1、第二章临床科研设计的原则第二章临床科研设计的原则第一节第一节 临床科研的特点临床科研的特点一、临床科学研究的类型和内容一、临床科学研究的类型和内容(一一)临床科研的类型临床科研的类型观察法观察法实验法实验法(二二)临床科研的任务临床科研的任务 解决疾病病因、诊断、治疗、预后、解决疾病病因、诊断、治疗、预后、康复、预防的研究康复、预防的研究 二、临床科研的特点二、临床科研的特点 影响结果的非处理因素影响结果的非处理因素(研究研究)因素多且不易控制因素多且不易控制 在科研设计中，未被研究的、而与研究因素同时存在并互相作用的、在科研设计中，未被研究的、而与研究因素同时存在并互相作用的、通常能对研究结
2、果产生影响的许多因素称之为非研究因素。通常能对研究结果产生影响的许多因素称之为非研究因素。观察指标中存在大量的观察指标中存在大量的“软软”指标，影响结果的指标，影响结果的可靠性可靠性;在科研设计中，应尽量将在科研设计中，应尽量将“软指标软指标”划分为不同的等级，使划分为不同的等级，使之半定量化。之半定量化。病人的依从性是研究成败的关键病人的依从性是研究成败的关键依从性：是患者忠实地执行了医嘱，接受了相应的医疗研究措施，依从性：是患者忠实地执行了医嘱，接受了相应的医疗研究措施，并严格遵守各项要求的行为及程度。并严格遵守各项要求的行为及程度。依从性的重要性依从性的重要性是临床实践中与正确诊断、及时
3、必是临床实践中与正确诊断、及时必要治疗、疗效、转归密切相关要治疗、疗效、转归密切相关是保证临床科研结果真实可靠的前是保证临床科研结果真实可靠的前提条件之一提条件之一依从性的原因：来自于患者和临床医生与措施依从性的原因：来自于患者和临床医生与措施制定提高和改善依从性的措施或方法制定提高和改善依从性的措施或方法评价依从性方法：体内药物水平测定、药片法、评价依从性方法：体内药物水平测定、药片法、询问法、预约和随访法、疗效评价法等。询问法、预约和随访法、疗效评价法等。观察结果的环节多，参与研究的人员多，不易掌观察结果的环节多，参与研究的人员多，不易掌握统一的标准握统一的标准产生临床不一致性产生临床不一
4、致性;涉及医学伦理学问题涉及医学伦理学问题 出现临床不一致性，导致临床研究结果与临床实际不出现临床不一致性，导致临床研究结果与临床实际不相符，称为临床研究结果的不真实性。相符，称为临床研究结果的不真实性。临床不一致性可发生在设计、实施和分析的任何阶临床不一致性可发生在设计、实施和分析的任何阶段，主要原因是系统误差。段，主要原因是系统误差。临床不一致性与临床研究结果的不真实性的关系临床不一致性与临床研究结果的不真实性的关系 在临床研究中影响因素和问题诸多，通过严谨在临床研究中影响因素和问题诸多，通过严谨的设计，来控制和回答影响科研的因素和问题，的设计，来控制和回答影响科研的因素和问题，使结果结果
5、真实可靠；使结果结果真实可靠；临床科研设计的目的还在于以最为节省的人力、临床科研设计的目的还在于以最为节省的人力、物力和时间，取得最为接近真实的研究结果，物力和时间，取得最为接近真实的研究结果，误差最小，准确性最高，可靠性最强误差最小，准确性最高，可靠性最强。二、临床科研设计的目的和意义二、临床科研设计的目的和意义随机化的形式：在临床科研设计中，有随机化的形式：在临床科研设计中，有随机抽样随机抽样和和随机分组随机分组。随机抽样随机抽样：使每个个体都有：使每个个体都有同等的机会同等的机会被从被从总体中选择作为总体中选择作为研究对象研究对象。随机分组随机分组：将随机抽样的样本都有将随机抽样的样本都
