1、第七节调血脂药物第七节调血脂药物Lipid Regulators血脂血脂(Blood-Lipid)血脂血脂(Blood-Lipid)血浆或血清中所含的血浆或血清中所含的脂质，脂质，以及与载脂以及与载脂蛋白所形成的各种蛋白所形成的各种脂蛋白脂蛋白 在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡间的平衡 主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂主要有胆固醇、甘油三酯和磷脂 -如果比例失调则表示代谢失常如果比例失调则表示代谢失常血脂血脂Blood-Lipid血脂血脂Blood-Lipid高血脂高血脂以前叫发福，现在叫心脑血管疾病以前叫发福，现在叫心脑血管疾病肥胖肥胖 使仪态不美，丧
2、失自信使仪态不美，丧失自信而且严重危及生命健康而且严重危及生命健康脂代谢失常脂代谢失常 高脂血症高脂血症 血浆胆固醇血浆胆固醇 230mg/100ml 甘油三酯甘油三酯 140 mg/100ml 加速动脉粥样硬化的因素加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进亢进 心脑血管病心脑血管病的主要病理基础的主要病理基础 调血脂药物分类调血脂药物分类（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物的药物 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 洛伐他丁洛伐他丁、新伐他丁新伐他丁阴离子交换树脂阴离子交换树脂（
3、促进胆酸排出）（促进胆酸排出）消胆胺、降胆宁消胆胺、降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）-谷固醇谷固醇（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物的药物 烟酸类烟酸类 烟酸烟酸 苯氧基烷酸类苯氧基烷酸类 吉非贝齐吉非贝齐胆固醇胆固醇合成合成吸收吸收排泄排泄主要学习内容主要学习内容 苯氧烷酸类苯氧烷酸类 吉非贝齐吉非贝齐 烟酸及其衍生物烟酸及其衍生物 烟酸烟酸 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 洛伐他丁洛伐他丁巴豆巴豆一、苯氧烷酸类一、苯氧烷酸类吉非贝齐吉非贝齐 吉非罗齐 GemfibrozilOOHO1、
4、结构与化学名、结构与化学名 2，2-二甲基二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）二甲基苯氧基）戊酸戊酸 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid OOOH12345125结构特点结构特点 羧基羧基 药物降脂活性作用的必要条件药物降脂活性作用的必要条件 戊酸的衍生物戊酸的衍生物 OOHO脂肪酸脂肪酸芳基芳基2、发现、发现胆固醇的合成胆固醇的合成发现发现 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用利用乙酸乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的到降低胆固醇
5、的目的 最终发现最终发现苯氧乙酸衍生物苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降，对动物和人均有降低胆固醇合成作用低胆固醇合成作用 发现发现-筛选结果筛选结果 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 作用最为显著的是作用最为显著的是Clofibrate 不良反应较多不良反应较多长期使用后因长期使用后因胆结石胆结石造成的死亡率已超过改造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用目前临床上已比较少用 ClOOO氯贝丁酯氯贝丁酯发现发现-Gemfibrozil 应用于临床的约应用于临床的约30个个 Gemfibrozil代表代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物非卤代
6、的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油三酯、能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还的同时，还能升高能升高HDL。ClOOOOOHO3、合成、合成OOOOO2.HCl1.CH3I2.HCl1.NaOH/refluxOBrCH3CH(COOC2H5)2OOHOOOHO 丙二酸二乙酯合成法4、作用、作用 降低甘油三酯、降低甘油三酯、VLDL、LDL，升高升高HDL5、吸收和代谢、吸收和代谢 在体内被广泛代谢在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出代谢物大都随尿排出6、其他苯氧烷基酸类药物、其他苯氧烷基酸类药物 非诺贝特、双贝特、普拉贝脲非诺贝特、双贝特、普拉贝脲7、
7、构效关系、构效关系碳链以含三个以上碳原子为佳。此碳原子上有双甲基取代降脂作用最强。短链脂肪酸或其酯,为活性必需。苯环2,5位或3,5位以甲基,甲氧基,氯双取代,有强降甘油三酯作用,双甲基取代降脂作用最强,三甲基,不同烃基,氯甲基取代活性减弱。OOHOClOOO重齿毛当归二、烟酸及其衍生物二、烟酸及其衍生物 烟酸烟酸Nicotinic acidNOHO1、发现、发现 烟酸类维生素烟酸类维生素 维生素维生素B5 或或 维生素维生素PP 曾发现大剂量的曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血可降低血浆中的甘油三酯浆中的甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic a
8、cid的的维生素作用无关维生素作用无关2、作用特点、作用特点 Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和能降低血浆甘油三酯和VLDL，降降LDL的作用较弱的作用较弱 Nicotinic acid还能升高血浆还能升高血浆HDL2载脂蛋白及载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值的比值 刺激性大刺激性大 3、烟酸的前药、烟酸的前药NOR=ORORORORORORNOOOHHNOONOONOONOO烟酸肌醇酯Inositol nicotinate烟酸戊四醇酯Niceritrol烟酸生育酚酯Tocopheryl nicotinate烟醇烟醇 Nicotinic acid的还原产物的还原产物 生物前体前
