1、他汀治疗的安全性问题主要内容 他汀治疗的他汀治疗的肌肉肌肉安全性安全性 他汀治疗的他汀治疗的肾脏肾脏安全性安全性 他汀治疗的肌肉安全性他汀治疗的肌肉安全性他汀引起的肌病类型n肌痛肌痛n肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高升高n肌炎肌炎n有肌肉症状，并伴有肌肉症状，并伴CK升高升高n横纹肌溶解横纹肌溶解n有肌肉症状，伴有肌肉症状，伴CK显著升高显著升高10ULN，肌酐升高，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿常有褐色尿和肌红蛋白尿中国成人血脂异常防治指南。中华心血管杂志。2007;35(5):390-419他汀治疗，发生严重肌肉不良事件的病例罕见肌肉不良事件肌肉不良事件高
2、于安慰剂的发生率高于安慰剂的发生率肌痛1.5%-3%肌炎(肌肉症状+CK10ULN)0.005%横纹肌溶解0.0016%James M,et al.Am J Cardiol.2006;97(Suppl):89C-94C2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告，他汀治疗的肌肉安全性受到关注国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮联合使用与胺碘酮联合使用或或高剂量高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有刚开始使用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，应被告之应
3、被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方在处方辛伐他汀辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。
4、事情源于对SEARCH研究的安全性数据回顾 大型随机双盲对照研究，评估大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益大剂量辛伐他汀能否更多获益 入选入选12,604名心梗患者，随机给予名心梗患者，随机给予辛伐他汀辛伐他汀80mg/日日或或20mg/日日，随访，随访6.7年年 主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建脉血管重建Lancet.2010;376(9753):16581669.SEARCH：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(
5、n=6,033)其中横纹肌溶解：其中横纹肌溶解：辛伐他汀辛伐他汀80mg 7例例辛伐他汀辛伐他汀20mg 0例例Lancet.2010;376(9753):16581669.FDA要求在辛伐他汀药品说明书增加新要求在辛伐他汀药品说明书增加新的禁忌症的禁忌症1.不可合用的药物：不可合用的药物：依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉霉素，泰利霉素，霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮，蛋白酶抑制剂，奈法唑酮，吉吉非贝齐，环孢霉素，达那唑非贝齐，环孢霉素，达那唑2.当与如下药物联用时，辛伐他汀剂当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过量不要超过10mg：胺碘酮，维拉帕米
6、，地尔硫卓胺碘酮，维拉帕米，地尔硫卓3.当与如下药物联用时，辛伐他汀剂当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过量不要超过20mg：氨氯地平氨氯地平，雷诺拉嗪，雷诺拉嗪 2011年年6月月8曰曰FDA对辛伐他汀安全性通告对辛伐他汀安全性通告FDA药品安全性通告：舒降之（辛伐他汀）增加新的使用限制、禁忌症药品安全性通告：舒降之（辛伐他汀）增加新的使用限制、禁忌症和剂量限制，以降低肌肉损伤的风险和剂量限制，以降低肌肉损伤的风险 http:/ myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online肌病易感人群要测定基线肌病易感人群要
7、测定基线CK，非肌病易感人群无需测定非肌病易感人群无需测定服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等有肌肉症状者监测有肌肉症状者监测CK水平，水平，无症状者无需监测无症状者无需监测CK5XULN停用原他汀，停用原他汀，权衡风险与获益后考虑换用其他权衡风险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量他汀的低剂量 他汀治疗的肾脏安全性他汀治疗的肾脏安全性研究证实：阿托伐他汀具有显著的肾脏保护作用研究研究人群人群治疗治疗方案方案随访随访时间时间CKD%肾功能改变肾功能改变CARDS1糖尿病糖尿病(N=2,838)A 10 vs.安慰剂安慰剂3.9年年34
8、%A 10：0.18 mL/min/1.73 m2/y (P=0.01 vs.安慰安慰剂剂)GREACE2CHD(N=1,600)A 24 vs.常规治疗常规治疗3年年6%无他汀：无他汀：5.3%CrCL（P0.0001 vs.基线基线)A 24：12%CrCl（P0.0001 vs.基线基线)TNT3CHD(N=10,001)A 80 vs.A 105年年32%A 10:3.5 mL/min/1.73 m2 (5.6%)A 80:5.2 mL/min/1.73 m2(8.3%,P0.001 vs.A 10)ALLIANCECHD(N=2,442)A 40 vs.常规治疗常规治疗4.5年年24
9、%A 40：0.8 mL/min/1.73m2常规治疗：常规治疗：-1.36 mL/min/1.73m2IDEALCHD(N=8,888)A 80 vs.S 20-404.8年年26%CKD患者患者eGFR A 80：5.21 ml/min,S 20-40：4.30 ml/min(P=0.026)非非CKD患者患者eGFR A80：0.35 ml/min,S 20-40：-1.44 ml/min(P 3月月周次 0452阶段阶段 1阶段阶段 2进展性肾病合并糖尿病进展性肾病合并糖尿病(N=353)n1 型或型或2型糖尿病型糖尿病n空腹空腹LDL-C 90 mg/dLn中度蛋白尿中度蛋白尿n接受
10、接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ patientsR10R40A8010711610298108929110381107116102瑞舒伐瑞舒伐 10 mg:10 mg:1.021.02(95%CI 0.88-(95%CI 0.88-1.18)1.18)瑞舒伐瑞舒伐40 mg:0.96 40 mg:0.96(95%CI 0.83-1.11)(95%CI 0.83-1.11)阿托伐阿托伐 80 mg 80 mg:0.87:0.
