1、2023-1-13抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进抗血管生成治疗晚期抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进的策略演进抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进主要内容主要内容l肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述l贝伐珠单抗在晚期贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展的研究进展l其他抗血管生成药物在晚期其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究的研究l2012 ASCO抗血管生成新进展抗血管生成新进展抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑1Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2
2、Folkman.NEJM 1971;3Senger,et al.Science 19834Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989最初描述血管生成最初描述血管生成by Dr John Hunterby Dr John Hunter17871787一些德国病理学家观察到部分一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化人类肿瘤高度血管化,从而提出从而提出新生血新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 118001800里程碑的发表里程碑的发表:Judah Folkman:Judah Folkman 提出提出肿瘤
3、生长肿瘤生长是依赖血管生成的是依赖血管生成的2 2197119711990s1990sDvorak.H.FDvorak.H.F及其同事及其同事发现了发现了VPFVPF*/VEGF/VEGF3 3 Ferrara.NFerrara.N与他的同事与他的同事确立了确立了VEGFVEGF的重要地位的重要地位4 41983&1983&19891989*VPF：vascular permeability factor,血管通透性因子血管通透性因子抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进VEGF VEGF 肿瘤血管生成的关键肿瘤血管生成的关键l血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素血管生成是肿瘤生长转移中最基本
4、的因素lVEGFVEGF存在于整个肿瘤生命周期中存在于整个肿瘤生命周期中1,2 1,2 l当另一种信号途径出现时，当另一种信号途径出现时，VEGFVEGF继续过度表达继续过度表达3,43,4VEGFVEGFbFGFTGFb b-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin1.Folkman.In:Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005;2.Relf,et al.Cancer Res 19973.Hanrahan,et al
5、.J Pathol 2003;4.Fontanini,et al.Clin Cancer Res 1997抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进多种抗血管生成药物：阻止血管生成的信号转导多种抗血管生成药物：阻止血管生成的信号转导VEGFVEGFVEGF VEGF 受体受体-2-2正离子通道正离子通道通透性通透性抑制抑制 VEGFVEGF的抗体的抗体(e.g.(e.g.贝伐珠单抗贝伐珠单抗)抑制抑制VEGFRVEGFR的抗体的抗体(e.g.IMC-1C11)(e.g.IMC-1C11)可溶性可溶性VEGFVEGF受体受体(VEGF-TRAP)(VEGF-TRAP)抑制抑制VEGFRVEGFR的小
6、分子的小分子 TKIsTKIs(e.g.(e.g.索拉菲尼索拉菲尼,舒尼替尼舒尼替尼)P PP P P PP P P PP P 迁移，通透性，迁移，通透性，DNADNA形成，生存形成，生存淋巴血管形成淋巴血管形成血管形成血管形成减少有活性的减少有活性的VEGF的游离浓度的游离浓度破坏破坏VEGF受体的信号系统受体的信号系统抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进抗血管生成药物抗血管生成药物l针对针对VEGF/VEGFR系统系统 靶向靶向VEGF配体配体 抗抗VEGF的抗体（的抗体（e.g.贝伐珠单抗）贝伐珠单抗）可溶性可溶性VEGF受体（受体（VEGF-trap）靶向靶向VEGF受体受体 VEG
