类止痛药非甾体类抗炎镇痛药辅助药物辅助药物重度疼痛（重度疼痛（710分）：强阿片类止痛药非甾体类抗炎镇痛药分）：强阿片类
6、止痛药非甾体类抗炎镇痛药辅助药物辅助药物l负重长管状骨内固定的负重长管状骨内固定的适应证：适应证：即将发生骨折即将发生骨折已发生骨折已发生骨折病变直径病变直径 2.5 cm病变病变 50%皮质皮质完全溶骨完全溶骨负重下疼痛负重下疼痛放疗后疼痛放疗后疼痛l脊柱转移癌的适应症：脊柱转移癌的适应症：神经功能受损神经功能受损脊柱不稳定脊柱不稳定即将发生骨折即将发生骨折疼痛疼痛l骨盆转移癌的适应症：骨盆转移癌的适应症：髋臼即将或已发生病理骨折髋臼即将或已发生病理骨折顽固性疼痛顽固性疼痛对侧即将发生骨折而需外科对侧即将发生骨折而需外科治疗治疗l高度恶性侵袭性原发肿瘤高度恶性侵袭性原发肿瘤l预计原发肿瘤治疗
7、后无瘤生存期很短预计原发肿瘤治疗后无瘤生存期很短l经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转经全身治疗后，骨转移灶的溶骨破坏未见好转l全身多发骨破坏全身多发骨破坏l涉及多器官转移涉及多器官转移l全身一般条件差，有手术禁忌症全身一般条件差，有手术禁忌症 l 作用机理：作用机理：抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加产生大量血管纤维基质产生大量血管纤维基质成骨细胞活性增加，形成新骨成骨细胞活性增加，形成新骨溶骨性病变发生再钙化溶骨性病变发生再钙化l一般在放疗后一般在放疗后3-6周开始，高峰在周开始，高峰在2-3月月l放疗缓解骨痛的疗效：放疗缓解骨痛的疗效：PR+
8、CR：5988%CR：2050对于骨痛缓解者，对于骨痛缓解者，5570的患者不会在原治疗区域复发的患者不会在原治疗区域复发尚无明确证据证实骨痛缓解率与病理类型相关尚无明确证据证实骨痛缓解率与病理类型相关l放疗显效时间：放疗显效时间：约约50的骨痛在放疗开始后的骨痛在放疗开始后12周内出现缓解周内出现缓解约约90的疼痛在的疼痛在3月内达到缓解月内达到缓解放疗显效前仍需使用止痛药物治疗放疗显效前仍需使用止痛药物治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2010年版）l体外照射：骨转移放射治疗的首选方法体外照射：骨转移放射治疗的首选方法l适应证：适应证：有疼痛症状的骨转移灶有疼痛症状的骨转移
9、灶脊髓压迫症脊髓压迫症选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨选择性地用于负重部位骨转移的预防性放疗（如脊柱或股骨转移）转移）l常用剂量及分割方式：常用剂量及分割方式：3000 cGy/10F 2000 cGy/5F 800 cGy/1Fl放射核素治疗：放射核素治疗：属于全身治疗属于全身治疗非首选治疗手段非首选治疗手段主要用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等主要用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等l适应证：适应证：酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛骨转移患者酌情选择性用于有严重骨疼痛的全身广泛骨转移患者l注意事项：注意事项：发生严重骨髓抑制（血小板下降）的风险较高，且恢复较慢发生严重骨髓
10、抑制（血小板下降）的风险较高，且恢复较慢(约约12周周)l机理：机理：l抑制破骨细胞介导的骨吸收作用抑制破骨细胞介导的骨吸收作用直接改变破骨细胞的形态学直接改变破骨细胞的形态学,干扰破骨细胞功能干扰破骨细胞功能在骨表面形成一个浓度梯度在骨表面形成一个浓度梯度,干扰其他细胞对破骨细胞干扰其他细胞对破骨细胞的激活的激活改变骨基质的活性改变骨基质的活性l双膦酸盐双膦酸盐治疗骨转移和骨痛，效果明显，可减少治疗骨转移和骨痛，效果明显，可减少3050SRE的发生的发生l长期用药安全性好长期用药安全性好l不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合