9、药生物前体前药 在体内可被在体内可被生物氧化生物氧化为为Nicotinic acid而而起作用起作用 不适反应不适反应 较少较少 NOH4、其他同类药物、其他同类药物阿西莫司阿西莫司 烟酸衍生物烟酸衍生物 不适反应不适反应 较少较少 NNOOHO棉团铁线莲三、羟甲戊二酰辅酶三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶还原酶抑制剂抑制剂 内源性胆固醇是由乙酸经内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步生物合成步骤在细胞质中完成步骤在细胞质中完成 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中还原酶是合成全过程中的的限速酶限速酶，能催化，能催化HMG-CoA还原为甲还原为甲羟戊酸羟戊酸 为体内合成胆固醇的关键一步为
10、体内合成胆固醇的关键一步HMG-CoA洛伐他丁洛伐他丁LovastatinHOHHOOHOO1、结构特点、结构特点135721462-（四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-）基8-乙基2-甲基丁酸酯基3-甲基六氢萘（母核）7-甲基HOHHOOHOOS构型RS构型S构型2、发现、发现 1976年从桔青霉菌的培养提取物中发现年从桔青霉菌的培养提取物中发现了了康帕定康帕定（Compactin）抑制抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆还原酶，能明显降低血浆胆固醇固醇 OOHHHHOHOOHH 从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了洛伐他丁洛伐他丁 得到得到康帕定康帕定
11、的活性代谢物普伐他丁的活性代谢物普伐他丁 洛伐他丁的甲基化衍生物辛伐他丁洛伐他丁的甲基化衍生物辛伐他丁 对药物的疗效和作用机制进行了研究对药物的疗效和作用机制进行了研究 OOHHOHHHHOHHOOHOHOOHHHHOHOOHHOOHHHHHOHOOHH洛伐他丁洛伐他丁普伐他丁普伐他丁辛伐他丁辛伐他丁1998销售排行销售排行 2 辛伐他丁辛伐他丁 3976.1（M$)7 阿托伐他丁钙阿托伐他丁钙 2200.0（M$)11 普伐他丁钠普伐他丁钠 1643.0（M$)33 普伐他丁普伐他丁 940.0（M$)45 洛伐他丁洛伐他丁 745.0（M$)3、来源、来源霉菌发酵霉菌发酵辛伐他丁（半合成）
12、辛伐他丁（半合成）4、理化性质、理化性质 Lovastatin在贮存过程中六元环内酯环上在贮存过程中六元环内酯环上羟基发生羟基发生氧化氧化反应反应 -生成生成二酮吡喃二酮吡喃衍生物衍生物理化性质理化性质 内酯环能迅速内酯环能迅速水解水解 -产物羟基酸，为较稳定化合物产物羟基酸，为较稳定化合物 -水解反应伴随的副反应则较少水解反应伴随的副反应则较少 5、代谢、代谢 Lovastatin是是前药前药 在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性在体内水解为羟基酸衍生物有抑酶活性 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物可产生活性和无活性代谢产物 OOHHHHHOHHOHHOHOLovastatin的体
13、内代谢的体内代谢HOHHOOHOOOH 活性代谢物 活性代谢物 活性代谢物 活性代谢物 无活性代谢物Allylic重排HOHHOOHOOHOHHOOHOOOHHOHHOHOOOHHOHOHHOOHOOHOHHOOHOOHOOHOHHOOHOOHO6、药理作用、药理作用 可竞争性抑制可竞争性抑制HMG-CoA还原酶还原酶 选择性高选择性高 能显著降低能显著降低LDL水平水平 并能提高血浆中并能提高血浆中HDL水平水平 OOHHHHHOHOOHH作用机制作用机制 抑制抑制HMG-CoA还原酶，使还原酶，使内源性胆固内源性胆固醇醇合成受阻。合成受阻。7、其他同类药物、其他同类药物 美伐他汀、辛伐他汀
14、美伐他汀、辛伐他汀 前药前药 普伐他汀普伐他汀 非前体药物非前体药物 阿托伐他汀、氟伐他汀阿托伐他汀、氟伐他汀 全合成品全合成品8、发展方向、发展方向 天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应良好，无严重不良反应 化学结构复杂化学结构复杂 异构体多异构体多,合成不易合成不易 开发结构简单、安全有效的开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 氟伐他丁钠盐氟伐他丁钠盐 对氟苯基取代的吲哚环系统对氟苯基取代的吲哚环系统 氟伐他丁能直接抑制肝脏的氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶还原酶 NOHOHOOHF暂停销售西立伐他汀
15、钠暂停销售西立伐他汀钠“拜斯亭拜斯亭”是是2001年进入我国的新处方药年进入我国的新处方药 对其在美国致人死亡事件，公司解释对其在美国致人死亡事件，公司解释 美国患者在服用美国患者在服用“拜斯亭拜斯亭”的同时，还使用了另一的同时，还使用了另一种降低甘油三脂的药物种降低甘油三脂的药物“吉非贝齐吉非贝齐”两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解 而这一危险的用药方式在而这一危险的用药方式在“拜斯亭拜斯亭”的使用说明中的使用说明中是被明确禁止的是被明确禁止的 在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂 威灵仙主要学习内容主要学习内容
16、重点药物重点药物 洛伐他丁洛伐他丁 作用、作用、作用机制作用机制 吉非贝齐吉非贝齐 结构、作用结构、作用 烟酸烟酸 作用作用 调血脂药的分类和代表药物调血脂药的分类和代表药物 前药前药 美伐他丁、洛伐他丁、新伐他丁美伐他丁、洛伐他丁、新伐他丁 烟酸酯类、烟醇烟酸酯类、烟醇思考题思考题 1写出吉非贝齐的结构、化学名和临床写出吉非贝齐的结构、化学名和临床应用。应用。2区分载体前药和生物前体前药的概念，区分载体前药和生物前体前药的概念，并各举出三个药物并各举出三个药物3写出吉非贝齐的合成路线写出吉非贝齐的合成路线4.他类药物的作用机制是什么？他类药物的作用机制是什么？名词解释：名词解释：SAR 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂）还原酶抑制剂