6、有同等机会同等机会被分配被分配进入试验组或对照组进入试验组或对照组，接受相应的处理。，接受相应的处理。第二节第二节 临床科研设计的原则临床科研设计的原则 一、随机化原则一、随机化原则随机化目的：使样本和总体、试验组和对照组中的随机化目的：使样本和总体、试验组和对照组中的某些主要的影响因素（人口学特征、临床特征和某些主要的影响因素（人口学特征、临床特征和预后因素）达到基本一致，保证预后因素）达到基本一致，保证样本具有代表性样本具有代表性或两组具备充分的可比性或两组具备充分的可比性，理论上可使已知和未，理论上可使已知和未知的影响疗效的因素在两组间均衡分布，减少选知的影响疗效的因素在两组间均衡分布，
7、减少选择偏倚和混杂偏倚的影响。择偏倚和混杂偏倚的影响。（一）随机抽样的方法（一）随机抽样的方法1.1.单纯随机抽样单纯随机抽样2.2.系统随机抽样系统随机抽样3.3.分层随机抽样分层随机抽样4.4.整群随机抽样整群随机抽样5.5.多级抽样多级抽样 图图2 21 1 总体与样本示意图总体与样本示意图图图2 22 2 系统抽样示意图系统抽样示意图图图2 23 3 整群抽样示意图整群抽样示意图图图2 24 4 分层抽样示意图分层抽样示意图各种抽样方法的抽样误差一般是：整群抽样单纯随机抽样系统抽样分层抽样。（二）随机化分组的方法（二）随机化分组的方法 简单随机法：简单随机法：抛币、掷骰子、抽签、随机数
8、字表抛币、掷骰子、抽签、随机数字表 区组随机法：区组随机法：适用临床试验适用临床试验患者分散就诊的特点患者分散就诊的特点 分层随机法：分层随机法：按研究对象的某些特征按研究对象的某些特征(年龄、性年龄、性别、病情等别、病情等)进行分层后，再进行随机抽样或随进行分层后，再进行随机抽样或随机分组。机分组。对分层因素选择需参考的原则：第一，选择所研究疾病对分层因素选择需参考的原则：第一，选择所研究疾病或其并发症的危险因素分层；第二，选择所研究疾病的或其并发症的危险因素分层；第二，选择所研究疾病的预后有明显影响的因素分层；第三，必须遵守最小化的预后有明显影响的因素分层；第三，必须遵守最小化的原则，即将
9、分层因素控制到最低限度。原则，即将分层因素控制到最低限度。整群随机化：整群随机化：举例说明区组随机分组方法举例说明区组随机分组方法 估计样本含量估计样本含量2424人，合格的研究对象编号人，合格的研究对象编号1 12424；确定区组个数：区组时每区组一般为确定区组个数：区组时每区组一般为4 4人人或或6 6人，本组区组数为人，本组区组数为6 6个（个（4 4个）；个）；确定区组排列形式或情况：如确定区组排列形式或情况：如4 4人为一组，人为一组，则排列方式有则排列方式有6 6种：种：分组情况分组情况AABBAABBBBAABBAAABBAABBAABABABABBAABBAABBABABABA
10、 查随机数字表获得查随机数字表获得6 6排列方式的随机数字，排列方式的随机数字，如本例为如本例为5 5、3 3、2 2、1 1、6 6、4 4，分组情况分组情况AABBAABBBBAABBAAABBAABBAABABABABBAABBAABBABABABA区组编号区组编号随机数字随机数字1（14）52（58）33（912）24（1316）15（1720）66（2124）4 其余类推，完成分组。其余类推，完成分组。样本编号样本编号13、14、15、169、10、11、125、6、7、821、22、23、241、2、3、417、18、19、20如每区组为如每区组为6人则排列方式为：人则排列方式为：
