1、此PPT下载后可任意修改编辑增删页面有医术，有医道。术可暂行一时，道则流芳千古。友 情 提 示手机调成静音手机调成静音感谢您不吸烟感谢您不吸烟欢迎随时提问欢迎随时提问目目 录录流行病学及发病机制流行病学及发病机制1临床表现及病理特征临床表现及病理特征2治疗进展与诊治流程治疗进展与诊治流程3小结小结43流行病学流行病学MM占所有肿瘤的比例约1，占血液系统肿瘤的10，在美国发病率为3/10万，我国年发病率估计1/10万MM为中老年疾病。欧美为6575岁，中位年龄68岁，男女。我国为5565岁，40岁占10.8%，男：女2.35 1MKD发生率为60%90%，肾衰竭在MM患者死因中排第二，仅次于感染
2、MKD中，确诊MM+ESRD患者常2-9月内死亡，仅30%患者可超过3年；MKD患者占透析总人数的1%，其2年死亡率为58%（其它HD患者为31%）4肾小球损害肾小球损害肾淀粉样变性肾淀粉样变性轻链轻链/重链沉积病重链沉积病伴单克隆伴单克隆Ig沉积的增生沉积的增生性肾小球肾炎性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎膜增生性肾小球肾炎免疫触须样肾炎免疫触须样肾炎MKD肾小管损害肾小管损害管型肾病管型肾病急性肾小管坏死急性肾小管坏死轻链范可尼综合征轻链范可尼综合征轻链肾小管病轻链肾小管病临床分类临床分类5发病机制发病机制生理状态尿轻链蛋白的形成 免疫球蛋白分子由2条重链和2条轻链组成正常人每日产生游离轻链（
3、FLC）约500mg，其中为单体，为二聚体产生速度是的2倍，但分子量小，其肾小球滤过率是的3倍，因此血清浓度较低，为7.3(3.3-19.4)mg/L，较高，为12.7(5.7-26.3)mg/L，/比值0.6(0.26-1.65)FLC进入肾小管后，约10%分解，80%被重吸收，剩余10%尿中排出。正常人尿每日FLC约10mg/L 尿FLC浓度5.44.9 mg/L，FLC浓度3.23.3 mg/L，/比值约1.8:16不同肾功能状态对血清FLC的影响 随着GFR下降，肾小球对、滤过率明显下降，但由于产生速度明显快于，血清水平增加也较快，因此/比值逐渐升高，CKD5期约1.8:1Hutchi
4、son，2016，CJASN7 轻链对肾小管的直接毒性轻链对肾小管的直接毒性轻链蛋白直接对肾小管细胞损伤 导致溶酶体破裂，小管细胞崩解、脱落及坏死，轻链蛋白渗入并沉积于肾小管基底膜外侧及肾间质，引起间质的细胞反应 Bence-Jones蛋白管型形成 轻链蛋白与小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白结合，形成浓稠的不易排出的蛋白管型，阻塞肾小管管型周围常有细胞反应，许多单核细胞和多核巨细胞包绕管型8高钙血症对肾小管的损害高钙血症对肾小管的损害 诱发脱水，加速管型肾病的形成 钙直接损伤肾小管 钙沉积于肾小管的胞浆、基底膜、线粒体，在肾小管和间质形成钙盐结晶，诱导炎细胞侵润，造成肾小管间质萎缩、纤
5、维化，呈现慢性间质性肾炎表现高尿酸血症对肾小管的损害高尿酸血症对肾小管的损害 肿瘤细胞核酸分解增加可出现高尿酸血症，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管 9临床表现临床表现 肾外表现肾外表现浸润性表现：如贫血、血小板减少、骨痛、髓外浸润、神经系统病变等异常蛋白相关症状：如感染发热、出血倾向、高黏滞综合征、淀粉样变等有报道432例MM中，乏力与骨痛是首诊首诊最常见主诉(分别占609%和549%)，其次为出血和发热(分别占208%和160%)，伴有肝、脾和淋巴结肿大的分别为157%、97%和83%。初诊时81%有贫血(Hb100 g/L)，高黏血症、高钙血症