11、治疗的性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药基础用药骨转移治疗：双膦酸盐的适应症骨转移治疗：双膦酸盐的适应症证据水平证据水平 推荐级别推荐级别 推荐推荐治疗骨转移疼痛：降低骨相关事件：治疗高钙血症：IIIAAA共识推荐共识推荐共识推荐常用双膦酸盐分类及使用方法不含氮类口服&静脉含氮类静脉氯膦酸盐氯膦酸盐（固令）（固令）1500mg iv 4h1600mg 1/d帕米膦酸盐60/90 mg iv伊班膦酸盐6 mg iv 唑来膦酸盐4 mg ivBisphosphonates:IndicationsIndication高血钙镇痛SREs预防骨转移预防复发转移CLOD？PAMZOLIBAN共识观点：何时使用
12、双膦酸盐共识观点：何时使用双膦酸盐 共识观点共识观点推荐使用双膦推荐使用双膦酸盐酸盐不推荐使用双不推荐使用双膦酸盐膦酸盐影像学诊断是骨破坏，即使没有症状 骨扫描异常，平片正常，但CT或MRI显示骨破坏 骨扫描异常，平片正常，且CT或MRI未显示骨破坏 ECT异常的，X线（或是CT）证实的骨转移者 治疗骨转移所致的疼痛 对于存在骨转移高风险患者预防使用 骨转移治疗：双膦酸盐骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择：双膦酸盐药物选择：目前临床应用的双膦酸盐体外活性差异很目前临床应用的双膦酸盐体外活性差异很大，但临床疗效相似。大，但临床疗效相似。帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全
13、性对比的Meta分析Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 25,2010 Vol.14,No.26帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 25,2010 Vol.14,No.26帕米膦酸二钠与唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛：疗效与安全性对比的Meta分析结论：帕米膦酸二钠组与唑来膦酸组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效率无显著性差异J
14、ournal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 25,2010 Vol.14,No.26唑来膦酸和帕米膦酸二钠治疗乳腺癌骨转移或多发性骨髓瘤骨病的期、随机对照研究结论：帕米膦酸二钠与唑来膦酸减少骨相关事件无显著性差异Rosen LS et al.Cancer J 2001;7:377-387骨转移治疗：双膦酸盐骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择：双膦酸盐药物选择：关注双膦酸盐的不良反应，特别需要关注肾安全和颌骨坏死的风险骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应骨转移治疗：双膦酸盐的不良反应流感样症状（如发热、疲乏、
15、寒战、骨关节痛和肌痛）胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）低磷血症（无明显临床症状）肾功能不良（监测肾功能）下颌骨坏死（唯一不可逆副反应，保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）1、流感样症状1 焦磷酸类似物抑制焦磷酸合酶，影响细胞正常氧化呼吸功能，引起血中乳酸和丙酮酸升高，导致肌痛骨痛等。2、肾损害2 抑制肾小管内皮细胞分化并诱导其凋亡，导致肾小管损害。3、下颌骨坏死3 抑制血管内皮细胞分化诱导凋亡，内皮细胞损害后 利于血栓的形成,导致营养骨的终小动脉发生闭塞,形成骨坏死。1、中国医药报，第B04；2011-02-22；2、Jennie T.Chang,et al.Renal failur
