1、药物代谢性相互作用国际研讨会心得 前言现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并用。老年人，每天同时服用45种药的情况极为普遍。药物相互作用(DDI/drug-drug interaction)所致的ADR因此而日趋严重。处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现实的问题。一、血的代价孙忠实教授资料致死性DDI时有报告，如三唑仑与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁与环磷酰胺等。美国，从19661996年的30年共39个前瞻性研究表明，住院者ADR发生率，严重的6.7%，致死的0.32%，仅1994年因此死亡106000例。占住院患者死因46位。在19801998年的近20年里，FDA将其批
2、准的13种新药从市场撤出。有5种新药在1997年11月1998年12月一年中撤出。一、血的代价 孙忠实教授资料上述13种药审评同样非常严格，最长审评时间75个月。期临床观察病例最少340例（芬氟拉明），最多5000例（特非那定）。上市后应用人数最少60万（美贝拉地尔），最多750万（特非那定）。上市后寿命最短的4个月(替马沙星等)，最长的290个月(芬氟拉明)，其它：特非那定为152个月，右芬氟拉明16个月，美贝拉地尔和溴芬酸为11个月。撤出因未预料的严重ADR，如2个减肥药可致心瓣膜缺损。另一更重要原因另一更重要原因是与其它药物合用，发生了严重的不良代谢性DDI，如特非那定和美贝拉地尔。一些
3、药物单用是好药，合用因代谢性一些药物单用是好药，合用因代谢性DDI却产生致命却产生致命的的ADR。一、血的代价 横井毅教授资料 药物因DDI（药-药相互作用）撤出市场起止时间 药物 病种 不良反应19851997 特非那丁 抗过敏 QTC19971998 米非地尔 高血压 QTC19971998 溴芬酸 抗炎镇痛 肝功衰19971999 格帕沙星 抗菌 QTC19981999 息斯敏 抗过敏 QTC19972001 西伐他汀 调血脂 横纹肌溶解美国死亡原因的第6位JAMA279：1200-1205，19981.心脏病 743，4602.癌症 529，9043.中风 150，1084.肺病 10
4、1，0775.事故 90，5236.药物不良反应致死 106，000 医院因不良反应浪费医院因不良反应浪费1540亿美元亿美元不良反应医院承认有5%的发生率10%的住院病人经历过每年有700，000人受伤害/甚至死亡占医院病人死因的46位51%的药物会造成严重ADRs没被发现直到上市二、问题的提出血的代价提醒我们要重视药物不良反应。不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI（药-药相互作用）。DDI一般分为药动学和药效学两大类。药动学相互作用发生在吸收、分布、代谢和排泄四阶段，其中代谢性相互作用代谢性相互作用发生率最高，占占40%，临床，临床意义更大意义更大。药物代谢主要在肝脏，依赖于
5、肝微粒体中的多种酶系，最重要的是细胞色素细胞色素P450混合功能氧化酶混合功能氧化酶。要了解代谢性DDI，必须先了解P450。三、P450酶及其分类P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏。P450组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NAPH-细胞色素C还原酶），磷脂（磷脂酰胆碱）。P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450基因超家族，至少有12个亚族。这种遗传这种遗传多态性是引起种族间对同一底物代谢力不同的多态性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因原因。P450据其氨基酸序列的统一命名此法能反应其种族间基因超家族内