7、FR-TKIs（e.g.索拉非替尼，舒尼替尼）索拉非替尼，舒尼替尼）抗抗VEGFR的抗体的抗体（e.g.IMC-1C11 ）l直接作用于血管内皮细胞，分子靶向作用机制不明直接作用于血管内皮细胞，分子靶向作用机制不明 血管破坏剂血管破坏剂（ASA 404）抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进贝伐珠单抗是贝伐珠单抗是2012 NCCN 2012 NCCN 指南指南(V2)(V2)唯一推荐的抗血管生成药物唯一推荐的抗血管生成药物抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进主要内容主要内容l肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述l贝伐珠单抗在晚期贝伐珠单抗在晚期NSCLC
8、的研究进展的研究进展l其他抗血管生成药物在晚期其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究的研究l2012 ASCO抗血管生成新进展抗血管生成新进展抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进贝伐珠单抗及其作用机制贝伐珠单抗及其作用机制重组人源化单克隆抗重组人源化单克隆抗VEGF抗体抗体含含93%人源化成份和人源化成份和7%鼠源成份鼠源成份精确抑制精确抑制VEGF，抑制血管生成，抑制血管生成Presta LG,et al.Cancer Res 1997;57:45939早期效应早期效应持续效应持续效应抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进早期临床研究汇总早期临床研究汇总1.Gordon MS1.Gord
9、on MS，et al.JCO.2001 1;19(3):843-50.et al.JCO.2001 1;19(3):843-50.2.Johnson et al.JCO 20042.Johnson et al.JCO 20043.Sandler,et al.NEJM 2006Sandler,et al.NEJM 2006I期临床研究中由于期临床研究中由于1例肝癌脑转移患者治疗后出现严重脑例肝癌脑转移患者治疗后出现严重脑出血，后续出血，后续III期研究将期研究将脑转移脑转移排除在外。排除在外。II期临床研究入组了所有组织学类型的期临床研究入组了所有组织学类型的NSCLC（包括鳞（包括鳞癌），由
10、于出现了大出血的病例（癌），由于出现了大出血的病例（6例均为靠近大血管的中例均为靠近大血管的中央型肺癌，其中央型肺癌，其中4例为鳞癌），因此在后续的例为鳞癌），因此在后续的III期临床研究期临床研究中将中将鳞癌鳞癌、肿瘤靠近大血管肿瘤靠近大血管等作为排除标准。等作为排除标准。E4599研究因一例有咯血史的患者出现研究因一例有咯血史的患者出现5级肺出血，后续研级肺出血，后续研究将究将既往咯血史（既往咯血史（=1/2汤匙）汤匙）作为排除标准。作为排除标准。抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进贝伐贝伐1st治疗治疗非鳞癌非鳞癌的的III期临床研究：期临床研究：-排除了鳞癌、脑转移、咯血史排除了鳞癌
11、、脑转移、咯血史 PDPDPD*BevacizumabPlacebo+CG x 6(n=347)Bevacizumab(15mg/kg)every 3 weeks+CG x 6(n=351)Bevacizumab(7.5mg/kg)every 3 weeks+CG x 6(n=345)Previously untreated,stage IIIB,IV or recurrent non-squamous NSCLC;non brain metastases;history of grade 2 hemoptysis(n=1,043)BevacizumabCP x 6(n=444)PD*PDE4
12、599 trial design1(primary endpoint:OS)Trial commenced 2001AVAiL trial design2(primary endpoint:PFS)Trial commenced 2005*No crossover permittedPreviously untreatedstage IIIB/IV non-squamous NSCLCNon-brain metastaseshemoptysis(1/2 tsp or more per event)(n=878)Bevacizumab(15mg/kg)every 3 weeks+CP x 6(n