11、排列方式排列方式排列方式排列方式1AAABBB11BBBAAA2AABABB12BBABAA3AABBAB13BBAABA4AABBBA14BBAAAB5ABAABB15BABBAA6ABABBA16BABAAB7ABABAB17BABABA8ABBAAB18BAABBA9ABBABA19BAABAB10ABBBAA20BAAABB 以同样的方式，完成分组。以同样的方式，完成分组。二、对照原则二、对照原则即设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样即设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的试验措施，目的是和试验组的结果进行对照性的比较，以证明两的试验措施，目的是
12、和试验组的结果进行对照性的比较，以证明两组间结果的差异及程度。这种用以对照性比较的一组对象，称为对组间结果的差异及程度。这种用以对照性比较的一组对象，称为对照组照组(control group)（一）影响临床试验结果的因素（一）影响临床试验结果的因素 不能预知的结局不能预知的结局 霍桑效应霍桑效应 安慰剂效应安慰剂效应 向均数回归向均数回归 潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响（二）设置对照的意义（二）设置对照的意义 科学地评定药物疗效或措施效果科学地评定药物疗效或措施效果 排除非研究因素对疗效的影响排除非研究因素对疗效的影响 确定治疗的毒副反应的正确方法确定治疗的毒副反应的正确方法（三）
13、对照的类型（三）对照的类型1.1.按对照的选择方法分类按对照的选择方法分类 随机对照：按严格正规的随机化方法将研究对随机对照：按严格正规的随机化方法将研究对象分为实验组和对照组。象分为实验组和对照组。非随机对照：未按严格正规的随机化方法选择非随机对照：未按严格正规的随机化方法选择的对照类型。的对照类型。优点：从理论上使实验组和对照组的研究对象除了研究因素以外的各因素在优点：从理论上使实验组和对照组的研究对象除了研究因素以外的各因素在两组间均衡分布；消除研究者（对象）在受试者分组上的主观因素，减少或两组间均衡分布；消除研究者（对象）在受试者分组上的主观因素，减少或消除选择偏倚或混杂偏倚；在统计时
14、更适合于作消除选择偏倚或混杂偏倚；在统计时更适合于作2 2检验或检验或t t检验。检验。缺点：所需样本较大；有时受到医德方面的争议。缺点：所需样本较大；有时受到医德方面的争议。优点：简单易行，也易被医生和患者接受；优点：简单易行，也易被医生和患者接受；缺点：两组的基本临床特征或预后因素分布不缺点：两组的基本临床特征或预后因素分布不均衡，缺乏可比性，结论产生偏倚。均衡，缺乏可比性，结论产生偏倚。2.2.按对照的性质分类按对照的性质分类 有效对照：有效对照：标准疗法对照，是以常规或现行的最好疗法标准疗法对照，是以常规或现行的最好疗法作为对照，适用于已知有肯定疗效的治疗方法的疾病。作为对照，适用于已
15、知有肯定疗效的治疗方法的疾病。安慰剂对照：安慰剂对照：即感官性状与试验药物相似但完全没有药即感官性状与试验药物相似但完全没有药理作用的类似物作为安慰剂对照。理作用的类似物作为安慰剂对照。空白对照：空白对照：对研究对象不采取任何治疗措施，与实验组比对研究对象不采取任何治疗措施，与实验组比较，目的是观察药物对有自愈倾向的疾病的真正效应。较，目的是观察药物对有自愈倾向的疾病的真正效应。目的是要确定一项治疗措施有无临床效果；更重要的是判断该项治疗措目的是要确定一项治疗措施有无临床效果；更重要的是判断该项治疗措施的效应是否超过安慰剂所达到的作用。通过与安慰剂对比就可知道一施的效应是否超过安慰剂所达到的作