16、e with the of zoledronic acid pharm.D.The New Englang Journal of Medicine,2006-10-23;3、房桂珍，李为民，刘东刚。双膦酸盐类药物引起的下颌骨坏死。中国肿瘤临床。2007.34（18）骨转移治疗：双膦酸盐骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择：双膦酸盐药物选择：个体化的治疗原则：个体化的治疗原则：建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、患者意愿选择药物及给药途径。恶性肿瘤骨转移及相关疾病临床诊疗专家共识，P18骨转移治疗：双膦酸盐骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择：双膦酸盐药物选择：尽管所有的双膦酸盐都存
17、在严重不良反应风尽管所有的双膦酸盐都存在严重不良反应风 险，但每个品种险，但每个品种 出现风险的出现风险的 概率并不相同。概率并不相同。SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日骨转移治疗：双膦酸盐骨转移治疗：双膦酸盐 双膦酸盐药物选择：双膦酸盐药物选择：尽管所有的双膦酸盐都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.Jennie T.Chang,et al.Renal failure with the of zoledronic acid p
18、harm.D.The New Englang Journal of Medicine,2006-10-23;双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.1、在治疗骨转移的临床试验中，使用唑来膦酸的病人有9%-15%出现了肾功能减退;2、FDA不良事件报告系统2001年8月到2003年3月唑来膦酸引起的肾功能衰竭72例，有27例需要透析治疗，且已有18人死亡，发生时间1-242天，给药次数1-7次。2003年年FDA11、加拿大卫生部警告唑来膦酸导致肾衰竭的危险；2、要 求患者在使用任何一种剂量 的唑来膦酸之前，医生应对其进行肾功能检 查。对 于存在 严 重 肾功 能不
19、 全 的患者 不 建议使 用。2005年加拿大卫生部年加拿大卫生部21、Jennie T.Chang,et al.Renal failure with the of zoledronic acid pharm.D.The New Englang Journal of Medicine,2006-10-23;2、Chinese Journal of Pharamacovigilance 2006年1月第3卷第1期（总第7期）。双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性双膦酸盐类药物的使用应关注肾安全性.1、唑来膦酸比其他栓磷酸盐类产生更多肾损害和肾衰竭；2、尽管唑来膦酸导致肾功能恶化通常表现为急性发作，
20、但多数情况下并不与药物输注速度相关。2010年澳大利亚不良反应咨年澳大利亚不良反应咨询委员会询委员会31、使用双膦酸盐药物时应关注患者健康状况，应针对患者不同状况调整治疗方案，避免或减少不良后果的发生；2、尽管所有的双膦酸盐都存在上述风险，但每个品种出现风险的概率并不相同。2011年年SFDA43、中国医学论坛报（2010年）；4、SFDA，关于双膦酸盐药物的不良反应，2011年04月15日。Ali SM,Esteva FJ,Hortobagyi G.J Clin Oncol.2001.Guarneri et al,The Oncologist,2005帕米膦酸和唑来膦酸两年安全性对比帕米膦酸
