1、治疗药物监测治疗药物监测学习内容及要求学习内容及要求第一节第一节 治疗药物监测概述治疗药物监测概述 1.治疗药物监测的临床意义 了解 2.血药浓度和药理效应掌握掌握 3.有效浓度范围 了解 第二节第二节 治疗药物监测的临床应用治疗药物监测的临床应用 1.治疗药物监测的指征掌握掌握 2.治疗药物监测的流程熟悉熟悉 3.生物样本的采集 了解 4.影响血药浓度的因素熟悉熟悉 第三节第三节 生物样本测定及质量控制生物样本测定及质量控制 1.常用血药浓度测定方法及评价了解 2.生物样本的处理 了解 3.治疗药物监测的质量控制 了解2治疗药物监测治疗药物监测第一节第一节 治疗药物监测概述治疗药物监测概述1
2、.1.血药浓度和药理效应血药浓度和药理效应 （1 1）血药浓度和药理效应的）血药浓度和药理效应的相关模式相关模式 （2 2）TDMTDM的检测对象选择的检测对象选择2.2.有效浓度范围有效浓度范围3.3.治疗药物监测的临床意义治疗药物监测的临床意义3治疗药物监测治疗药物监测检查病人，明确诊断检查病人，明确诊断选择药物及给药方案选择药物及给药方案如果满意如果满意继续继续执行执行改变改变给药方案给药方案或或换药换药 评价疗效评价疗效确定治疗目标确定治疗目标药物治疗的一般过程：药物治疗的一般过程：4治疗药物监测治疗药物监测评价疗效方法：评价疗效方法：临床表现临床表现-症状、体征的改善症状、体征的改善
3、（如降压药、解热镇痛药）（如降压药、解热镇痛药）生化指标生化指标血糖、血脂等的变化血糖、血脂等的变化（如降糖药、降脂药）（如降糖药、降脂药）很多药物很多药物缺乏缺乏评价疗效的客观指标评价疗效的客观指标，不易用上述方法加以确定最适剂，不易用上述方法加以确定最适剂量，量，例如：癫痫病人（发病不太频繁）服用抗癫痫药例如：癫痫病人（发病不太频繁）服用抗癫痫药 不发病不发病 药物达到最适剂量药物达到最适剂量？剂量不够剂量不够？发病发病药物剂量不够药物剂量不够？中毒中毒？5治疗药物监测治疗药物监测 通过监测血药浓度来实现用药个体化的设想，就是在这个通过监测血药浓度来实现用药个体化的设想，就是在这个背景下提
4、出来的。背景下提出来的。于是于是20世纪世纪70年代年代在临床药理学和临床药代动力学领域在临床药理学和临床药代动力学领域兴起了一门新的边缘学科兴起了一门新的边缘学科治疗药物监测治疗药物监测奎尼丁奎尼丁治疗心律失常，治疗心律失常，三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药治疗抑郁治疗抑郁6治疗药物监测治疗药物监测 TDM TDM 以药物代谢动力学、药效学原理为以药物代谢动力学、药效学原理为基础基础，应用现代化，应用现代化分析技术分析技术，测定患者测定患者血液中或其他体液中药物浓度血液中或其他体液中药物浓度，研究药物浓度与疗效和毒性之间，研究药物浓度与疗效和毒性之间的关系，从而通过帮助临床的关系，从而通过帮助临
5、床设计和调整设计和调整给药方案、给药方案、诊断诊断药物过量中毒、药物过量中毒、判判断断患者用药依从性等，以达到提高疗效，避免或减少不良反应的患者用药依从性等，以达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的目的。TDM TDM 概念概念7治疗药物监测治疗药物监测 药物经不同途径进入人体，游离的药物由血液循环到达作用部位，并药物经不同途径进入人体，游离的药物由血液循环到达作用部位，并与受体结合产生药理效应，该与受体结合产生药理效应，该效应的强弱效应的强弱与与受体部位药物浓度受体部位药物浓度呈正相关。呈正相关。一：血药浓度与药理效应一：血药浓度与药理效应 受体部位的药物直接测定难度比较大，不具备临床可行性
6、。受体部位的药物直接测定难度比较大，不具备临床可行性。对多数药物来说，对多数药物来说，血药浓度血药浓度与与受体部位药物浓度受体部位药物浓度之间存在之间存在可逆平衡可逆平衡8治疗药物监测治疗药物监测TDM TDM 原理原理9治疗药物监测治疗药物监测（一）血药浓度与药效的相关模式（一）血药浓度与药效的相关模式 血药浓度与药物效应之间的相关性血药浓度与药物效应之间的相关性并不是简单的比例关系并不是简单的比例关系，二者，二者 的关系在一定范围内可用各种药效学模型来描述：如线性模型、对数的关系在一定范围内可用各种药效学模型来描述：如线性模型、对数 线性模型或线性模型或S型型Emax模型模型等。等。E=E
