1、美国植物药开发与审评美国植物药开发与审评从首个植物药从首个植物药NDA批准探讨批准探讨寇秀静2012 SFDA Advanced Drug Registration Training1声声 明明 本人为罗氏制药公司员工 原就职于北京大学药物信息与工程研究中心 演讲中所陈述观点仅代表演讲者本人观点，不代表罗氏制药公司或北京大学立场2报告内容报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品行业指南2FDA批准的首个植物药3美国植物药开发现状43什么是植物药？什么是植物药？发酵产品高度纯化的植物原料药化学修饰的植物原料药过敏原提取物疫苗4缓解、治疗、治愈、诊断或预防疾病或其相关症状（疾病声明）保持健康（结构
2、或功能声明）以用途及标签区分植物药植物药&膳食补充剂膳食补充剂5Source：FDA Food,Drug and Cosmetics Act 67活性混合物活性混合物单一活性成分单一活性成分一个种属一个化合物一个药物一个或多个种属一个多个化合物一个植物药8草药产品草药产品以往人用经验专家意见文献回顾安全性与有效性数据不必包括根据临床试验植物药植物药临床数据要求与非植物药无区别必须证明临床有效性和安全性产品质量标准F D A欧洲及加拿大欧洲及加拿大植物药上市批准：不同监管要求植物药上市批准：不同监管要求9报告内容报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品行业指南2FDA批准的首个植物药3美国植物药
3、开发现状410FDA:植物药产品行业指南植物药产品行业指南Industry Guidelines for Botanical Drug Products2004年年7月发布月发布11Source：FDA Website指南的基本原则指南的基本原则 不要求进一步纯化 不必一定证实植物产品的活性成分 质量控制扩展至原药材 非临床评估可以减少或推后 安全性及有效性标准与非植物药相同12植物药临床研究植物药临床研究 FDA 通常采用以往非对照人类使用经验，以加速早期阶段有限的评估治疗可能性的研究 以往人用经验 与传统剂型和用法的差异 申请的临床研究规模13植物药审评植物药审评:不同的要求不同的要求 早
4、期研究(I/II期)充分的质量控制(CMC,单批次是可接受的)支持安全性的其他人用经验？需要的临床前毒理研究?扩大研究(III 期)多批次，稳定性和规格 重复剂量动物毒理研究 安全性/有效性;质量及疗效一致14http:/www.fda.gov/cder/guidance/1855fnl.pdf15完全遵循要求的毒理研究完全遵循要求的毒理研究 两个种属动物支持首次人体研究及治疗期 用于毒理研究的原料药批次非高度纯化用于毒理研究的原料药批次非高度纯化人类既往使用经验有助于安全性评估人类既往使用经验有助于安全性评估 动物毒理研究可减少或推迟用于毒理或药理毒理或药理研究的原料药批次与临床研究相似毒理
5、或药理研究的原料药批次与临床研究相似非临床研究非临床研究16 活性成分及每个成分的特征不完全明确 由于植物药的生物学属性，保持其稳定性有一定困难 批次间的不一致性 栽培后加工方法的改变及其对于治疗效果的潜在影响进一步使植物性药材的质量问题复杂化植物药独有的监管问题植物药独有的监管问题17Source：Shaw T Chen,et al.New therapies from old medicines.Oct 2008 植物药的质量控制比高纯化药物更为复杂，合理的质量保证必须实施 有效的方法包括：控制种植中的原药材“指纹图谱”进行标志化合物色谱分析并开发临床相关的生物活性测定以量化其作用 虽然可
6、能达不到高度纯化药物所要求的在分子水平程度上批次间的一致性，但基于多种分析技术的综合评估有可能提供质量控制的必需水平 上市的批次是否可以观察到与临床试验中相同的治疗效果植物药监管问题植物药监管问题18植物药监管问题植物药监管问题严格的严格的CMC治疗等效治疗等效CMC/变化变化治疗等效治疗等效？小分子化学药物植物药19 稳健的CMC控制（原药材，抽提及纯化）采用临床相关的生物活性测定（活性成分不详或较多，缺乏与疗效关联的化学标志物）平坦的剂量响应关系（无剂量限制安全问题）III期临床试验对植物药进行多批次检验批次与治疗阴性关系 应当考虑上市后确证性研究植物药监管问题植物药监管问题20Sourc