21、和唑来膦酸两年安全性对比作者作者病例数病例数BPS BPS 治疗治疗中位治疗时中位治疗时 肾功能肾功能Ali 22 221818帕米膦帕米膦酸酸4 4 唑来膦唑来膦酸酸3.6 yrs 3.6 yrs(范围范围:2.2-6.0):2.2-6.0)血清肌酐无意义血清肌酐无意义 Guarner 57 573 3 帕米膦帕米膦酸酸11 11 唑来膦唑来膦酸酸43 43 两者两者3.5 yrs3.5 yrs(范围范围:2-10):2-10)血清肌酐血清肌酐 (G1)(G1)有意义有意义12.2%12.2%表明：使用唑来膦酸对肾脏的影响高于帕米膦酸表明：使用唑来膦酸对肾脏的影响高于帕米膦酸唑来膦酸与帕米膦
22、酸对肾功能的影响 乳腺癌患者双膦酸盐治疗的回顾性比较研究乳腺癌患者双膦酸盐治疗的回顾性比较研究,共总结了共总结了33403340例患例患者者,其中唑来膦酸组其中唑来膦酸组312312例例,帕米膦酸组帕米膦酸组166166例例,未用双膦酸盐组未用双膦酸盐组28622862例。肾损害定义为肾小球率过滤例。肾损害定义为肾小球率过滤(GFR)(GFR)下降下降25%25%单变量分析结单变量分析结果显示果显示,唑来膦酸组和帕米膦酸组患者发生肾损害较未用双膦酸唑来膦酸组和帕米膦酸组患者发生肾损害较未用双膦酸盐组显著增多盐组显著增多 唑来膦酸组平均每人每年肾损害事件数多于帕米膦酸组唑来膦酸组平均每人每年肾损
23、害事件数多于帕米膦酸组(P=0.0194)(P=0.0194)2006美国临床肿瘤学会美国临床肿瘤学会 仁怡对比唑来膦酸肾安全性优势（说明书）仁怡对比唑来膦酸肾安全性优势（说明书）主要项目主要项目唑来膦唑来膦酸酸1 1帕米膦帕米膦酸酸2 2适应症适应症骨转移骨痛、高钙血症骨转移骨痛、高钙血症骨转移骨痛、高钙血症骨转移骨痛、高钙血症老年人老年人监测肾功能监测肾功能不需要不需要首次使用首次使用监测肾功能监测肾功能不需要不需要使用过程中使用过程中需水化需水化 不需水化不需水化肾功能损害肾功能损害常见（常见（1%-1%-10%）轻度、少见轻度、少见（0.1%-65岁，（2）曾发生脆性骨折或多处骨折：（
24、3）接受增加骨质丢失/骨质疏松风险的抗癌治疗恶性肿瘤治疗相关性骨疾病诊断恶性肿瘤治疗相关性骨疾病诊断增加骨质丢失/骨质疏松风险的抗癌治疗（1）乳腺癌芳香化酶抑制剂、去势治疗；（2）前列腺癌雄激素剥夺治疗；（3）睾丸癌治疗后雄激素水平低下；（4）骨髓移值术；（5）影响骨代谢药物治疗（MIX,CTX,IFO,ADM,IMTa,糖皮质激素，INTa 甲状腺激素，甲状腺激素替代治疗）抗肿瘤治疗引起的骨丢失抗肿瘤治疗引起的骨丢失Canver Treatment induced Bone loss应该引起重视的临床问题可以发生在老年患者、化疗后、激素治疗尤其是 卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后根据ASC
25、O骨健康指南，检测BMD并根据结果考虑是否使用双膦酸盐药物仁怡仁怡的简介的简介n 通用名：帕米膦酸二钠葡萄糖注射液帕米膦酸二钠葡萄糖注射液n 商标名：仁怡仁怡n 结构式：n 分子式：C3H9NNa2O7P25H2O n 分子量：369.11 仁怡的临床应用n 恶性肿瘤并发的高钙血症恶性肿瘤并发的高钙血症 n 癌性骨痛癌性骨痛n 预防和延迟各类肿瘤的骨转移引起的相关事件预防和延迟各类肿瘤的骨转移引起的相关事件n 骨质疏松骨质疏松n 性状：为无色澄明液体为无色澄明液体n 规格：250ml:30mg，非非-PVC软袋包装软袋包装n 贮藏：遮光、密闭保存遮光、密闭保存n 有效期：12个月个月n 批准文号：国药准字国药准字H20041166仁怡仁怡 的用法用量的用法用量n治疗癌性骨痛及高钙血症：治疗癌性骨痛及高钙血症：每月用药每月用药90-150mg90-150mgn防治溶骨性并发症（骨折等）的发生：防治溶骨性并发症（骨折等）的发生：每月用药每月用药60-90mg60-90mg仁怡仁怡不良反应不良反应n 轻度恶心、胸痛、胸闷、头晕乏力、偶见发热轻度恶心、胸痛、胸闷、头晕乏力、偶见发热 热烈祝贺仁怡获得2007年度江苏省名牌产品医保目录乙类医保目录乙类