7、max*C/（EC50+C）更精确的拟合药效随血药浓度的变化更精确的拟合药效随血药浓度的变化 E为某一血药浓度时的药物效应为某一血药浓度时的药物效应 C为血药浓度为血药浓度 Emax为最大药物效应为最大药物效应 EC50为能产生为能产生50%最大药物效应的药物浓度最大药物效应的药物浓度10治疗药物监测治疗药物监测1 多数药物血药浓度与药效呈直接关系：多数药物血药浓度与药效呈直接关系：在此范围内，药理效应随血药浓度的增加而升高。在此范围内，药理效应随血药浓度的增加而升高。大多数药物血药浓大多数药物血药浓度与药效呈直接关系。度与药效呈直接关系。因此，当治疗药物未出现预期的临床疗效时，医生通常会增加
8、给药剂因此，当治疗药物未出现预期的临床疗效时，医生通常会增加给药剂量。量。E=A*lgC+B呈近似线性关系呈近似线性关系公式转换：公式转换：Emax11治疗药物监测治疗药物监测 一些药物血药浓度和药效、毒性呈间接关系，这些药物进入人体后，一些药物血药浓度和药效、毒性呈间接关系，这些药物进入人体后，常出现常出现药效滞后于血药浓度药效滞后于血药浓度的现象的现象2 2 药效滞后于血药浓度变化药效滞后于血药浓度变化（2 2）药物需间接作用于活性介质：）药物需间接作用于活性介质：华法林华法林抑制抑制凝血酶原复合物合成凝血酶原复合物合成产生产生抗凝作用，几天后才达到最大效应。抗凝作用，几天后才达到最大效应
9、。（1 1）药物向作用部位分布需要时间：）药物向作用部位分布需要时间：静推静推地高辛，地高辛，6 6小时后小时后,心肌组织心肌组织的的药物分布才达到平衡，呈现最大效应。药物分布才达到平衡，呈现最大效应。12治疗药物监测治疗药物监测3 3 效应超前于血药浓度变化效应超前于血药浓度变化一些药物的效应超前于血药浓度变化。血药浓度还在增加，药效却已下降一些药物的效应超前于血药浓度变化。血药浓度还在增加，药效却已下降（1 1）快速耐受性快速耐受性：用药后剂量反应迅速下降：用药后剂量反应迅速下降（2 2）产生抑制代谢物产生抑制代谢物 （3 3）立体选择性依然用消旋体表示立体选择性依然用消旋体表示：市面上：
10、市面上56%56%是手性药物，是手性药物，90%90%以上是用以上是用消旋体给药。不同的异构体可能抑制消旋体给药。不同的异构体可能抑制13治疗药物监测治疗药物监测（二）（二）TDMTDM检测的对象选择检测的对象选择 目前目前TDM检测的对象主要包括：检测的对象主要包括：总体药物总体药物、游离药物游离药物和和药药物的活性代谢产物物的活性代谢产物。一般情况下，由于一般情况下，由于血浆蛋白结合位点血浆蛋白结合位点通常远大于通常远大于体内药物量体内药物量，游离分数游离分数（游离浓度与总浓度的比值）通常情况下（游离浓度与总浓度的比值）通常情况下保持恒定保持恒定。所以测定。所以测定总浓度基本总浓度基本上可
11、以反映游离药物浓度。上可以反映游离药物浓度。1 总体药物：总体药物：游离药物浓度游离药物浓度与与蛋白结合的药物浓度蛋白结合的药物浓度总和。总和。14治疗药物监测治疗药物监测2 游离药物游离药物 在一些特殊情况下，在一些特殊情况下，药物浓度可能超过蛋白结合能力，血浆蛋白结合药物浓度可能超过蛋白结合能力，血浆蛋白结合率发生变化，率发生变化，药物总浓度无法反映游离药物水平，就需要测定游离药物药物总浓度无法反映游离药物水平，就需要测定游离药物浓度。浓度。血浆样品的处理方法血浆样品的处理方法主要有主要有平衡透析法、超滤离心法平衡透析法、超滤离心法 1）疾病：低蛋白血症、肝肾功能不全、术后或者炎症）疾病：
12、低蛋白血症、肝肾功能不全、术后或者炎症 2）个体差异：如性别、年龄、基因多态性等）个体差异：如性别、年龄、基因多态性等 3）高血浆蛋白结合率的药物：如苯妥英等）高血浆蛋白结合率的药物：如苯妥英等15治疗药物监测治疗药物监测3 3 活性代谢物：活性代谢物：一般情况下，其浓度低，不会对药物作用产生较大影响。一般情况下，其浓度低，不会对药物作用产生较大影响。当某些药物的活性代谢产物当某些药物的活性代谢产物浓度较高、活性较强时，浓度较高、活性较强时，可能会可能会改变其改变其药理效应，药理效应，导致浓效之间的导致浓效之间的不平衡现象。不平衡现象。或是有些药物或是有些药物本身没有活性本身没有活性，需要在体
13、内经过生物转化后才具有药，需要在体内经过生物转化后才具有药理活性的理活性的16治疗药物监测治疗药物监测二：有效血药浓度范围（治疗窗）二：有效血药浓度范围（治疗窗）最低有效浓度最低有效浓度（minimum effective concentration minimum effective concentration，MECMEC）：能）：能 够获得治疗效果的最低血药浓度。够获得治疗效果的最低血药浓度。最大安全浓度最大安全浓度（maximum safety concentrationmaximum safety concentration）：产生毒副反：产生毒副反 应的最低血药浓度。也称为最低毒副