6、、高尿酸血症及肾功能不全肾功能不全及淀粉样变等并发症的比例分别为601%、91%、394%、211%和11%肾脏表现肾脏表现发生率发生率60-9010肾脏表现肾脏表现1.单纯蛋白尿单纯蛋白尿无症状期数年，最长可无症状期数年，最长可20年。年。约约6590的骨髓瘤患者本周蛋白阳性的骨髓瘤患者本周蛋白阳性突发性血尿：肾静脉血栓、肾结石、高钙血症和高钙尿症突发性血尿：肾静脉血栓、肾结石、高钙血症和高钙尿症及高尿酸血症等及高尿酸血症等2.肾病综合征肾病综合征 多伴发肾淀粉样变、轻链沉积症多伴发肾淀粉样变、轻链沉积症11肾脏表现肾脏表现3.肾小管功能异常肾小管功能异常远端小管功能不全：多饮、多尿、尿酸化
7、功能和尿浓缩功能障碍(低渗尿和尿比重降低)，甚至表现为肾性尿崩症成人范可尼综合征：主要表现为近端小管再吸收障碍，如糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、重碳酸氢盐的丢失、尿尿酸增加，并可出现多尿、低血钾及高氯性酸中毒、肾性骨病(骨软化症)。典型范可尼综合征在MM中并不多见，仅约10%；但有近半数患者可有某种再吸收功能障碍肾小管酸中毒：以近端小管酸中毒(II型)为多见12肾脏表现肾脏表现4.急性肾损伤急性肾损伤发生率为8%10%。如及时去除诱因，多数患者可望恢复原因：多因高钙血症、脱水原因：多因高钙血症、脱水(如因腹泻、呕吐、利尿剂等)、肾毒性药物肾毒性药物(如氨基苷类抗生素)、造影剂、高尿酸血症造影剂、高
8、尿酸血症(特别是化疗后)、高黏滞血症及严重感染高黏滞血症及严重感染等诱发5.慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭 发生率为40%70%管型肾病、高钙血症、尿酸肾病、肾淀粉样变、高黏滞血管型肾病、高钙血症、尿酸肾病、肾淀粉样变、高黏滞血症和肾盂肾炎症和肾盂肾炎，均可加重或诱发慢性进行性肾衰竭13管型肾病管型肾病 Cast Nephropathy肾小管管腔内见浓稠的蛋白管型伴有裂纹管型伴有多核巨细胞的反应14轻链沉积病轻链沉积病 PASM染色：系膜呈结节状 PAS染色：肾小管基底膜增厚，扭曲15轻链沉积病轻链沉积病链在肾小球及鲍曼氏囊壁沉积链在管基底膜沉积16轻链沉积病轻链沉积病电镜检查电镜检查肾小管基底
9、膜内侧可见带状电子致密物 可见呈颗粒状电子致密物17肾淀粉样变性肾淀粉样变性刚果红染色刚果红染色淀粉样物质沉积处（系膜区、动脉壁呈红色）18肾淀粉样变性肾淀粉样变性免疫组织化学染色免疫组织化学染色轻轻链在肾小球系膜区、间质小动脉血管壁大量沉积链在肾小球系膜区、间质小动脉血管壁大量沉积19肾淀粉样变性肾淀粉样变性PASM 系膜基质无细胞性增宽，大量淡染均质物质沉积20淀粉样变性肾病淀粉样变性肾病电镜检查电镜检查系膜区纤维样物质沉积淀粉样纤维直径8-10nm，排列无序21MKD患者临床特点患者临床特点 血肌酐升高较快，多与原发性肾病进程不符 胃肠道症状出现早，与毒素增加不符且透析后缓解不明显 贫血
10、与血肌酐不符且不易纠正 血小板进行性下降，出现眼眶周围淤血，易考虑肝素诱导血小板减少症 血钙（2.6mmol/L)不低，有别于CKD-MBD 血压低，不能耐受普通透析22MKD肾穿刺指征肾穿刺指征绝大多数MKD患者不需肾穿刺，但在以下3种情况时可考虑：肾小球损害为主，蛋白尿1g24h临床静止且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的骨髓瘤患者发生ARF虽推测为管型肾病，但有多种因素致肾衰，为分析肾小管间质损害及预测肾衰是否可逆23MKD治疗的目标和原则目标：目标：降低血液中异常球蛋白的浓度，避免进一步加重肾损害，促降低血液中异常球蛋白的浓度，避免进一步加重肾损害，促进肾功能的恢复进肾功能的恢复及时有效的