11、87(95%CI 0.77-0.99,(95%CI 0.77-0.99,P=0.0332)P=0.0332)Protein/creatinine(mg/g)on-treatment/baseline ratio1.41.21.00.80.602652 LOCFWeeks12840-4-8-12Change from baseline eGFR(mL/min/1.73 m2)02652LOCFWeeksNo.of patientsR10R40A80107116102100111929310384107115101*PLANET I：与瑞舒伐他汀10/40mg组相比，阿托伐他汀延缓了eGFR降低瑞
12、舒伐瑞舒伐40 mg40 mg:-7.29:-7.29(95%CI-11,-3.59,(95%CI-11,-3.59,P=0.0002)P=0.0002)阿托伐阿托伐 80 mg 80 mg:-1.61:-1.61(95%CI-4.13,0.91,NS)(95%CI-4.13,0.91,NS)瑞舒伐瑞舒伐10 mg:10 mg:-3.7-3.7(95%CI-(95%CI-6.496.49,-1.18-1.18,P=0.0098P=0.0098)PLANET 结果与PLANET I 类似 2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 0.03-2.7
13、1-3.30-1.74P=NSP=NSeGFR改变改变用法用量：用法用量：肾脏疾病肾脏疾病无需调整剂量无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿蛋白尿（试纸法检测），（试纸法检测），不不到到1%的患者在的患者在10mg和和20mg治疗期间的某些时段，治疗期间的某些时段，蛋白尿蛋白尿从无或微从无或微量量升高至升高至+或更多或更多，在接受，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为治疗的患者中，这个比例
14、约为3%禁忌：禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，的患者中，观察到蛋白尿观察到蛋白尿（试纸法）（试纸法）药代动力学：与健康志愿者相比，药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害严重肾功能损害（肌酐清除率（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加）患者的血药浓度增加3 倍，倍，代谢物浓度增加代谢物浓度增加9 9倍。倍。瑞舒伐他瑞舒伐他汀汀(5处肾脏处肾脏 提示信息提示信息)在给患者处方瑞舒伐他汀以前，需要进行肾在给患者处方瑞舒伐他汀以前，需要进行肾功能检查，以排除是否
15、有禁忌症。功能检查，以排除是否有禁忌症。立普妥无肾脏禁忌症立普妥无肾脏禁忌症.鉴于瑞舒伐他汀有增加蛋白尿的风险，鉴于瑞舒伐他汀有增加蛋白尿的风险，治疗过程中常规进行监测是一种更审治疗过程中常规进行监测是一种更审慎的做法。慎的做法。依据说明书：给患者、给医生提供更多保护瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未被批准在中国使用未被批准在中国使用FDA官方网站官方网站因显著增加因显著增加蛋白尿，蛋白尿，瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀80mg未被未被FDA批准上市批准上市NLA(美国脂质协会美国脂质协会)的他汀肾脏安全性综述：需要更多的、的他汀肾脏安全性综述：需要更多的、详细的试验来观察服用瑞舒伐他汀详细的试验来观察服用瑞舒伐他汀40mg患者的患者的蛋白尿蛋白尿和和血血尿尿发生率发生率Am J Cardiol 2006;97suppl:82C85C瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制”u立普妥历经考验，安全性备受肯定立普妥历经考验，安全性备受肯定立普妥改善轻度肝损伤患者肝功能立普妥改善轻度肝损伤患者肝功能 立普妥肌肉不良事件发生率低，辛伐他汀受到立普妥肌肉不良事件发生率低，辛伐他汀受到FDA和和SFDA的警告的警告立普妥治疗立普妥治疗有助于保护肾功能有助于保护肾功能，CKD患者无需患者无需调整剂量调整剂量谢谢谢谢