14、反应浓度（应的最低血药浓度。也称为最低毒副反应浓度（MTCMTC）有效血药浓度范围有效血药浓度范围 个体化给药的目标值个体化给药的目标值17治疗药物监测治疗药物监测苯妥英钠：苯妥英钠：2020g/mlg/ml抗癫痫、抗癫痫、抗心率失常抗心率失常无效无效眼球震颤，眼球震颤，运动失调运动失调精神错乱精神错乱1010g/mlg/ml4040g/mlg/ml18治疗药物监测治疗药物监测 一般来讲，有效血药浓度范围一般来讲，有效血药浓度范围不是一个绝对的概念不是一个绝对的概念，是建立在大是建立在大量临床观察基础上的一个统计学结论。量临床观察基础上的一个统计学结论。它仅表示如果药物浓度在该范围它仅表示如果
15、药物浓度在该范围内时，达到我们所期望的内时，达到我们所期望的临床疗效的可能性较大，临床疗效的可能性较大，而出现而出现毒副反应额概毒副反应额概率较小。率较小。有效血药浓度范围是评价药物疗效的有效血药浓度范围是评价药物疗效的标准标准。当一个。当一个药物没有有效血药浓度范围时，药物没有有效血药浓度范围时，TDM毫无意义。毫无意义。19治疗药物监测治疗药物监测名称名称浓度范围浓度范围名称名称浓度范围浓度范围洋地黄毒甙洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺普鲁卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛尔普萘洛尔2050g/L苯妥英钠苯妥英钠1020mg/L安安 定定0.52.5g/L扑扑 米米
16、酮酮1020mg/L格鲁米特格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1540mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺异噁唑磺胺异噁唑90100mg/L茶茶 碱碱1020mg/L水杨酸盐水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些药物的安全有效血清药物浓度范围一些药物的安全有效血清药物浓度范围20治疗药物监测治疗药物监测（一）为个体
17、化给药提供依据（一）为个体化给药提供依据（二）为药物中毒诊断提供依据（二）为药物中毒诊断提供依据（三）为联合给药提供依据（三）为联合给药提供依据（四）评价患者用药依从性的手段（四）评价患者用药依从性的手段（五）评价制剂质量的手段（五）评价制剂质量的手段三：治疗药物监测的临床意义三：治疗药物监测的临床意义21治疗药物监测治疗药物监测（一）为个体化给药提供依据（一）为个体化给药提供依据 在使用教科书或药品说明书中规定的所谓标准剂量后，疗效都不是在使用教科书或药品说明书中规定的所谓标准剂量后，疗效都不是100，对有些病人无效，而对另一些则可能出现中毒。，对有些病人无效，而对另一些则可能出现中毒。个体
18、差异大个体差异大 例如，氢氯噻嗪、利血平等抗高血压药的每日剂量在不同个体可相差例如，氢氯噻嗪、利血平等抗高血压药的每日剂量在不同个体可相差450倍。倍。近近20多年来的研究表明，多年来的研究表明，这种个体差异主要是由药代动力学的差异这种个体差异主要是由药代动力学的差异所引起，所引起，导致到达作用部位的药物浓度显著不同，最终影响疗效。导致到达作用部位的药物浓度显著不同，最终影响疗效。22治疗药物监测治疗药物监测 在氨茶碱的在氨茶碱的TDM中，发现常规经验给药的血药浓度大多低于治疗中，发现常规经验给药的血药浓度大多低于治疗水平，疗效差，通过测定血药浓度进而调节给药剂量，提高了疗效和安水平，疗效差，
19、通过测定血药浓度进而调节给药剂量，提高了疗效和安全性。全性。另有报道，通过另有报道，通过TDM及个体化给药，可使老年心衰患者的地高辛中及个体化给药，可使老年心衰患者的地高辛中毒率由毒率由44降低到降低到5以下。以下。23治疗药物监测治疗药物监测（二）为药物中毒诊断提供依据（二）为药物中毒诊断提供依据 有一部分药物有一部分药物治疗窗比较窄治疗窗比较窄，容易出现毒副反应。，容易出现毒副反应。由于药物的不良反应和血药浓度密切相关，治疗药物浓度监测可为药由于药物的不良反应和血药浓度密切相关，治疗药物浓度监测可为药物过量中毒的物过量中毒的诊断与治疗诊断与治疗提供必要的实验室提供必要的实验室依据依据，特别
20、是能发现一些只靠，特别是能发现一些只靠临床观察不易及时确诊的病例。临床观察不易及时确诊的病例。例如，例如，对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的氧化代谢产物的氧化代谢产物 急性肝坏死甚至死亡急性肝坏死甚至死亡（乙酰半胱氨酸）（乙酰半胱氨酸）但其但其初期中毒症状并不明显初期中毒症状并不明显（3天后出现），此时治疗已延误时机。天后出现），此时治疗已延误时机。故需要及时必要的故需要及时必要的TDM 24治疗药物监测治疗药物监测（二）为药物中毒诊断提供依据（二）为药物中毒诊断提供依据我们医院开展了？种药物中毒监测：具体如下我们医院开展了？种药物中毒监测：具体如下 有一部分药物治疗窗比较窄，容易出现毒副反应。由于药