7、e：Shaw T Chen,et al.New therapies from old medicines.Oct 2008报告内容报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品指南2FDA批准的首个植物药3植物药开发现状421FDA首个批准上市的植物药首个批准上市的植物药Veregen TMTM2223 通用名：茶多酚（kunecatechins）原料药：绿茶叶水提物 15%局部外用软膏 适应症：外生殖器及肛周尖锐湿疣 开发公司：德国MediGene AG 批准日期：2006年10月Veregen TMTM24 批准：批准：2121个国家个国家 上市：上市：5 5个国家个国家 美国 2009.02
8、奥地利 2010.6 西班牙 2012.06 德国 2010.03 瑞士 2012.10VeregenTMTM 批准上市情况批准上市情况2010年被美国卫生部列入性传播疾病治疗指南25Source：MediGene AG Websit26尖锐湿疣尖锐湿疣 人类乳头瘤病毒感染所致的生殖器疣 传播最快的性传播疾病之一 全球30,000,000患者 治疗 减少不适 预防恶化及感染传播 手术或药物清除疣体 防止复发 已批准局部药物：Condylox(1990)Aldara(1997)27Veregen 治疗机理治疗机理28 化学生产质量控制审评（CMC）医学审评 有效性 安全性 医学审评中提出的问题
9、FDA 审评审评VeregenTMTM29Source：FDA review document.NDA 21-902 从Camellia sinensis(L.)O Kuntze绿茶叶中提取的以茶多酚为主的植物制剂 茶多酚 8595%（8种已知儿茶素）55的Epigallocatechin gallate(EGCg)其它3种主要儿茶酚 4种儿茶酚衍生物 其他已知成分 2.5%未确定成分Veregen TMTM30 终产品含90%儿茶酚和10%未知成分 整体临床有效，质量可控 单一植物单一部位 无需提供每种主要成分是否都与安全性或有效性有关 所有成分均视为药物活性物质组成部分 原料药中各主要成分
10、含量和比例相对固定，保证了整体原料作为活性物质可行化学审评化学审评31 原料药标准根据临床研究使用批次(5批次)中儿茶酚含量确定 最低含量10%（确保有效）最高含量10%（确保安全）控制每种主要和次要儿茶酚以及严格控制高效液相色谱峰值与未知成分的关系 有助于确保上市后批次的治疗一致性，上市后有关这些方法的任何变更必须先经FDA 批准化学审评化学审评32 质量控制扩展至原药材 栽培品种：用于生产批次的原药材要限于相同的栽培品种 茶场：用于未来生产的栽培品种应来自于与临床试验所用原药材的同一茶场 任何栽培品种或茶场的变更，均须递交申请并获得批准 在原药材和植物水平减少化学成分的可变性化学审评化学审
11、评33 FDA 审评审评VeregenTMTM 化学生产质量控制审评（CMC）医学审评 有效性 安全性 医学审评中提出的问题34受试者受试者1882188215个国家96个研究中心尖锐湿疣+含药成份 1085尖锐湿疣+含药成份一日三次 91512w856例例16w 797例例15%397例例10%400例例研究研究分期分期研究研究NO.NO.10%10%15%15%受试受试者人者人数数用药用药时间时间1期 CT1004421期 CT10162191期 CT10192022h2期 CT1101622期 CT1008601/2期 EPI-004832期 EPI-003812期期 CT1007383
12、w2/3期期 CT1005798027212w3期期 CT101740039750316w3期期 CT101850216w医学医学审评审评350 dayVisit 1Visit 2-Visit 820wVisit 1028wVisit 11W02468101214162024xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx筛查Exam/signLabLocalAE16wVisit 9医学医学审评审评36 三组平行设计 10:15:安慰剂为2:2:1 主要终点指标 完全清除率：所有基线疣和新生疣完全清除 次要终点指标 完全清除时间 75的疣被清除的患者比例 痊愈患者的复发率 医学医学审评
13、审评3738医学医学审评：有效性审评：有效性010203040506070CT1017CT1018基质对照10%15%P0.05P447d）包皮环切率高 与整体人群趋势一致39医学医学审评：审评：安全性安全性安慰剂安慰剂N=24710%软膏软膏N=40015%软膏软膏N=515不良事件不良事件70%85%84%男男女女61%82%85%86%84%84%严重不良事件严重不良事件01%(4)1%(5)治疗相关治疗相关SAE01%（1）1%（2）主要不良事件均为皮肤局部反应40治疗期间重度局部反应发生比例治疗期间重度局部反应发生比例剂量相关性15%更易致敏2组耐受性没有差异1%，14.2%，14.