6、的进化关系。氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(Cytochrome P450之缩写）后标一数字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。表1 人体P450家族及亚族家族亚族分子种类CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1单个P450在药物代谢中的份量在药物代谢中，最重要
7、的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%CYP2D6等位基因多态性的种族差异等位基因日本人 中国人白种人黑种人CYP2D6*143.0-CYP2D6*212.312.528.5-CYP2D6*3001.12.4CYP2D6*40.20.819.58.5CYP2D6*54.55.74.15.5CYP2D6*1038.150.72.0-CYP2D6*140.7-CYP2D6*180.2-CYP2D6*210.8-CYP2D6*1x2和CYP2D6*2x21.00.91.0-四、P450与药物代谢
8、 很复杂，已明确的可归纳如表2：表2-1 主要被CYP1A2代谢的药物（底物）黄黄嘌呤类嘌呤类咖啡因90%茶碱70%抗抗精神病药精神病药氯氮平抗抗心律失常药心律失常药普罗帕酮美西律抗抗抑郁药抑郁药氯米帕明丙咪嗪氟夫沙明唑吡坦半酒石酸盐肌松药肌松药氯唑沙宗胆碱脂酶抑制剂胆碱脂酶抑制剂他克林其它其它乙醇昂丹司琼华法令罗哌卡因抗炎抗炎镇痛剂镇痛剂非那西丁奈普生对乙酰氨基酚表2-2 主要被CYP2C9代谢的药物（底物）抗炎抗炎镇痛药镇痛药双氯芬酸替罗昔康布洛芬奈普生 15%吡罗昔康60%甲芬那酸氟比洛芬4060%吲哚美辛50%抗抗癫痫药癫痫药苯妥英 70%卡马西平(微量）降降血糖药血糖药甲苯磺丁脲格列
9、吡嗪格列本脲格列美脲抗凝药抗凝药华法令其它其它氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬，屈大麻酚，阿米替林表2-3 主要被CYP2C19代谢的药物（底物）抗惊厥药抗惊厥药美芬妥英苯妥英乙苯妥英地西泮苯巴比妥海索比妥甲苯比妥抗抗溃疡药溃疡药奥美拉唑80%兰索拉唑抗抗抑郁药抑郁药阿米替林氯米帕明丙米嗪西酞普兰抗疟药抗疟药氯胍其它其它普奈洛尔卡立普多硫利哒嗪华法令表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）抗抗心律失常心律失常药药普罗帕酮75%美西律50%氟卡尼60%司巴丁阿马义林恩尼卡90%安博律定阻滞剂阻滞剂美托洛尔(7080%)吲哚洛尔卡维地洛噻吗洛尔(50%)波吲洛尔布非洛尔普奈洛尔(2040%)阿普洛
10、尔抗抗高血压药高血压药异喹胍吲哚拉明胍生乌拉地尔尼麦角林镇痛药镇痛药羟考酮(10%)曲马多可待因(10%)双氢可待因(40%)表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）抗抗精神病精神病药药利培酮(80%)硫利哒(75%)奋乃静(6070%)氯氮平三氟呱多氟奋乃静氯丙嗪氟呱啶醇抗抗抑郁药抑郁药 氯米帕明(8590%)去甲替林(50%)阿米替林丙咪嗪曲米帕明去甲丙咪嗪唑吡坦阿米夫胺氟西汀(60%)帕罗西汀(80%)马普西林(60%)氟伏沙明托莫西汀曲唑酮文法拉辛(5560%)其它其它右美沙芬、乙基吗啡、吲哚普利(弱)、异丙嗪他克林(弱)、呱克西林、苯乙双胍、昂丹司琼氯雷他定(弱)、右芬氟拉明(
11、50%)表2-5 主要被CYP2E1代谢的药物（底物）全身麻醉药全身麻醉药恩氟烷(5%)氟烷(5%)异氟烷(5%)七氟烷(80%)依曲康唑(80%)催眠药催眠药咪达唑仑地西泮吡唑坦三唑仑（90%)抗组织胺药抗组织胺药阿司咪唑特非那定氯雷他定依巴司汀氮卓司汀表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）钙拮抗剂钙拮抗剂非洛地平硝苯地平尼群地平氨氯地平尼卡地平伊拉地平维拉帕米地尔硫卓美贝拉地尔免疫抑制免疫抑制环孢霉素他克莫司抗心抗心失常药失常药胺碘酮丙吡胺利多卡因奎尼丁普罗帕酮抗抑郁药抗抑郁药阿米替林丙咪嗪氯米帕明奈法唑酮舍曲林曲唑酮西酞普兰环苯扎林抗抗精神病药精神病药氟哌啶醇匹莫齐特氯氮平表2-