21、物的不良反应和有一部分药物治疗窗比较窄，容易出现毒副反应。由于药物的不良反应和血药浓度密切相关，治疗药物浓度监测可为药物过量中毒的诊断与治疗提供必血药浓度密切相关，治疗药物浓度监测可为药物过量中毒的诊断与治疗提供必要的实验室依据，特别是能发现一些只靠临床观察不易及时确诊的病例。要的实验室依据，特别是能发现一些只靠临床观察不易及时确诊的病例。例如，对乙酰氨基酚的氧化代谢产物有肝脏毒性，可致急性肝坏死甚至死例如，对乙酰氨基酚的氧化代谢产物有肝脏毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可保护肝脏，但服用中毒剂量的对乙酰氨基酚的初亡，早期使用乙酰半胱氨酸可保护肝脏，但服用中毒剂量的对乙酰氨基
22、酚的初期中毒症状并不明显，通常在用药期中毒症状并不明显，通常在用药3天后才出现，此时治疗已延误时机。为达天后才出现，此时治疗已延误时机。为达到早期诊断，必须进行血药浓度测定。另一个典型例子为锂中毒，锂盐过量可到早期诊断，必须进行血药浓度测定。另一个典型例子为锂中毒，锂盐过量可致神经及肾脏损害，但早期症状不明显，易被临床忽略，但通过锂浓度监测可致神经及肾脏损害，但早期症状不明显，易被临床忽略，但通过锂浓度监测可及时发现并加以纠正。及时发现并加以纠正。25治疗药物监测治疗药物监测（三）为联合给药提供依据和保障（三）为联合给药提供依据和保障 提高疗效，减轻毒副反应、缩短病程，常两种或两种以上药物联合
23、提高疗效，减轻毒副反应、缩短病程，常两种或两种以上药物联合应用，导致应用，导致 通过通过TDMTDM的监测，可避免不利的药物相互作用。的监测，可避免不利的药物相互作用。例如例如 丙戊酸钠丙戊酸钠（肝药酶诱导剂）（肝药酶诱导剂）+苯巴比妥苯巴比妥（抑制剂）（抑制剂）癫痫癫痫26治疗药物监测治疗药物监测（四）评价患者用药依从性的手段（四）评价患者用药依从性的手段 所谓依从性是指病人是否按医嘱用药。所谓依从性是指病人是否按医嘱用药。据统计，约有据统计，约有6060的病人并不严格按医嘱用药，导致疗效不佳。的病人并不严格按医嘱用药，导致疗效不佳。（五）评价制剂质量的手段（五）评价制剂质量的手段 通过通过
24、 TDM TDM 检测制剂中药物的含量，可以判断药物的质量和真伪。检测制剂中药物的含量，可以判断药物的质量和真伪。通过通过 TDM TDM 可及时发现病人在治疗过程中可及时发现病人在治疗过程中有否自动停药、减量或超量有否自动停药、减量或超量用药，用药，进而说服病人严格按医嘱用药。进而说服病人严格按医嘱用药。一般血药浓度保持恒定（波动在一般血药浓度保持恒定（波动在15以内），表明病人在有规律的以内），表明病人在有规律的服药。服药。27治疗药物监测治疗药物监测第二节第二节 治疗药物监测的临床应用治疗药物监测的临床应用 1.治疗药物监测的指征治疗药物监测的指征 2.治疗药物监测的流程治疗药物监测的流
25、程 3.生物样本的采集生物样本的采集 4.影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素28治疗药物监测治疗药物监测 血药浓度具有重要的临床价值，血药浓度具有重要的临床价值，但并不是所有的药物都但并不是所有的药物都需要监测血药浓度，需要监测血药浓度，前提前提是：是：1.1.血药浓度血药浓度要能反映要能反映药物作用部位的浓度变化。药物作用部位的浓度变化。2.2.药物药理效应和血药浓度药物药理效应和血药浓度具有具有相关性相关性。3.3.目标药物目标药物已建立已建立有效血药浓度范围。有效血药浓度范围。4.4.临床上临床上还未有还未有及时、易观察可量化的及时、易观察可量化的疗效指标疗效指标。29治疗药物监测治疗
26、药物监测一：治疗药物监测的指征一：治疗药物监测的指征 需要进行需要进行TDMTDM的药物，应该符合以下的临床指征：的药物，应该符合以下的临床指征：1 1 治疗血药浓度范围狭窄，毒性反应强的药物治疗血药浓度范围狭窄，毒性反应强的药物 治疗指数低的药物，治疗指数低的药物，治疗量与中毒量十分接近，易产生不良反应，故治疗量与中毒量十分接近，易产生不良反应，故应常规进行应常规进行TDMTDM。如：强心苷类、抗癫痫药物等。如：强心苷类、抗癫痫药物等。地高辛有效血浓度为地高辛有效血浓度为0.50.52.O ng/ml2.O ng/ml。常规给药中毒发生率约。常规给药中毒发生率约3535，故是当今认为故是当今