16、用。通过与安慰剂对比就可知道一项治疗措施的特异性和非特异性的作用程度。项治疗措施的特异性和非特异性的作用程度。1.1.自身对照：自身对照：实验前后以同一批研究对象进行对比实验前后以同一批研究对象进行对比 适用于慢性病对症治疗性研究的对照。适用于慢性病对症治疗性研究的对照。受试对象自身在前、后两个阶段，分别用受试对象自身在前、后两个阶段，分别用两种不同的药物治疗或干预措施两种不同的药物治疗或干预措施，最后对，最后对比两种药物或干预措施的疗效。比两种药物或干预措施的疗效。3.3.按照研究设计方案分类按照研究设计方案分类2.2.交叉设计对照：整个设计分为两个阶段。交叉设计对照：整个设计分为两个阶段。
17、研究研究对象对象A A 组组用药用药B B 组组安慰剂安慰剂B B 组组用药用药A A 组组安慰剂安慰剂总结总结洗脱期洗脱期第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段交叉设计示意图交叉设计示意图 历史性对照是将新疗法的疗效与过去某个时间用某种方历史性对照是将新疗法的疗效与过去某个时间用某种方法治疗的同类型患者作为对照组的疗效加以比较。法治疗的同类型患者作为对照组的疗效加以比较。3.3.历史性对照：历史性对照：历史对照的来源：医学文献、医学记录档案历史对照的来源：医学文献、医学记录档案 优点优点：节省时间、节省经费，不存在医德问题：节省时间、节省经费，不存在医德问题 缺点缺点：对照的可比性差、干扰因素多：
18、对照的可比性差、干扰因素多 应用：应用：自然病程清楚，不治疗必死无疑的疾病自然病程清楚，不治疗必死无疑的疾病（如恶性（如恶性滋养细胞瘤）滋养细胞瘤）特点：特点：非随机、非随机、非同期非同期注意：选择治疗组与对照组的间隔愈短，医疗保健和注意：选择治疗组与对照组的间隔愈短，医疗保健和其他方面的改变愈小，则历史性对照较好。其他方面的改变愈小，则历史性对照较好。三、盲法原则三、盲法原则（一）采用盲法的意义（一）采用盲法的意义 盲法试验盲法试验：临床试验的：临床试验的研究对象、观察（检查）研究对象、观察（检查）者或资料分析者者或资料分析者中的一个、两个或三个都不知道中的一个、两个或三个都不知道研究对象分
19、组和接受治疗措施的情况。研究对象分组和接受治疗措施的情况。目的目的：减少研究者或受试者的：减少研究者或受试者的主观因素主观因素导致的导致的测测量偏性。量偏性。（二）盲法的分类（二）盲法的分类 单盲法单盲法 双盲法双盲法 三盲法三盲法1.1.单盲法单盲法 单盲：单盲：只是只是受试对象受试对象不知道所接受措施的具体不知道所接受措施的具体内容。内容。优点优点：方法简单，易进行；观察者和设计者知：方法简单，易进行；观察者和设计者知道分组情况，对受试者的健康和安全有利；可道分组情况，对受试者的健康和安全有利；可减少受试者的主观偏性减少受试者的主观偏性 缺点缺点：不能避免研究者和设计者主观因素带来：不能避
20、免研究者和设计者主观因素带来的偏倚。的偏倚。2.2.双盲法双盲法u双盲双盲：受试者和观察检查者均不知道患者分组：受试者和观察检查者均不知道患者分组情况和接受治疗措施的具体内容和实验设计。情况和接受治疗措施的具体内容和实验设计。u双盲方法的注意事项：双盲方法的注意事项：u盲法试验的设计可行性问题盲法试验的设计可行性问题u多用于多用于随机对照试验随机对照试验u试验药物要严格保密试验药物要严格保密u治疗试验中要注意病人的副作用问题治疗试验中要注意病人的副作用问题 优点优点：在资料的收集和分析过程中或减少偏倚：在资料的收集和分析过程中或减少偏倚的影响；同时可避免研究者或受试者主的影响；同时可避免研究者