12、6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）抗惊厥药抗惊厥药卡马西平三甲双酮非尔氨酯乙琥胺（40%）调调血脂药血脂药辛伐他汀洛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀 （普伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐不被CYP3A4代谢）抗抗肿瘤药肿瘤药环磷酰胺异环磷酰胺长春碱他莫昔芬长春新碱紫杉醇激素类激素类睾酮雄酮可的松孕二烯酮雌二醇地塞米松米非司酮甲泼尼龙黄体酮泼尼松龙表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）抗病毒药抗病毒药茚地那韦（主要）利托那韦（主要）沙奎那韦（主要）齐多夫定（主要）其它其它氯胍秋水仙碱葡萄柚汁西地那非格列本脲华法令齐留通昂丹司琼西沙比利非那雄胺对乙酰氨基酚(弱)氟他胺硫喷妥钠沙托司琼氯沙
13、坦奎宁罗哌卡因奥美拉唑氨苯砜右美沙芬乙基吗啡P450酶的诱导与抑制P450受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、钦酒等多种因素影响，尤其药物能显著影响酶的活性药物能显著影响酶的活性。药酶诱导剂诱导药酶活性增强（酶促作用），使其它药物和本身代谢加速，导致药效减弱的药物。药酶抑制剂抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代谢，导致药效增强的药物。酶抑作用酶抑作用所致代谢性DDI的临床意义远大于酶促作用，占全部占全部DDI的的70%；酶促作用占23%；其它7%。大多数严重DDI，给患者招致人身危害的死亡，使一些新药迅速退出市场。DDI中，促使其它药物代谢改变的药物称促变药，而被改变的药物称受变药。P45
14、0的遗传多态性(Genetic polymorphism),使药物代谢存在种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。一般分为两种表型：慢代谢型(poor metabolizer)和快代谢型EM(extensive metabolizer)。表型分型可用药酶的特定底物作为探针或工具药，如异喹胍、右美沙芬等，判定人的PM和EM。也可用DNA作等位基因进行基因分型。PM可使药物在体内蓄积而致可使药物在体内蓄积而致ADR增高增高。例：日本人约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%
15、,白人7%。表3 P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP1A1萘黄酮萘黄酮3甲基胆蒽CYP1A2多环芳烃萘黄酮奥美拉唑氟夫沙明吸烟喹诺酮类CYP2A6巴比妥地塞米松CYP2B1苯巴比妥司可巴比妥CYP2B4苯巴比妥1（N苄氨基）苯并三唑CYP2C5苯巴比妥22-氨-23,24联去甲5-胆烯-3醇表3 P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧苄啶氟康唑抗惊厥药磺胺类磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎鲁司特CYP2C19 利福平苯环丙胺、地西泮、胺碘酮奥美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎宁、氟西汀、帕罗西汀氟哌啶醇、普罗帕酮、西米