27、认为最有必要最有必要进行血药浓度监测的药物。进行血药浓度监测的药物。30治疗药物监测治疗药物监测2 2 具有非线性药代动力学特征的药物具有非线性药代动力学特征的药物 达某一剂量时，达某一剂量时，体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和，会出现了一，会出现了一级和零级动力学的混合过程，此时剂量稍有增加，级和零级动力学的混合过程，此时剂量稍有增加，血药浓度就会急剧增加，血药浓度就会急剧增加，t t1/21/2明显延长。明显延长。易发生蓄积引起中毒。易发生蓄积引起中毒。3 3 药代动力学个体差异较大的药物药代动力学个体差异较大的药物 如：三环类抗抑郁药（几倍到几十倍）、普
28、萘洛尔（如：三环类抗抑郁药（几倍到几十倍）、普萘洛尔（2020倍）等。倍）等。需要需要监测血药浓度变化，个体化给药监测血药浓度变化，个体化给药 比辖典型的药物如：比辖典型的药物如：苯妥英钠、普萘洛尔、茶碱等苯妥英钠、普萘洛尔、茶碱等。需要常规监测血需要常规监测血药浓度变化。药浓度变化。31治疗药物监测治疗药物监测4 机体处于病理状态时需要通过机体处于病理状态时需要通过TDM重新调整剂量重新调整剂量1.1.如如肝肾功能不全的患者肝肾功能不全的患者，影响药物代谢和排泄，使，影响药物代谢和排泄，使血药浓度增加，易血药浓度增加，易发生毒性反应发生毒性反应。（如茶碱等主要经肝代谢消除、氨基苷类抗生素等主
29、（如茶碱等主要经肝代谢消除、氨基苷类抗生素等主要经肾排泄）要经肾排泄）2.2.患者患者血浆蛋白含量低，血浆蛋白含量低，服用血浆蛋白结合率高的药物，服用血浆蛋白结合率高的药物，游离药物浓度游离药物浓度 升高升高（如苯妥英钠）；（如苯妥英钠）；3.3.胃肠道功能不良，胃肠道功能不良，口服某些药物（环孢素等）时，口服某些药物（环孢素等）时，影响吸收影响吸收。4.4.心衰心衰病人心输出量减少，使病人心输出量减少，使肝、肾血流量减少，肝、肾血流量减少，药物药物消除变慢消除变慢 32治疗药物监测治疗药物监测 5 需要长期服用的药物需要长期服用的药物 1.长期用药长期用药 耐药耐药或或改变酶活性改变酶活性
30、药效改变药效改变 2.长期用药长期用药 依从性依从性变差变差 需要通过需要通过TDM重新调整重新调整剂量。剂量。6 合并用药可能影响疗效时合并用药可能影响疗效时 由于药物相互作用可使药物的吸收、分布、代谢和排泄发生改变，影由于药物相互作用可使药物的吸收、分布、代谢和排泄发生改变，影响血药浓度，响血药浓度，故需通过故需通过TDM重新调整重新调整剂量。剂量。如如酮康唑酮康唑与与环孢素环孢素合用，酮康唑抑制环孢素代谢，使后者谷浓度升高。合用，酮康唑抑制环孢素代谢，使后者谷浓度升高。33治疗药物监测治疗药物监测7 怀疑药物中毒怀疑药物中毒 如药物的如药物的中毒反应中毒反应与与自身疾病状态自身疾病状态
31、难以区别难以区别的药物。的药物。例如：例如：地高辛地高辛 室上性心律失常室上性心律失常 苯妥英钠苯妥英钠 癫痫癫痫 8 常规剂量下，出现异常反应常规剂量下，出现异常反应 指有些指有些一般不需要一般不需要TDM的药物的药物出现常规剂量下无效或中毒反应。通过出现常规剂量下无效或中毒反应。通过TDM提供数据，帮助临床查找原因、采取适当措施。提供数据，帮助临床查找原因、采取适当措施。进行进行TDM有助于有助于区分区分该症状是该症状是用药剂量不足用药剂量不足还是还是用药过量用药过量所致。所致。34治疗药物监测治疗药物监测二：二：TDMTDM的流程的流程1.申请：申请：医生和临床药师医生和临床药师讨论是否
32、需要讨论是否需要TDM（是否满足指征），填写（是否满足指征），填写申申请单请单2.采样：采样：护士护士完成，完成，注意采样时间和及时送达注意采样时间和及时送达，保证样本稳定性，保证样本稳定性35治疗药物监测治疗药物监测 采样时间采样时间开始检测及审核时间开始检测及审核时间36治疗药物监测治疗药物监测3.测定测定：（药师）（药师）收样，登记，收样，登记，处理样品，检测处理样品，检测。4.数据处理数据处理，审核审核。5.结果分析：结果分析：结合结合病人临床实际情况，进行综合分析，与临床医生一起做出病人临床实际情况，进行综合分析，与临床医生一起做出调整用药方案的决定。调整用药方案的决定。必须记住必须