11、化疗干预是管型肾病治疗的基础及时有效的化疗干预是管型肾病治疗的基础原则：原则：新的化疗方案应联合地塞米松以期获得迅速有效的疗效新的化疗方案应联合地塞米松以期获得迅速有效的疗效确确 保这些药物在慢性肾功能不全患者，包括透析患者中应用保这些药物在慢性肾功能不全患者，包括透析患者中应用的安全性和有效性的安全性和有效性若拟行干细胞移植，所选若拟行干细胞移植，所选 化疗药物不能影响外周血干细胞的化疗药物不能影响外周血干细胞的采集采集 24化疗药物选择化疗药物选择长春新碱、阿霉素、地塞米松长春新碱、阿霉素、地塞米松等药物：在肾功能不全时无需调整剂量美法仑美法仑：水解后经过肾脏排泄，如GFR 40-50 m
12、l/min，将初始剂量减少一半，GFR 30 ml/min的患者不宜应用美法仑25化疗药物选择化疗药物选择硼替佐米硼替佐米：起效快，其清除不依赖肾脏，在肾损害或透析患者中无需调起效快，其清除不依赖肾脏，在肾损害或透析患者中无需调整剂量整剂量还可以通过抑制还可以通过抑制NF-kB减轻肾脏炎症，有利于减轻肾脏炎症，有利于ARF恢复恢复为小分子物质，可通过血液透析清除，于非血液透析日应用为小分子物质，可通过血液透析清除，于非血液透析日应用肾脏好转率为肾脏好转率为7194，联合其他化疗药物治疗，联合其他化疗药物治疗MM缓解缓解率为率为82100一项多中心回顾性研究发现，一项多中心回顾性研究发现，24
13、例需要透析的例需要透析的MM患者接受患者接受以硼替佐米为基础的以硼替佐米为基础的 化疗方案化疗方案(剂量为剂量为1.3 mg/m2，平均平均7疗程，疗程，同时同时 联合其他化疗药物如地塞米松、沙利度胺或多柔比联合其他化疗药物如地塞米松、沙利度胺或多柔比 星星)后，后，总治疗反应率达总治疗反应率达75，4例完例完 全缓解全缓解，脱离透析，药物，脱离透析，药物起效时间平均起效时间平均12.5月月(2.520月月)，持续完全缓解的平均时间持续完全缓解的平均时间为为15 月月(620月月)Blood，2007，109(6)：2604-260626化疗药物选择化疗药物选择 沙利度胺沙利度胺 通过肝代谢，
14、不通过肾脏排泄，在肾功能衰竭患者中浓度无通过肝代谢，不通过肾脏排泄，在肾功能衰竭患者中浓度无明显增加。明显增加。但应用于严重肾衰竭患者可引起顽固性高钾血症但应用于严重肾衰竭患者可引起顽固性高钾血症对对MM治疗有反应的患者，治疗有反应的患者，80肾功能好转肾功能好转 雷利度胺雷利度胺主要经肾脏排泄，主要经肾脏排泄，Ccr 50 mLmin时应调整剂量，且剂量调时应调整剂量，且剂量调整后对抗肿瘤的效应与肾功能正常者相似整后对抗肿瘤的效应与肾功能正常者相似 三种新型化疗药物的比较：三种新型化疗药物的比较：三种药物在适当剂量下对三种药物在适当剂量下对MKD患者都安全有效（治疗反应率患者都安全有效（治疗
15、反应率无明显差异）无明显差异）回顾性观察回顾性观察133例初治例初治MKD，发现硼替佐米、沙利度胺、雷利，发现硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺组肾功能恢复率分别为度胺组肾功能恢复率分别为77，55，43，P=0.011；肾；肾功能恢复的中位时间为功能恢复的中位时间为1.34月，月，2.7月，月，6月，月，P=0.0227体外清除体外清除sFLCsFLC主要由肾脏清除。主要由肾脏清除。sFLC产生异常增多将产生异常增多将导致导致 FLC的沉积，进而可能引起管型肾病的沉积，进而可能引起管型肾病sFLC的下降可减轻、延缓甚至终止肾损伤的下降可减轻、延缓甚至终止肾损伤体外直接清除体外直接清除sFLC为有效
16、的为有效的MKD治疗方法治疗方法方法：方法：血液透析、血浆置换血液透析、血浆置换、高截留量血液高截留量血液透析透析28血液透析血液透析/滤过清除滤过清除FLC疗效欠佳疗效欠佳LC,总FLCs;Co,健康对照组;CRF 尿毒症透析组HD/HDF,血透或血滤;pre,治疗前;post,治疗后2 h;HF,高通量透析膜;LF,低通量透析膜aP 0.05;bP 1.7 kgHCO-HD清除清除sFLC比血浆置换更有比血浆置换更有 效，标准透析剂量较连续效，标准透析剂量较连续10d 的血浆置换治疗清除的的血浆置换治疗清除的sFLC更多更多343536骨髓瘤管型肾病的最优治疗策略骨髓瘤管型肾病的最优治疗策