16、替丁表3 P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2E1异烟肼、孕酮 奎尼丁CYP3A1苯巴比妥红霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡马西平17 炔雌二醇、唑类抗真菌药胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隐亭、大环内脂类抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制剂地尔硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒药物、美贝拉地尔典型事例1.特非那定是第二代非镇静性抗组织胺药，经26个月审评，1985年问世，很快成为受临床欢迎抗过敏药。19861996年间，WHO收到17国976例抗组织胺药的ADR，几乎全为第二代所致，发生心脏毒性最多的是特非那定，因严重心律失常致死98例。息斯敏25例，氯雷他定13例，西
17、替利嗪2例。发生机制是代谢性DDI。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为非索非那定，而发挥抗组织胺作用，且降低其毒性。当合并用CYP3A4抑制药物（如大环内脂类抗生素，唑类抗真菌药，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使代谢受阻，血药浓度上升，使QTc延长，最终发生Tdp(尖端扭转型)室性心动过速致死。FDA与1998年2月将特非那定撤出市场，其他国家改为处方药限用。美国强生停产息斯敏，我国西安杨森公司将其由25mg改为3mg，既保留抗过敏作用，又最大限度降低ADR。2.美贝拉地尔FDA经过3400例临床观察和15个月评审，1997年8月问世。与以往钙通道阻滞剂（L通道）不
18、同，是T通道阻滞剂，疗效好，ADR少，不到一年时间用者60万人，11月以后因严重DDI撤出市场。为强效酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6，已知至少与26种药物发生不良相互作用。使许多心血管药代谢受抑产生毒性作用。如美托洛尔并用，血药浓度增加45倍，导致严重心动过缓32例。更为严重的是与受体阻滞剂 并用致4例严重心源性休克，1例死亡（包括普奈洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔、以及美托洛尔加尼索地平）。使环孢素血药浓度增加23倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司米唑、西沙必利血药浓度明显增加，QTc延长致严重心律失常；使他汀类调血脂药血药浓度增高而显著增加横纹肌溶解的危险。3.大环内脂类
19、抗素发生在肝脏，抑制CYP3A4使受变药代谢受阻，临床多为此途径，药物见表2-6。发生在肠道，抑制肠道菌群从而使受变药分解代谢受阻，有溴隐亭、地高辛、环孢霉素。此类药能促进胃肠动力，使蠕动亢进，吸收面积增大，药物作用增强。红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，ADR最严重；罗红和交沙、米欧卡、螺旋霉素次之；最弱者为阿奇霉素和地红霉素。克拉霉素还可抑制CYP2D6介导的抗精神药匹莫齐特的代谢，使Tmax升高，t1/2延长，QTc延长47%而致心脏毒性。4.葡萄柚汁，即胡柚汁英名文Grapefruit juice(GFJ)GFJ引起DDI的机制：其主成份黄酮类柚苷和呋喃
20、香豆素的6，7，二羟基佛手苷亭，选择性抑制肠壁组织中CYP3A4而减少药物的首过效应，使AUC或Cmax成倍增加。对肝脏的CYP3A4活性、结肠的CYP3A4、2D6及1A1则几无影响。GFJ半衰期约12小时，饮一杯（约220ml)后其作用可维持24小时。服药前几小时饮用也会发生相互作用。肝功能不全患者对此作用特别敏感。医师、药师和饮料经营者应高度重视医师、药师和饮料经营者应高度重视。GFJ对各药生物利用度增加的影响不尽相同。对各药生物利用度增加的影响不尽相同。雷尼替丁=乙溴替丁抑制CYP2A6的效价：西米替丁雷尼丁=乙溴替丁抑制CYP3A4/5的效价：乙溴替丁西米替丁雷尼替丁。凡被CYP3A