33、记住，讨论个体化方案，讨论个体化方案，药物血浓是药效的间接指标，应将实验药物血浓是药效的间接指标，应将实验室血浓监测报告与临床表现做出综合性的全面分析，才能获得正确结果。室血浓监测报告与临床表现做出综合性的全面分析，才能获得正确结果。37治疗药物监测治疗药物监测三：生物样本的采集三：生物样本的采集1）生物样品的种类：）生物样品的种类：2）采集时间的选择）采集时间的选择 进行进行TDM的样品包括血液、唾液、脑脊液及其他体液，根据实际情况的样品包括血液、唾液、脑脊液及其他体液，根据实际情况选取，但使用最多的是选取，但使用最多的是血液血液（血清、血浆和全血样本）。（血清、血浆和全血样本）。服用药物后
34、，体内血药浓度是按照一定规律随时间而变化的。所以在服用药物后，体内血药浓度是按照一定规律随时间而变化的。所以在TDM中需要重视取样时间的选择，才能正确解释测定结果，如果随意确定中需要重视取样时间的选择，才能正确解释测定结果，如果随意确定或更改采样时间，则获取的信息是或更改采样时间，则获取的信息是毫无临床价值毫无临床价值的。的。38治疗药物监测治疗药物监测1.1.根据根据临床需要临床需要选择取样时间选择取样时间 如果是如果是怀疑药物中毒怀疑药物中毒应测定中毒时的血药浓度，一般是应测定中毒时的血药浓度，一般是峰浓度峰浓度，越早，越早越好。病人送过来一旦怀疑中毒就应该采血。越好。病人送过来一旦怀疑中
35、毒就应该采血。如果是要如果是要判断治疗效果判断治疗效果，通常要在多次给药后达到稳态血药浓度后采，通常要在多次给药后达到稳态血药浓度后采血。理想的做法是在达稳态后下一次给药前采集血样，测定药物的血。理想的做法是在达稳态后下一次给药前采集血样，测定药物的谷浓度谷浓度。在实际操作中，往往采集的是接近谷浓度的样本，此时的样本称为偏谷浓在实际操作中，往往采集的是接近谷浓度的样本，此时的样本称为偏谷浓度样本。度样本。如果是如果是希望尽早调整剂量希望尽早调整剂量，应在单剂量，应在单剂量给药后的平稳状态，即药物的给药后的平稳状态，即药物的消除相消除相取血。取血。39治疗药物监测治疗药物监测2.2.根据根据药物
36、特性药物特性选择取血时间选择取血时间 如半衰期段或不良反应严重的药物，最好同时考察峰、谷浓度；保如半衰期段或不良反应严重的药物，最好同时考察峰、谷浓度；保证疗效的同时，为避免中毒证疗效的同时，为避免中毒 如谷浓度与药物疗效相关性差的药物，则需另选监测时间点。如环如谷浓度与药物疗效相关性差的药物，则需另选监测时间点。如环孢素可以选择给药后两小时血药浓度。孢素可以选择给药后两小时血药浓度。3.3.根据根据剂型、给药途径剂型、给药途径选择取血时间选择取血时间 剂型：剂型：普通制剂和缓（控）制剂普通制剂和缓（控）制剂：造成吸收速度快慢，达峰时间不同：造成吸收速度快慢，达峰时间不同 给药途径：给药途径：
37、静脉、肌肉、口服静脉、肌肉、口服：药物吸收过程不同药物吸收过程不同40治疗药物监测治疗药物监测四：影响血药浓度的因素四：影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素有很多：影响血药浓度的因素有很多：（一）药物因素（一）药物因素:1 1：药物剂型、辅料、制剂工艺的不同药物剂型、辅料、制剂工艺的不同等会影响药物的生物利用度等会影响药物的生物利用度 19 19世纪世纪6060年代，澳大利亚发生的年代，澳大利亚发生的苯妥英钠中毒事件苯妥英钠中毒事件，生产厂家将生产厂家将片剂片剂稀释剂稀释剂由由硫酸钙硫酸钙改为改为乳糖乳糖，加快了苯妥英钠的，加快了苯妥英钠的吸收速率吸收速率，增加了增加了其血药浓度其血药浓度，引
38、起中毒。，引起中毒。例如例如静脉药物改口服药物，常规剂型换成缓控制剂都会静脉药物改口服药物，常规剂型换成缓控制剂都会会出现会出现这种问题。这种问题。2 2：药物相互作用会影响血药浓度：药物相互作用会影响血药浓度41治疗药物监测治疗药物监测（二）机体因素（二）机体因素 ：1 1不同不同年龄年龄段的人群，段的人群，性别性别对药物的血药浓度也有一定的影响：对药物的血药浓度也有一定的影响：新生儿新生儿 CYPCYP酶的活性较低酶的活性较低，蛋白结合力弱蛋白结合力弱老年人老年人 心排血量减少，肝肾功能降低心排血量减少，肝肾功能降低血药浓度升高血药浓度升高肾移植患者口服环孢素肾移植患者口服环孢素A A：此
39、外，女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物反应具有一定的特殊性。此外，女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物反应具有一定的特殊性。AUCAUC0-120-12 AUCAUC0-120-12 T Tmaxmax T Tmaxmax 42治疗药物监测治疗药物监测 这时对血药浓度进行解释时，应考虑患者的肝功能指标如胆红素、这时对血药浓度进行解释时，应考虑患者的肝功能指标如胆红素、转氨酶等和肾功能指标如血清肌酐、尿素氮及肌酐清除率。转氨酶等和肾功能指标如血清肌酐、尿素氮及肌酐清除率。2.2.病理病理因素影响血药浓度：因素影响血药浓度：疾病状态可以改变药物的吸收、分布、代谢和排泄。疾病状态可以改变药物的吸收、分