17、略1.EuLITE(European Trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropaty)欧洲延长透析清除FLC2.MYRE(studies in patients with MM and RF due to myeloma cast nephropaty)以上两项研究均在硼替佐米治疗基础上，观察以上两项研究均在硼替佐米治疗基础上，观察HCO-HD治疗骨髓瘤管型肾病的效能，主要终点为脱离透析治疗骨髓瘤管型肾病的效能，主要终点为脱离透析37MKD一般治疗（一）一般治疗（一）去除诱因去除诱因：
18、纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、非甾体类消炎药和肾毒性药物，积极控制感染 充分饮水充分饮水：分次摄入足够液量，保证尿量23L/d，如遇脱水时更应予多饮水，甚至静脉补液，部分 ARF患者只需摄入足够液体（3L/d）就可逆转肾功能，老年人、心力衰竭者必要时监测中心静脉压 碱化尿液碱化尿液：口服和静脉注射碳酸氢盐，维持尿 pH7，合并高钙血症者注意尿pH检测，保持尿 pH在 6.57.0，纠正高血钙后仍应以碱化尿液为主防治高血钙防治高血钙：及时补液，适当使用肾上腺皮质激素、降钙素等，严重高血钙可低钙透析38MKD一般治疗（二）一般治疗（二）治疗高尿酸血症治疗高尿酸血症：特别在
19、化疗时应密切观察血尿酸变化，并增加水分摄入、碱化尿。如血尿酸升高时，同时应用别嘌呤醇，抑制尿酸生成；别嘌呤醇一般300mg/d，分次口服，肾衰竭患者用量酌减，与化疗同时合用时注意监测血白细胞高黏滞血症处理高黏滞血症处理：病情允许可采用丹参、低分子右旋糖酐静脉滴注。必要时可血浆置换，每次置换8001200ml，每日或隔日1次泌尿系统及其他感染，应避免使用肾毒性药物避免使用肾毒性药物(如庆大霉素、磺胺类)，而选用无肾毒性抗生素治疗39肾脏患者诊断问题肾脏患者诊断问题根据患者生化指标及临床过程，可诊断为：CKD（小（小-大量蛋白尿大量蛋白尿）或 肾功能衰竭肾功能衰竭 血或尿免疫固定电泳轻链血或尿免疫
20、固定电泳轻链阳性 二者因果关系二者因果关系前瞻性研究认为，绝大多数MM呈现多步骤阶段式发展模式，在发病前数年内经历了MGUS状态状态，存在M蛋白和血清游离轻链比值的异常期，经历了 MGUS阶段阶段、冒烟型骨髓瘤冒烟型骨髓瘤(smoldering myeloma，SMM)阶段向典型典型MM及髓外浸润髓外浸润的逐渐进展的过程疾病早期检测指标？疾病早期检测指标？40疾病早期监测指标疾病早期监测指标血清血清sFLC 测定测定k/比值异常比值异常(1.65)的MGUS具有较高的恶变倾向，相对危险度为2.5(85CI，1.6-4.0；P0.001)。M蛋白的水平及类型蛋白的水平及类型:IgM和IgA型MGUS较IgG型更容易恶变治疗时机的掌握治疗时机的掌握41诊治流程诊治流程尿蛋白或血肌酐增高血（或尿）免疫固定电泳阳性或血清K/比值异常建议肾穿，或转血液专科进一步诊治需要考虑MKD(继发性肾脏病?)42小小 结结 充分认识充分认识MKD与常见肾脏疾病临床表现不同，与常见肾脏疾病临床表现不同，减少误诊减少误诊 加强对轻链阳性患者的监测，而不仅限于对加强对轻链阳性患者的监测，而不仅限于对某一种临床表现形式的诊断某一种临床表现形式的诊断 新型化疗药配合有效的血液净化治疗，可能新型化疗药配合有效的血液净化治疗，可能提高提高MKD患者的预后患者的预后43