13、=434)1 1Sandler,et al.NEJM 2006Sandler,et al.NEJM 20062 2Reck,et al.JCO 2009Reck,et al.JCO 2009Bevacizumab选择性人选择性人群群抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进贝贝伐珠伐珠单单抗抗+化化疗疗ARIES(bevacizumab Registry:Investigation of Effectiveness and Safety)未未经经治治疗疗的晚期非的晚期非鳞鳞型型 NSCLC(n=2,172)贝贝伐珠伐珠单单抗抗(7.5mg/kg or 15mg/kg)每每3周周+标标准一准一线线化
14、化疗疗(up to 6 cycles)SAiL(Safety of bevacizumab in LungPD贝贝伐珠伐珠单单抗抗维维持持未未经经治治疗疗的晚期非的晚期非鳞鳞型型NSCLC(n2,000)PD贝贝伐珠伐珠单单抗抗维维持持贝伐贝伐1st治疗治疗非鳞癌非鳞癌的的IV期临床研究：期临床研究：SAiL and ARIES:贝伐珠单抗在临床使用中观察安全性贝伐珠单抗在临床使用中观察安全性及疗效的试验（病例数及疗效的试验（病例数4,000）1 1Lucio Crin,et al.Lancet oncol,et al.Lancet oncol 20102010Wozniak,et al.AS
15、CO 2010选择性人选择性人群群抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进贝伐联合化疗贝伐联合化疗1st治疗治疗选择性人群选择性人群 ORR明显提高明显提高1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 2009Overall response rate(%)E45991Bevacizumab 15mg/kg+CP(n=381)CP(n=392)p0.00140302010015%35%Bevacizumab 7.5mg/kg+CG(n=323)Bevacizumab 15mg/kg+CG(n=332)Placebo+CG(n=324)AVAiL2p=0.0
16、023p5%(是是 vs 否否)CP+Bv 15mg/kg Q3w,最多最多6个周期个周期 1:1 随机双盲随机双盲,多中心多中心III期研究期研究CP:paclitaxel 175mg/m2,carboplatin AUC6,every 3 weeksBv:bevacizumabR1:1PD后接盲仅贝伐组可以继仅贝伐组可以继续接受贝伐与已批续接受贝伐与已批准的二线准的二线/三线药三线药物联合应用，直到物联合应用，直到研究者认为患者不研究者认为患者不再可以从贝伐治疗再可以从贝伐治疗获益为止。但是如获益为止。但是如患者出现第三次疾患者出现第三次疾病进展，则应中止病进展，则应中止贝伐单抗治疗。贝伐
17、单抗治疗。Roche data on file抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进贝伐在贝伐在选择性人群选择性人群的研究进展的研究进展小结小结III/IVIII/IV期临床研究结果显示：贝伐一线联合化疗能给晚期期临床研究结果显示：贝伐一线联合化疗能给晚期NSCLCNSCLC选择性人群选择性人群（排除了鳞癌、脑转移、咯血史排除了鳞癌、脑转移、咯血史）的患者带来的患者带来ORRORR的提高和显著生存获益，并且安全性良好，的提高和显著生存获益，并且安全性良好，已经成为多个临床治疗指南推荐的标准方案之一。已经成为多个临床治疗指南推荐的标准方案之一。贝伐联合培美曲塞方案一线维持治疗具有一定的临床应用贝
18、伐联合培美曲塞方案一线维持治疗具有一定的临床应用潜力。潜力。最后，我们对中国的注册临床试验结果拭目以待。最后，我们对中国的注册临床试验结果拭目以待。抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进随着临床应用的扩大，随着临床应用的扩大，特殊人群特殊人群的治疗成为困惑的治疗成为困惑一些特殊人群是否适合贝伐珠单抗的治疗？一些特殊人群是否适合贝伐珠单抗的治疗？1.1.空洞、中央型肺癌和肺出血史空洞、中央型肺癌和肺出血史2.2.老年患者老年患者3.3.脑转移患者脑转移患者抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进基线影像学特征基线影像学特征不影响疗效不影响疗效 基线肿瘤影像学状态与疗效无显著性联系 肿瘤最大径是否大
19、于4cm或小于3cm、是否中央型肿瘤、是否有基线空洞、空洞最大径是否大于1cm的各队列的生存获益相似空洞最大径肿瘤最大径中央型肿瘤基线空洞3cm 3-4cm4cm是否1cm 1cm6.77.25.95.56.36.56.46.56.0是否14.215.212.211.512.715.413.313.114.2中位 OS(月)空洞最大径肿瘤最大径中央型肿瘤基线空洞3cm 3-4cm4cm是否1cm 1cm是否J Clin Oncol 28:7s,2010(suppl;abstr 7618)中位PFS(月)IV期ARIES 研究：分析结果特殊人群？特殊人群？抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进基