40、布、代谢和排泄。例如：肝肾功能发生损害时，药物的代谢及排泄功能下降，药物例如：肝肾功能发生损害时，药物的代谢及排泄功能下降，药物从体内消除减慢，血药浓度升高。从体内消除减慢，血药浓度升高。43治疗药物监测治疗药物监测 3 3 遗传遗传因素会影响血药浓度：因素会影响血药浓度：不同种族或同种族不同个体之间不同种族或同种族不同个体之间肝药酶活性，蛋白结合能力存在肝药酶活性，蛋白结合能力存在先天差异先天差异，使药物代谢呈遗传多态性。，使药物代谢呈遗传多态性。如如苯妥英苯妥英的血药浓度受的血药浓度受 CYP2C9 CYP2C9 和和 CYP2C19 CYP2C19 基因调控，不同的基基因调控，不同的基因
41、型代谢能力不一样：弱代谢因型代谢能力不一样：弱代谢(PM)(PM)患者服用同等剂量苯妥英时血药浓患者服用同等剂量苯妥英时血药浓度比强代谢度比强代谢(EM)(EM)患者高患者高3434。44治疗药物监测治疗药物监测 4 4 生活习惯（吸烟、饮酒等）会影响血药浓度生活习惯（吸烟、饮酒等）会影响血药浓度 多环芳烃化合物多环芳烃化合物尼古丁尼古丁诱导诱导CYP酶酶氨茶碱清除率氨茶碱清除率50%以上以上长期饮酒长期饮酒短期饮酒短期饮酒CYP酶酶诱导诱导抑制抑制血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度45治疗药物监测治疗药物监测（三）环境因素会影响血药浓度：（三）环境因素会影响血药浓度：1 1：在环境因素中，主要
42、是一些：在环境因素中，主要是一些药物药物或或化学物质化学物质会会改变改变CYPCYP酶的活性酶的活性。2 2：人体的昼夜节律对药物的：人体的昼夜节律对药物的 药物代谢动力学过程也有影响。药物代谢动力学过程也有影响。如工作环境中长期接触一些化学物质，如如工作环境中长期接触一些化学物质，如挥发性全麻药等挥发性全麻药等可诱导可诱导CYPCYP酶的活性，加速药物的代谢。而酶的活性，加速药物的代谢。而铅中毒铅中毒可抑制可抑制CYPCYP酶活性，减慢药物代谢。酶活性，减慢药物代谢。所以需要对特殊行业或环境中患者需引起重视。所以需要对特殊行业或环境中患者需引起重视。46治疗药物监测治疗药物监测第三节第三节
43、生物样本测定及质量控制生物样本测定及质量控制1.1.生物样本的处理生物样本的处理2.2.常用血药浓度测定方法及评价常用血药浓度测定方法及评价3.3.治疗药物监测的质量控制治疗药物监测的质量控制47治疗药物监测治疗药物监测 原理：原理：蛋白变性，结合的药物游离出来。蛋白变性，结合的药物游离出来。一般步骤：一般步骤：生物样品中生物样品中 蛋白沉淀剂蛋白沉淀剂 混旋均匀、高速离心混旋均匀、高速离心(大于大于10000 rpm)取上清液取上清液 过滤（看情况）过滤（看情况）进样分析进样分析（1 1）沉淀蛋白）沉淀蛋白 常用的蛋白沉淀剂包括有机溶剂如甲醇、乙腈、乙醇等，无机酸如常用的蛋白沉淀剂包括有机溶
44、剂如甲醇、乙腈、乙醇等，无机酸如三氯醋酸、高氯酸等。三氯醋酸、高氯酸等。49治疗药物监测治疗药物监测优点：简便、快速优点：简便、快速缺点：缺点：1：样品被稀释；含量较低的样品要求检测方法的灵敏度高。：样品被稀释；含量较低的样品要求检测方法的灵敏度高。2：干扰物质较多，要求检测方法分离能力较高。容易污染和：干扰物质较多，要求检测方法分离能力较高。容易污染和损害仪器。损害仪器。50治疗药物监测治疗药物监测（2 2）有机溶剂提取）有机溶剂提取 原理：原理：药物与干扰物在水相中和有机相中药物与干扰物在水相中和有机相中分配性质和酸碱性不同。分配性质和酸碱性不同。并且并且结合在蛋白上的药物易被萃取液提取出
45、来结合在蛋白上的药物易被萃取液提取出来以液相为例：以液相为例：调节调节PHPH非解离形式非解离形式 有机试剂有机试剂涡旋涡旋分层分层 有机相有机相（含大部分药物）（含大部分药物）挥干挥干流动相复溶流动相复溶进样检测进样检测样品（药物）样品（药物）常用的有机溶剂有乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷等常用的有机溶剂有乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷等离心离心提取提取51治疗药物监测治疗药物监测 随着分析技术的发展，用于测定血药浓度的方法较多，随着分析技术的发展，用于测定血药浓度的方法较多，常用的方法主要有：常用的方法主要有：1.1.色谱法色谱法(chromatography)(chromatography)2.2.