21、或受试者主观因素的影响。观因素的影响。缺点缺点：管理上缺乏灵活性；出现特殊不良反应：管理上缺乏灵活性；出现特殊不良反应时不易及时处理；不适用于危重患者。时不易及时处理；不适用于危重患者。3.3.三盲法三盲法 三盲：三盲：受试者受试者、观察者观察者和和资料分析者资料分析者都不都不知道受试者分组和处理情况的实验设计。知道受试者分组和处理情况的实验设计。优点优点：可避免双盲法在资料分析阶段的测：可避免双盲法在资料分析阶段的测 量偏性，使结果更符合实际。量偏性，使结果更符合实际。缺点缺点：执行过程较困难，常涉及到医德、：执行过程较困难，常涉及到医德、伦理等方面的问题。伦理等方面的问题。4.4.非盲法评
22、定非盲法评定(开放试验开放试验)研究观察者和受试者均知道分组情况、实施的研究观察者和受试者均知道分组情况、实施的干预措施干预措施 适用范围：多因素分析、医疗决策适用范围：多因素分析、医疗决策 优点：简单易行，易于设计与实施；便于对研优点：简单易行，易于设计与实施；便于对研究对象及时处理。究对象及时处理。缺点：易受主观因素的影响缺点：易受主观因素的影响临床试验的盲法对象临床试验的盲法对象盲盲 法法受试对象受试对象研究人员研究人员统计统计/实验人员实验人员开放试验开放试验单盲法单盲法双盲法双盲法三盲法三盲法第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 一、立论依据与研究目的一、立论依
23、据与研究目的这是科研设计的基础。立题必须从先进性、科学性、这是科研设计的基础。立题必须从先进性、科学性、可行性全面考虑，作出抉择，但重点是先进性。需可行性全面考虑，作出抉择，但重点是先进性。需广泛查阅国内外文献，发现某些尚未清楚或尚未完广泛查阅国内外文献，发现某些尚未清楚或尚未完全清楚的问题，而且这些问题又有重要的医学学术全清楚的问题，而且这些问题又有重要的医学学术和或临床应用价值立论依据必须充分，有理有据。和或临床应用价值立论依据必须充分，有理有据。1.1.有关研究对象的概念有关研究对象的概念 目标人群：目标人群：即研究结果能够适用和推论到的人群。即研究结果能够适用和推论到的人群。源人群：源
24、人群：按照一般定义和计算，能够产生合格对象按照一般定义和计算，能够产生合格对象的人群。的人群。合格人群：合格人群：按照严格定义和计算纳入研究的合格对按照严格定义和计算纳入研究的合格对象群体。象群体。研究对象：研究对象：为研究提供资料且研究结果惟一直接适为研究提供资料且研究结果惟一直接适用的一部分个体用的一部分个体。二、研究对象的选择二、研究对象的选择 2.2.选择研究对象的标准选择研究对象的标准 诊断标准：金标准。以公认的国际标准或全国诊断标准：金标准。以公认的国际标准或全国统一标准统一标准 纳入标准：在采用诊断标准的基础上制订的入纳入标准：在采用诊断标准的基础上制订的入选标准选标准 排除标准
25、：不能入选的具体规定。排除标准：不能入选的具体规定。举例：研究某药物治疗糖尿病的效果举例：研究某药物治疗糖尿病的效果研究对象：诊断标准：糖耐量试验研究对象：诊断标准：糖耐量试验11.1mmol/L(200 11.1mmol/L(200/dl)/dl)纳入标准：纳入标准：2 2型糖尿病；年龄型糖尿病；年龄40-6040-60岁；无血管病变者；岁；无血管病变者；排除标准：合并其他疾病者；过敏史者；严重营养不良者；排除标准：合并其他疾病者；过敏史者；严重营养不良者；3.3.选择研究对象的重要原则选择研究对象的重要原则 研究对象能从临床试验中受益研究对象能从临床试验中受益 研究对象的代表性研究对象的代