20、线影像学特征贝伐珠单抗治疗期间发生严重肺出血病人(n=13)贝伐珠单抗治疗期间未发生严重肺出血的病人(n=1476)单变量风险比(95%CI)总体P值可测量病灶数 1(n=1124)2-4(n=342)5-10(n=23)9401115338231.01.47(0.33-5.29)无法评估0.604可测量病灶最大径 3cm(n=489)3-4 cm(n=310)4cm(n=690)4094853106811.0无法评估1.60(0.44-7.16)0.107中央型肿瘤 否(n=758)是(n=731)497547221.02.35(1.65-10.48)0.171肿瘤空洞 无(n=1272)有
21、(n=217)10312622141.01.77(0.31-6.94)0.419空洞大小 65岁（岁（n=623）65岁岁=65岁岁任何级别的出血（任何级别的出血（%）40.439.1 3级或以上的出血（级或以上的出血（%）5.43.0 3级或以上的肺出血（级或以上的肺出血（%）0.7 0.7任何级别的高血压（任何级别的高血压（%）34.632.2 3级或以上的高血压（级或以上的高血压（%）5.75.7任何级别的蛋白尿（任何级别的蛋白尿（%）34.330.2 3级或以上的蛋白尿（级或以上的蛋白尿（%）3.23.0特殊人群？特殊人群？抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进贝伐珠单抗在肺癌贝伐珠单
22、抗在肺癌CNS转移前瞻性临床研转移前瞻性临床研究究晚期晚期 NSCLCNSCLC患者中约患者中约3030有脑转移，随着治疗的不断改善，患者生存期的延长，可能带有脑转移，随着治疗的不断改善，患者生存期的延长，可能带来脑转移发生率进一步增高来脑转移发生率进一步增高单个转移灶的治疗通常为放疗或外科切除，多发性脑转移的标准治疗通常为全脑照射加单个转移灶的治疗通常为放疗或外科切除，多发性脑转移的标准治疗通常为全脑照射加类固醇类固醇有脑转移的患者其颅内出血发生率较无脑转移者高有脑转移的患者其颅内出血发生率较无脑转移者高*，多发于转移灶处，多发于转移灶处主要终点指标：一线或二线病人中有症状的主要终点指标：一
23、线或二线病人中有症状的2 2级以上脑出血发生率级以上脑出血发生率非鳞型非鳞型 NSCLC,NSCLC,治疗控制的治疗控制的CNSCNS转移转移n=115,PS 0-1n=115,PS 0-1允许同时非甾体抗炎、抗允许同时非甾体抗炎、抗凝、抗血小板、抗癫痫治疗凝、抗血小板、抗癫痫治疗由研究者决定的一线由研究者决定的一线或二线治疗或二线治疗 Bev Bev 15mg/kg q3w15mg/kg q3wBev Bev 15mg/kg 15mg/kg d1,q3wd1,q3wPDPD放疗4周手术3月*Srivastava G,et al.J TO,2009,4(3):333Socinski et al
24、.JCO 2009，27:5255-5261。PASSPORT PASSPORT 研究研究特殊人群？特殊人群？抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进PASSPORT：患者基线情况和脑出血发生率：患者基线情况和脑出血发生率80.0%80.0%的的患者接受了患者接受了WBRTWBRT多数患者多数患者同时应用了同时应用了类固醇、抗类固醇、抗癫痫或抗凝癫痫或抗凝对症治疗对症治疗73.1%73.1%的患的患者为多发性者为多发性脑转移灶脑转移灶结果：结果：未出现未出现1515级脑出血事件级脑出血事件。Socinski et al.JCO 2009，27:5255-5261。特殊人群？特殊人群？抗血管生成治
25、疗晚期NSCLC的策略演进Besse B,et al.Clin Cancer Res,2010,16(1):269-781313项随机对照临床研究项随机对照临床研究8,4438,443例例贝伐珠单抗治疗组贝伐珠单抗治疗组对照组对照组CNSCNS转移转移是入组时是入组时排除标准排除标准组织专家组织专家核查病例核查病例资料，发资料，发现基线隐现基线隐匿性的或匿性的或治疗过程治疗过程中发生的中发生的CNSCNS转移转移分析分析CNSCNS转移病人转移病人的脑出血的脑出血情况情况2 2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究究(SAiL,ATHENA),4,382(SAiL,AT
26、HENA),4,382例例2 2项入组经治项入组经治CNSCNS转移患者的前瞻性临床研究转移患者的前瞻性临床研究(PASSPORT,ATLAS),845(PASSPORT,ATLAS),845例例ABC贝伐珠单抗在肺癌脑转移回顾性贝伐珠单抗在肺癌脑转移回顾性meta分分析析特殊人群？特殊人群？抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进CNSCNS出血发生率出血发生率 (%)(%)数据组数据组入组病人数入组病人数CNSCNS转移病人数转移病人数贝伐单抗组贝伐单抗组非贝伐对照组非贝伐对照组A:13 A:13 个个 随机对照研究随机对照研究8,4438,443贝伐组贝伐组:n=91:n=91非贝伐组非贝