21、4/5代谢的药物，均可受乙溴替丁和西米替丁的影响，而很少爱雷尼替丁影响。6.唑类抗真菌药P450酶抑制剂对各种同工酶作用不同：氟康唑主要抑制CYP2C9，酮康唑、依曲康唑主要抑制CYP3A4。氟康唑只有在每日800mg时才抑制CYP3A4。最严重DDI是使特非那定、阿司米唑及西沙必利的血药浓度升高，显著延长QTc间期而发生Tdp，甚至死亡。可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静。使环孢霉素和他克莫司发生氮质血症。使HMGCOA还原酶抑制（他汀类）发生横纹肌溶解。使甲泼尼松发生肾上腺功能抑制。使苯妥英、奎尼丁发生中毒。使华法令发生出血。使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以及血压过度降
22、低。使磺脲类降糖药发生低血糖等。7.利福霉素类包括利福平、利福布汀和利福喷丁等。强效、广泛、特异的P450同功酶诱导剂，包括CYP1A2、2C和3A4。作为促变药能使下例药物血药浓度降低，作用减弱，合用时必须适当增加剂量，如使地高辛维持剂量增之30100%。影响较大者：口服避孕药、皮质激素、环孢素、丙吡胺、异烟肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、美托洛尔、苯妥英、普萘洛尔、奎尼丁、磺脲类降糖药、他克莫司、茶碱、维拉帕米、华法令。影响较少或较少见的药物有：ACE抑制、对乙酰氨基酚、巴比妥类、氯霉素、地西泮、地高辛、地尔硫卓、多西环素、氟康唑、氟伐他汀、美西律、硝苯地平、尼索地平、黄体酮类、普罗帕酮、三
23、唑仑、三环抗抑郁药以及齐多夫定等。8.抗病毒药a.非核逆转录酶抑制剂新问世的有奈韦拉平和地拉韦定。奈韦拉平为CYP3A4诱导剂使一些药物减效，如口服避孕药、HIV-蛋白酶抑制等。地拉韦定是CYP3A4抑制剂，不宜与阿普唑仑、阿司米唑、西沙必利、二氢吡啶类钙通道阻滞、麦角碱类、咪达唑仑、利福布汀、利福平，以及三唑仑等同用。8.抗病毒药b.HIV-I蛋白酶抑制剂包括茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦以及利托那韦，均被CYP3A4代谢（低物）。利托那韦还被CYP2C9和2D6代谢，DDI更为多见，如小剂量可使少奎那韦的生物利用度增加50100倍。不宜与利托那韦合用的药物有：哌替定、美沙酮、吡罗昔康、右丙氧
24、芬、胺碘酮、普罗帕酮、奎尼丁、奈非那韦、阿司米唑、阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮、氟西泮、咪达唑仑、三唑仑、唑吡坦、卡马西平、氯氮平、地昔帕明、匹罗齐特、利福平、利福布汀、氟西汀、某些受体阻滞剂（如美托洛尔、普洛奈尔、噻吗洛尔）以及三环类抗抑郁药和甲硝唑等。与治疗指数小的药物合用时更应谨慎。药物代谢性DDI研究的意义发生在体内的、日益重要的代谢性DDI，已引起人们高度重视，现用体外实验方法来验证体内过程。以往只能定性，随着药物代谢分子水平的认识和体外研究水平的进步，体外实验基本上可预测药物在体内的过程。对药厂和药物开发商来说，可大大减少上市后因严重DDI而被淘汰的巨大风险。对病人来说，可大大减少因
25、DDI带来的意外伤害，特别是新上市药物。对临床医师和药师来说，可以更好地为病人服务，提高病人生活质量。临床医师和药师应据临床医师和药师应据DDI研究成果使用药更合理；利研究成果使用药更合理；利用好的、防止不好的用好的、防止不好的DDI；并做好不良反应监测，为；并做好不良反应监测，为病人负责，为病人负责，为DDI研究提供信息。研究提供信息。对我国药物代谢研究的建议孙忠实教授没有物别重大药害事件报道，一是因为不良反应报告制度不完善，二是我国一类新药有限，大多是仿制药。我国DDI研究尚处于起步阶段，特别是用体外实验方法（In Vitro)来预测体内过程方法，体外方法可克服一些体内方法（In Vivo)无法去做的问题，如伦理道德不充许做的事情。为了更好开展DDI研究，建立中国的数据库，孙教授提了以下建议：1.国家应做好中国人P450分布情况调查研究（男、女、犹其是少数民族情况）2.建立有中国特色的各类药物的代谢体系。3.加强中药的代谢性DDI研究，以完整制剂为主；在中成药基础上，加强中药饮片、主成份和原料药研究。4.建立国家主持的协会。5.创办国家性杂志中国药物代谢杂志。6.加强国际交流与协作，中、西药并重，研究与借鉴并重。