14、4%医学医学审评：审评：安全性安全性41 FDA 审评审评VeregenTMTM 化学生产质量控制审评（CMC）医学审评 有效性 安全性 医学审评中提出的问题42全身暴露极少_基于整体研究数据（临床药理/安全性/非临床)表明文献支持关于药物的全身吸收数据从标签删除IV 期上市后研究医学审评中提出的问题医学审评中提出的问题药代动力学研究中，样本检测时间超过最佳稳态时间窗难于评价局部使用后的全身吸收提供了儿茶素含量的相对比较43Veregen 低浓度局部外用，全身吸收率低于口服剂量30倍相关文献支持Veregen 体外及动物研究支持临床研究未见肝毒性结论：无安全性担忧！医学审评中提出的问题医学审评
15、中提出的问题15例肝毒性报告&含茶多酚减肥保健品动物实验肝毒性44没有充分信息评估复发率不能在标签中包括复发率数据上市后IV 期研究医学审评中提出的问题医学审评中提出的问题以同种方式记录随访未复发和未随访患者45不能作为关键性研究纳入有效性分析建议III 期调整主要有效性终点：治疗结束时没有清除所有疣者为无应答医学审评中提出的问题医学审评中提出的问题疗程12周主要疗效终点中未包括新生疣的清除率46报告内容报告内容植物药背景介绍1FDA植物药产品指南2FDA首个批准的植物药3美国植物药开发现状447注：1990 1998年：5 10个/年IND:新药研究申请递交至FDA的新药研究申请美国植物药开
16、发现状美国植物药开发现状48Source：Shaw T Chen,et al.New therapies from old medicines.Oct 2008美国植物药开发现状美国植物药开发现状治疗领域分布49Source：Shaw T Chen,et al.New therapies from old medicines.Oct 2008 36%是作用更为复杂的多个植物的复合物 40%申请由商业性申办者递交 60%学术研究者提交大部分开展的是小规模的概念验证性研究，并无意将其商品化 尽管多数研究者在递交申请时得到了生产商的支持，生产商不愿意直接参与产品的申报 没有来自于生产商的详细CMC信
17、息，FDA通常很难评估产品的质量和安全性美国植物药开发现状美国植物药开发现状50Source：Shaw T Chen,et al.New therapies from old medicines.Oct 2008 多数申请者放弃开展支持最初人体研究的非临床毒性研究 根据文献和参考辞书中记载的以往人用经验来评估初期临床研究的安全性 13%IND临床研究被搁置 以往人用经验和/或已有的动物毒性数据不足以支持临床研究的安全性 植物性药材、原料药或产品的特征说明不充分 动物实验中未对植物药产品中有潜在严重毒性的成分充分试验 质量问题 临床试验的设计问题，如对照不充分、没有先前临床经验或动物资料支持的研
18、究期延长、以及没有恰当地定义研究受试者美国植物药开发现状美国植物药开发现状51Source：Shaw T Chen,et al.New therapies from old medicines.Oct 2008 很少有商业性的植物药IND进入临床后期开发阶段 三期临床试验前为提供质量保证而需要阐明不明确的混合物特性的困难 如何把传统补充医学中的轶事经验转变为能应用于现代临床研究的可检测的假设 植物性膳食补充剂的已有市场以及因此而缺乏实际意义的市场独占权严重阻碍了植物药品开发美国植物药开发现状美国植物药开发现状52Source：Shaw T Chen,et al.New therapies fr
19、om old medicines.Oct 2008批准前临床研究批准前临床研究53临床临床I 期期临床临床II期期临床临床III期期受试者受试者20-100数百数百数千研究研究目的目的主要安全性短期安全性主要有效性安全性有效性剂量 很少有商业性的植物药IND进入临床后期开发阶段 三期临床试验前为提供质量保证而需要阐明不明确的混合物特性的困难 如何把传统补充医学中的轶事经验转变为能应用于现代临床研究的可检测的假设 植物性膳食补充剂的已有市场以及因此而缺乏实际意义的市场独占权严重阻碍了植物药品开发美国植物药开发现状美国植物药开发现状54Source：Shaw T Chen,et al.New therapies from old medicines.Oct 2008结结 语语 植物药与非植物药申请在适用FDA法规方面没有区别 必须证明有效性与安全性 确保质量可控5556