27、伐组:n=96:n=963.293.291.041.04B:2 B:2 个开放性研究个开放性研究 (ATHENA(ATHENA 和和 SAiL)SAiL)4,3824,382贝伐组贝伐组:n=321:n=3210.930.93C:2 C:2 个入组含经治个入组含经治CNSCNS转转移患者的前瞻性研究移患者的前瞻性研究845845贝伐组贝伐组:n=141:n=1410.800.80Meta分析结果显示：贝伐珠单抗组伐珠单抗组脑出血的风险未见明显增加脑出血的风险未见明显增加Besse B,et al.Clin Cancer Res,2010,16(1):269-78贝伐珠单抗在贝伐珠单抗在CNS转
28、移回顾性转移回顾性meta分析分析 其他的进一步证据：贝伐珠单抗治疗其他的进一步证据：贝伐珠单抗治疗CNSCNS原发肿瘤的对照研究中，贝伐珠单抗组与对原发肿瘤的对照研究中，贝伐珠单抗组与对照组相比脑出血发生率亦无明显增加。照组相比脑出血发生率亦无明显增加。几项较大样本的前瞻性和回顾性研究结果均显示：贝伐珠单抗组脑出血的发生率均伐珠单抗组脑出血的发生率均低于低于1%1%特殊人群？特殊人群？抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进有有CNS转移的患者适合接受贝伐治疗转移的患者适合接受贝伐治疗有有CNS转移的患者接受贝伐治疗后发生脑出血非常罕见转移的患者接受贝伐治疗后发生脑出血非常罕见（基于在多种肿瘤
29、中超过（基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据）名患者应用下的数据）Besse,et al.Clin Cancer Res 2010多种肿瘤中多种肿瘤中超过超过13000患者患者543名名CNS转移患者中只有转移患者中只有7人人发生发生CNS出血（出血（1.3）2009 2009 年欧盟取消脑转移作为贝年欧盟取消脑转移作为贝伐珠单抗治疗的禁忌症伐珠单抗治疗的禁忌症美国药品说明书从无此禁忌症美国药品说明书从无此禁忌症中国上市之初由于应用经验尚中国上市之初由于应用经验尚少，应从经治、单个或少数病灶、少，应从经治、单个或少数病灶、位置安全的脑转移灶患者开始治位置安全的脑转移灶患者开始治疗，
30、待经验丰富后再扩展至更多疗，待经验丰富后再扩展至更多病人病人特殊人群？特殊人群？抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进合适的病人选择合适的病人选择如何实现如何实现贝伐在贝伐在 NSCLC 的最佳应用？的最佳应用？Sandler,et al.NEJM 2006 最大化生存获益最大化生存获益 最小化副反应风险最小化副反应风险适当的副反应管理适当的副反应管理 组织学：非鳞癌，腺癌组织学：非鳞癌，腺癌 脑转移：非禁忌症，经治后出血脑转移：非禁忌症，经治后出血风险无显著增高风险无显著增高 治疗前肿瘤空洞：不影响疗效治疗前肿瘤空洞：不影响疗效 中央型：肿瘤不浸润大血管者可中央型：肿瘤不浸润大血管者可安全接
31、受治疗安全接受治疗 排除近期大量咯血史患者排除近期大量咯血史患者 高血压、蛋白尿等高血压、蛋白尿等 密切监控，妥善处理密切监控，妥善处理抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进l肿肿瘤侵犯大血管瘤侵犯大血管l有大咯血史有大咯血史l明明显显心功能不全心功能不全lCNS转移转移l受控的高血压受控的高血压l中央型肿块中央型肿块l抗凝治疗抗凝治疗lECOG PS 2l老年患者老年患者经过合理选择，经过合理选择，约约8080的非鳞患者的非鳞患者都适宜接受贝伐治疗都适宜接受贝伐治疗大部分患者可以安大部分患者可以安全地接受全地接受贝贝伐治伐治疗疗Avastin SmPC;Besse,et al.Clin Ca
32、ncer Res 2010抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进主要内容主要内容l肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述l贝伐珠单抗在晚期贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展的研究进展l其他抗血管生成药物在晚期其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究的研究l2012 ASCO抗血管生成新进展抗血管生成新进展抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进可溶性可溶性VEGFVEGF受体：受体：Aflibercept(VEGF-trap)Aflibercept(VEGF-trap)Aflibercept全人类氨基酸序列全人类氨基酸序列一种重组诱导型一种重组诱导型VEGFR