26、表性 研究疾病的发病率研究疾病的发病率 研究对象的依从性研究对象的依从性 志愿者的选择志愿者的选择4.4.研究对象的样本量研究对象的样本量 研究因素的有效率研究因素的有效率 研究结局或疾病的发生率研究结局或疾病的发生率 显著性水平显著性水平 检验效能检验效能 双侧检验或单侧检验双侧检验或单侧检验 性质：性质：生物性、化学性、物理性、心理性、生物性、化学性、物理性、心理性、遗传性、行为和生活方式等遗传性、行为和生活方式等 强度：强度：总量、次数、每次剂量、疗程等总量、次数、每次剂量、疗程等 单因素、多因素及不同水平单因素、多因素及不同水平 实施方法：实施方法：尽量标准化尽量标准化 三、研究因素三
27、、研究因素四、观察指标和观察方法（效应指标）四、观察指标和观察方法（效应指标）（一）选择观察（效应）指标的原则（一）选择观察（效应）指标的原则1.1.关联性关联性2.2.灵敏、特异性灵敏、特异性3.3.客观性客观性4.4.真实性和可靠性真实性和可靠性（二）指标的分类（二）指标的分类1.1.计数指标计数指标2.2.计量指标计量指标3.3.等级指标等级指标（三）指标的数量（三）指标的数量（四）制定效应指标观察常规（四）制定效应指标观察常规五、偏倚的避免与质量控制措施五、偏倚的避免与质量控制措施 临床科研中的误差主要有两类：抽样误临床科研中的误差主要有两类：抽样误差与系统误差。差与系统误差。抽样误差
28、又称随机误差或变量误差抽样误差又称随机误差或变量误差由于抽样样本的变异性造成，由于抽样样本的变异性造成，与样本的大小、研究对象之间与样本的大小、研究对象之间的差异大小的差异大小 系统误差又称偏倚系统误差又称偏倚由于研究对象的选择、资料的收集、观察指由于研究对象的选择、资料的收集、观察指标与观察方式等标准不当或方法不对所引起标与观察方式等标准不当或方法不对所引起 选择偏倚选择偏倚混杂偏倚混杂偏倚信息偏倚信息偏倚1.1.选择偏倚选择偏倚 选择的研究对象不能代表目标选择的研究对象不能代表目标(靶靶)人群而引起人群而引起 控制：多家医院的病例、全部病例中随机抽样或将目标控制：多家医院的病例、全部病例中
29、随机抽样或将目标人群范围缩小人群范围缩小2.2.信息偏倚（测量偏倚）信息偏倚（测量偏倚）是在收集资料、观察结果的过程中产生是在收集资料、观察结果的过程中产生 控制：盲法、统一标准（操作、方法、试剂等）、仪器控制：盲法、统一标准（操作、方法、试剂等）、仪器校准、提高依从性校准、提高依从性3 3混杂偏倚混杂偏倚 是由混杂因素引起的偏倚。混杂因素是既与研究因素是由混杂因素引起的偏倚。混杂因素是既与研究因素有关，又与所研究的疾病有关，又与所研究的疾病(或事件或事件)有关，且在试验和有关，且在试验和对照两个组之间分布不均的第三变量。对照两个组之间分布不均的第三变量。控制：控制：设计时保证两组间的均衡性与可比性设计时保证两组间的均衡性与可比性结果整理与统计学处理时，进行分层分析与多因素分析结果整理与统计学处理时，进行分层分析与多因素分析 六、资料的整理和分析六、资料的整理和分析1 1注意资料整理中的科学性注意资料整理中的科学性 2 2均衡性检验均衡性检验3 3临床试验的既定治疗分析临床试验的既定治疗分析 各种类型的临床科研，其资料整理和分析的各种类型的临床科研，其资料整理和分析的方法各不相同，请同学们根据统计学要求进行资方法各不相同，请同学们根据统计学要求进行资料的统计学处理的料的统计学处理的设计设计。