46、免疫分析法免疫分析法(immunoassay)(immunoassay)3.3.和光谱法和光谱法(spectrophotometry)(spectrophotometry)灵敏度高灵敏度高特异性强特异性强二二:常用药物浓度测定方法常用药物浓度测定方法52治疗药物监测治疗药物监测1.1.色谱法：色谱法：分类：薄层色谱衍生法、分类：薄层色谱衍生法、HPLCHPLC、GC-MS/MSGC-MS/MS、LC-MS/MSLC-MS/MS。53治疗药物监测治疗药物监测 优点优点：选择性好、用途广、灵敏度较高，干扰小、可同：选择性好、用途广、灵敏度较高，干扰小、可同时测定多种药物、经济。适于绝大多数药物时测
47、定多种药物、经济。适于绝大多数药物TDMTDM工作（医院、工作（医院、科研单位）。科研单位）。不足不足：样品处理较复杂、分析周期较长，难以满足临床：样品处理较复杂、分析周期较长，难以满足临床急救的需要；需要专人负责，技术要求高。急救的需要；需要专人负责，技术要求高。54治疗药物监测治疗药物监测2.2.免疫法：免疫法：分类：荧光免疫法分类：荧光免疫法(FIA)(FIA)、酶免疫法、酶免疫法(EIA)(EIA)、放射免疫法（、放射免疫法（RIARIA)、荧光偏荧光偏振免疫法（振免疫法（FPIAFPIA）v 特点：简便、快速、灵敏，分析周期短。特点：简便、快速、灵敏，分析周期短。v 美国雅培公司推出
48、的商品化的美国雅培公司推出的商品化的快速血药浓度分析仪（快速血药浓度分析仪（TDxTDx），），使使FPIAFPIA在临床应用广泛，测定的常用药物有：在临床应用广泛，测定的常用药物有：地高辛、锂盐地高辛、锂盐、胺碘酮、环孢、胺碘酮、环孢素等。素等。v不足：需要专门试剂盒，昂贵，成本高不足：需要专门试剂盒，昂贵，成本高55治疗药物监测治疗药物监测三：三：TDMTDM的质量控制的质量控制 室内质量控制（基础）和室间质量控制：室内质量控制（基础）和室间质量控制：目的是：目的是：减少误差，确保减少误差，确保TDM测定的准确性。测定的准确性。室内质控（室内质控（IQC）指指实验室内部实验室内部对某一药物
49、测定数据的误差及不精确性做对某一药物测定数据的误差及不精确性做长期连续的评价和监督，目的是使分析结果在本实验室内部长期连续的评价和监督，目的是使分析结果在本实验室内部保持最小偏差。保持最小偏差。结果是保证合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、结果是保证合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、熟练的技术操作等。熟练的技术操作等。56治疗药物监测治疗药物监测室间质控即室间评价，是考核室间质控即室间评价，是考核各个不同实验室各个不同实验室分析方法的分析方法的可靠性及实验结果的可信程度可靠性及实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结，其目的是使各实验室测定结果具有果具有可靠性和可比性可靠性和可比
50、性。57治疗药物监测治疗药物监测思考题思考题名词解释：名词解释：v什么是什么是TDM?TDM?论述题：论述题：v简述治疗药物监测的临床意义简述治疗药物监测的临床意义v哪些药物需要进行哪些药物需要进行TDM?TDM?58治疗药物监测治疗药物监测1 1关于治疗药物监测下列说法不正确的是关于治疗药物监测下列说法不正确的是 （）A A治疗药物监测是临床药学服务的重要内容之一治疗药物监测是临床药学服务的重要内容之一 B B治疗药物监测是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物治疗药物监测是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物及其代谢物的浓度，并将所测得的数据运用药动学原理拟合