33、将将VEGR1的第的第2 Ig域与域与VEGFR2的第的第3 Ig域融合后在与人域融合后在与人IgG1的一恒定的一恒定Fc融合而融合而成的完全人融合蛋白成的完全人融合蛋白可与人可与人VEGF-A的所有亚型结合，从而阻的所有亚型结合，从而阻断断VEGF/VEGFR诱导的血管生成诱导的血管生成临床前研究显示，临床前研究显示，Aflibercept能使能使原位原位异体移植肿瘤及其血管退化异体移植肿瘤及其血管退化抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进Aflibercept 6mg/kg IV,D1多西他赛多西他赛75mg/kg IV,D1 q3w（n=456)Placebo 6mg/kg IV,D1多
34、西他赛多西他赛75mg/kg IV,D1 q3w(n=457)lIIIB/IV 非鳞型非鳞型 NSCLCl无脑转移无脑转移l一线化疗方案失败一线化疗方案失败l18岁岁lECOG PS评分评分 02 R913名患者随机分组（名患者随机分组（9/14/2007-2/10/2010）EFC10261-VITALEFC10261-VITAL：Aflibercept IIIAflibercept III期临床期临床PDPDS.Novello et al 2011 WCLCl主要研究终点：主要研究终点：OSOS：Aflibercept：10.05月月Placebo：10.41月月HR：1.01（0.868
35、1.174）P=0.8985主要研究终点主要研究终点OS未达到未达到抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进血管靶向血管靶向VEGFR-TKIsl除了除了VEGFR外，同时还抑制外，同时还抑制PDGFR、Raf、Kit等通路的活性。等通路的活性。l受体阻断策略的优势：受体阻断策略的优势：同时阻断多种促血管生成信号通路同时阻断多种促血管生成信号通路 小分子口服药物小分子口服药物l受体阻断策略的劣势：受体阻断策略的劣势：多靶点作用时每个靶点的抑制强度降低多靶点作用时每个靶点的抑制强度降低 多靶点作用带来的副反应增高多靶点作用带来的副反应增高抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进血管靶向血管靶向TKI
36、s：大多失败，未取得突破性进展：大多失败，未取得突破性进展TKIs研究代号研究代号期别期别治疗方案治疗方案线别线别主要结果主要结果SorafenibESCAPEIIISor+CBP+Pac vs CBP+Pac一线主要终点OS未达到Sorafenib12621IIISor+CBP+Pac vs CBP+Pac一线提前中止SorafenibNexUSIIISor+Cis+Gem vs Cis+Gem一线主要终点OS未达到SorafenibMISSIONIIISor+BSC vs BSC三/四线正在进行中VandetanibZODIACIIIVan+Doc vs Doc二线PFS延长3.3个月Va
37、ndetanibZEALIIIVan+Pem vs Pem二线PFS未延长VandetanibZESTIIIVan+Erlotinib vs Erlotinib二线PFS未延长VandetanibZYpherIIIVan+PCB vs PCB二线PFS未延长SunitinibIISU+CBP+Pac vs CBP+Pac一线主要终点未达到SunitinibIISU+Erlotinib vs Erlotinib一线主要终点OS未达到CediranibII/IIICed+CBP+Pac一线因过度毒性而终止l尽管部分研究显示尽管部分研究显示 PFS 有所延长，但大部有所延长，但大部分分VEGFRTK
38、Is 单药或联合化疗的疗效并单药或联合化疗的疗效并不尽如人意。不尽如人意。抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进肿瘤血管破坏剂（肿瘤血管破坏剂（Tumor-Vascular Disrupting Agents VDAs）l作用机理作用机理 选择性作用于已形成的肿瘤血管内皮细胞，引起肿瘤中心的广泛坏死。选择性作用于已形成的肿瘤血管内皮细胞，引起肿瘤中心的广泛坏死。Mckeage and Kelland.Am J Cancer.2006;5:155-162.Kelland.Curr Cancer Ther Rev.2005;1:1-9.新型的抗肿瘤药，新型的抗肿瘤药，选择性作用于已选择性作用于已经
39、经形成的肿瘤血管，形成的肿瘤血管，具体的分子靶向具体的分子靶向机机制不明。制不明。ASA 404抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进RASA 404 III期临床研究设计期临床研究设计泰素泰素 200mg/m2 卡铂卡铂 AUC 6ASA404 1800mg/m2D1,q3w,6个周期个周期 (n650)泰素泰素 200mg/m2 卡铂卡铂 AUC 6安慰剂安慰剂D1,q3w,6个周期个周期 (n650)年龄年龄18岁以上岁以上 IIIB/IV期期NSCLC 组织学类型不限组织学类型不限 未接受过未接受过1线化疗线化疗 器官功能良好器官功能良好 经治及稳定脑转移经治及稳定脑转移的患者也可入组
40、的患者也可入组 PS 0或或1分分1：1 随机分组随机分组N=1200 ASA404维持维持至疾病进展至疾病进展主要终点：OS次要终点：PFS,RR,安全性后续治疗方式和人数：两组无明显差异分层因素分层因素:性别性别鳞癌鳞癌vs非鳞癌非鳞癌Primo N.et al 2011 WCLC抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进ASA 404 研究结果：研究结果：PFS,OS无获益无获益P=0.727ASA404+PCPlacebo+PCOS5.5m5.5mPFS OSP=0.535ASA404+PCPlacebo+PCOS13.4m12.7mPrimo N.et al 2011 WCLC抗血管生成
41、治疗晚期NSCLC的策略演进ASA 404 研究结论研究结论l 血管破坏是否能作为一种抗肿瘤治疗策略至今仍未得以验证血管破坏是否能作为一种抗肿瘤治疗策略至今仍未得以验证 ASA 404的药物研发已经终止的药物研发已经终止 ASA 404的分子靶向机制仍然未明的分子靶向机制仍然未明 如果要使得患者可能从如果要使得患者可能从VDA治疗中获益，在今后的研究治疗中获益，在今后的研究中，中，l 必须有明确的分子标记以针对特定的患者群体来开展研究。必须有明确的分子标记以针对特定的患者群体来开展研究。抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进主要内容主要内容l肿瘤血管生成历史及抗血管生成药物概述肿瘤血管生成历史
42、及抗血管生成药物概述l贝伐珠单抗在晚期贝伐珠单抗在晚期NSCLC的研究进展的研究进展l其他抗血管生成药物在晚期其他抗血管生成药物在晚期NSCLC的研究的研究l2012 ASCO抗血管生成新进展抗血管生成新进展抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进N0821:培美曲塞培美曲塞/卡铂联合贝伐珠单抗一线治疗老卡铂联合贝伐珠单抗一线治疗老年，体力评分较好年，体力评分较好(PS 2 个周期的贝伐维持治疗个周期的贝伐维持治疗n=600*SOC2:labelled agents for second-line treatment of NSCLC SOC3 and beyond:choice of labe
43、lled agents is the investigators choiceSOC：Standard of ChemotherapyGridelli,et,al,2012,ASCO,General Poster session.TPS7612#AvaALL:贝伐联用化疗一线治疗进展期非鳞贝伐联用化疗一线治疗进展期非鳞NSCLC疾病进展后评价继续标准治疗联用或不联用贝伐疗疾病进展后评价继续标准治疗联用或不联用贝伐疗效及安全性的开放随机效及安全性的开放随机III期临床研究期临床研究抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进AvaALL:入组情况入组情况约约19个国家的个国家的140个中心有个中心有6
44、00名患者入组。名患者入组。2011年年6月开始招募，研究正在进行。月开始招募，研究正在进行。抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进抗血管生成治疗总结抗血管生成治疗总结l贝伐珠单抗是第一个临床应用的抗血管生成药物；能给患贝伐珠单抗是第一个临床应用的抗血管生成药物；能给患者带来者带来PFS和和OS的生存获益；并且在老年患者，脑转移患的生存获益；并且在老年患者，脑转移患者也显示出良好的安全性，经过合理的患者选择，约者也显示出良好的安全性，经过合理的患者选择，约80%的非鳞癌患者都可以接受贝伐治疗。的非鳞癌患者都可以接受贝伐治疗。l其他的抗血管生成药物目前尚未证实有明确疗效，如其他的抗血管生成药物目前尚未证实有明确疗效，如VEGF-Trap、索拉菲尼等，虽然、索拉菲尼等，虽然ORR或或PFS有一定获益，有一定获益，但是但是OS不令人满意，因此均未获得上市应用批准。不令人满意，因此均未获得上市应用批准。l2012ASCO 抗血管生成领域主要探索方向：特殊人群的用抗血管生成领域主要探索方向：特殊人群的用药（如老年患者）；新的用药方式（如贝伐胸腔内灌注）药（如老年患者）；新的用药方式（如贝伐胸腔内灌注）；用药持续时间的探讨（贝伐持续用药，；用药持续时间的探讨（贝伐持续用药，AvaALL）等。）等。2023-1-13抗血管生成治疗晚期NSCLC的策略演进
